Готовая препаративная форма 2-метилтиенобензодиазепина для перорального введения и способ её получения.

1 Данное изобретение относится к прекрасной усовершенствованной фармацевтической готовой таблетированной препаративной форме 2-метил-4-(4-метил-1-пиперазинил-10 Н-тиено[2,3-b][1,5]-бензодиазепина, называемого далее оланзапином, и к способам ее изготовления. Оланзапин обнаружил большие перспективы в лечении пациентов, страдающих психотическими заболеваниями, и в настоящее время изучается в указанных целях. Известны некоторые готовые таблетированные препаративные формы оланзапина, как описано в патенте США 5229382. Однако в связи с неожиданно сильной активностью оланзапина сохраняется потребность в усовершенствованных готовых препаративных формах для перорального введения,которые не были бы чувствительны к влаге,благодаря метастабильной природе оланзапина,не имели бы нежелательную тенденцию оланзапина к изменению окраски (обесцвечиванию) в известных готовых таблетированных препаративных формах. Данное изобретение относится к фармацевтически совершенным твердым готовым препаративным формам для перорального введения, содержащим оланзапин, тщательно смешанный с наполнителем, связующим, дезинтегратором, сухим связующим для обеспечения рыхлости и смазку; причем указанная твердая готовая препаративная форма для перорального введения покрыта полимером, выбранным из группы, состоящей из: гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилгидроксиэтилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы,поливинилпирролидона, сополимера сложных диметиламиноэтилового и метакрилатметилового эфиров акриловой кислоты, сополимера этилакрилата и метилметакрилата, метилцеллюлозы и этилцеллюлозы. В частности, предпочтительно, чтобы полимерное покрытие не содержало полиэтиленгликоля. Далее, изобретение относится к способу приготовления фармацевтически совершенной устойчивой твердой готовой препаративной формы оланзапина для перорального введения,имеющей полимерное покрытие, выбранное из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилгидроксиэтилцеллюлозы,натрийкарбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона, сополимера сложных диметиламиноэтилового и метакрилатметилового эфиров акриловой кислоты, сополимера этилакрилата и метилметакрилата, метилцеллюлозы и этилцеллюлозы, включающему применение влажной грануляции с высоким сдвигающим усилием и сушки в псевдоожиженном слое. Оланзапин, высокоактивное соединение,проявляющее перспективную активность для применения в лечении пациентов с психически 000938 2 ми заболеваниями, имеет тенденцию к метастабильности, подвержено нежелательному в фармации изменению окраски и требует тщательности для обеспечения гомогенности конечной твердой готовой препаративной формы. Заявители обнаружили, что оланзапин проявляет нежелательное изменение окраски при его контактировании с различными наполнителями, включая порошковые смеси. Кроме того, изменение окраски усиливается в обычных условиях на воздухе, при повышенных температурах и в условиях влажности. Хотя явление изменения окраски не вызывает роста общего числа побочных веществ,коричневение и появление мраморного рисунка в целом не является фармацевтически приемлемым для коммерческих целей. Более того, изменение окраски, особенно беспокоит при назначении таблетированной формы пациенту, страдающему психическим заболеванием, поскольку такой пациент может быть особенно встревожен изменением внешнего вида его медикамента. Заявители обнаружили, что покрытие твердой готовой препаративной формы для перорального введения полимером, выбранным из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилгидроксиэтилцеллюлозы,натрийкарбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы,поливинилпирролидона,сополимера сложных диметиламиноэтилового и метикрилатметилового эфиров акриловой кислоты, сополимера этилакрилата и метилметакрилата,метилцеллюлозы и этилцеллюлозы, в качестве внешнего покрывающего или предшествующего внешнему слою материала обеспечивает однородность, физическую устойчивость и эффективно предотвращает нежелательное явление изменения окраски готовой формы. Готовая форма в виде таблетки предпочтительна, однако, гранулы и т.п. также желательны. Наиболее предпочтительными полимерными покрытиями являются гидроксипропилметилцеллюлоза,гидроксипропилцеллюлоза,метилцеллюлоза и этилцеллюлоза. Особенно предпочтительным полимерным покрытием является гидроксипропилметилцеллюлоза. Особенно предпочтительно, чтобы готовая препаративная форма содержала наиболее стабильную безводную форму оланзапина, называемую далее формой II; однако приемлемы и другие формы оланзапина. Форма II имеет типичную картину диффракции рентгеновских лучей для порошка, представленную следующими межплоскостными расстояниями: Типичным примером рентгеновской дифракционной картины формы II является следующая, где d обозначает межличностные расстояния, a I/I1 - типичные относительные интенсивности: Дифракционная картина рентгеновских лучей, представленная здесь, получена на рентгеновском дифрактометре для порошков 4 источника излучения с длиной волны =1.541 К меди. Готовая форма данного изобретения предпочтительно содержит практически чистую форму II в качестве активного ингредиента. Употребляемый здесь термин "практически чистая" обозначает форму II, ассоциированную менее чем с 5% нежелательных полиморфных форм оланзапина (названных здесь"нежелательными формами"), предпочтительно менее чем с 2% нежелательных форм и более предпочтительно менее чем с 1%. Далее,"практически чистая" форма II может содержать менее 0,5% побочных веществ, где "побочные вещества" обозначают нежелательные химические примеси или остатки растворителя или воды. В частности, "практически чистая" формаII предпочтительно содержит менее 0,05% ацетонитрила, более предпочтительно менее 0,005% ацетонитрила. Кроме того, форма II предпочтительно содержит менее 0,5% ассоциированной воды. Применяемый здесь термин "млекопитающие" относится к классу млекопитающих высших позвоночных. Термин "млекопитающие" включает, но не ограничивается человеком. Термин "лечение" используется здесь для обозначения как профилактики определенных состояний, так и уменьшения интенсивности или ликвидации таких состояний. Форма II является наиболее устойчивой из известных безводных форм оланзапина и поэтому важна для разработки коммерческой фармацевтически совершенной готовой формы. Оланзапин может образовывать нежелательные кристаллические формы в присутствии некоторых растворителей и наполнителей и поэтому при изготовлении композиций по данному изобретению наиболее желательно получать готовые формы, используя метод, не требующий растворения оланзапина. Желательная форма II может превращаться в менее желательные полиморфные формы при контактировании, например, с метиленхлоридом. Кроме того, например, полиэтиленгликоль при контакте с оланзапином вызывает нежелательное изменение окраски, в частности в присутствии влаги. Заявители полагают, что способ прямого прессования сухой смеси или процессы сухого гранулирования для получения твердой готовой формы для перорального введения дают большие шансы, что будет получена низкая однородность доз. В свете высокоактивной природы оланзапина необходима устойчивая однородность доз. Заявители обнаружили, что водная,влажная грануляция с высоким сдвиговым усилием и сушка в ожиженном слое является наиболее эффективным способом приготовления фармацевтически совершенной устойчивой готовой формы для перорального введения. 5 Таблетки без покрытия хранятся в обычных условиях (приблизительно 23 С и 40% влажности) в сосудах янтарного цвета из полиэтилена высокой плотности и не проявляют признаков изменения цвета через 24 месяца; однако, если сосуд открыт так, что таблетки соприкасаются с воздухом в обычных условиях,изменение окраски обнаруживается в течение 5 дней. Новая твердая препаративная форма для перорального введения была получена с применением гидроксипропилметилцеллюлозного подслоя и белого цветного покрытия. Новая готовая форма не изменяет окраски через 90 дней хранения на открытой тарелке при 40 С,60 С, 40 С/75% RH (относительной влажности),при обычной комнатной температуре с 75% RH или при обычной температуре с 85% RH. Гидроксипропилметилцеллюлозный слой, свободный от полиэтиленгликоля, наиболее предпочтилелен вследствие того, что на поверхности таблеток не происходит изменения окраски. Он обеспечивает эффективный барьер между белым цветным покрытием, которое представляет собой подходящую среду для нанесения отпечатков и цветной отделки продукта. Гидроксиметилпропилцеллюлозный подслой обеспечивает достаточный барьер, чтобы предотвратить изменение окраски, вызываемое полиэтиленгликолем, содержащимся в белом цветном покрытии. Была произведена альтернативная оценка рецептур белых пленочных покрытий,содержащих другие пластификаторы; однако ни одна из них не способна предотвратить изменение окраски при всех условиях испытаний через 90 дней хранения. Таким образом, гидроксипропилметилцеллюлозное покрытие или подслой являются важными компонентами фармацевтически совершенной твердой готовой оральной формы оланзапина. С целью увеличения размера таблеток следовало выбрать разбавитель или наполнитель. Специалист может использовать известные методы подбора наполнителей с учетом их твердости, рыхлости и времени дезинтеграции, удовлетворяющих фармацевтическим целям. Наполнитель должен быть выбран таким образом,чтобы обеспечить таблетку такими характеристиками, которые желательны для пациента, а также согласуются с применяемыми методическими рекомендациями. Одним из особенно предпочтительных разбавителей или наполнителей является лактоза. Для таких готовых препаративных форм подходящими являются различные формы лактозы, включая безводную, водную и высушенную распылением. Наиболее желательная форма лактозы может быть выбрана на основе желательной растворимости, однородности содержимого, твердости, рыхлости и времени дезинтеграции. Квалифицированному специалисту известны требования к твердости, рыхлости и 6 времени дезинтеграции, и он может приспособить разбавитель или наполнитель, используя известные методики, для достижения желаемых физических характеристик. Готовая препаративная форма должна содержать связующее для использования на стадии грануляции. Специалист может выбрать соответствующее связующее на основе подходящей вязкости и желаемой гидратации. Для применения на стадии грануляции в качестве связующего особенно предпочтительна гидроксипропилцеллюлоза. Гидроксипропилцеллюлоза может быть различной по размеру частиц. Для патентуемых готовых препаративных форм особенно предпочтительна тонко измельченная гидроксипропилцеллюлоза. Желаемая готовая препаративная форма содержит дезинтегратор для использования в процессе грануляции, а также в сыпучем порошке для облегчения процесса дезинтеграции. Существуют различные подходящие марки, и марки могут быть выбраны на основе приемлемого разнообразия сортов. В частности, предпочтительным дезинтегратором является кросповидон. Сорт тонкоизмельченного кросповидона обеспечивает, в частности, желаемое постоянство сортов. Специалист может выбрать соответствующее сухое связующее, используя известные методы. Такие связующие должны быть выбраны таким образом, чтобы обеспечить достижение удовлетворительной рыхлости (ломкости). Наиболее предпочтительна в качестве сухого связующего микрокристаллическая целлюлоза; однако могут быть выбраны другие подходящие сухие связующие. Указанная микрокристаллическая целлюлоза может быть в виде гранул. Специалист может выбрать соответствующее смазывающее вещество для предотвращения слипания и ручной сортировки таблеток для механического прессования. Одним из предпочтительных смазывающих веществ является стеарат магния. Специалист легко может выбрать другие соответствующие пленочные покрытия на основе водных дисперсий (красящих смесей) для нанесения поверх гидроксипропилметилцеллюлозного слоя. Обычно красящая смесь представляет собой сухую смесь ингредиентов, которая может быть диспергирована в воде и использована в виде водной дисперсии для пленочного покрытия твердой готовой препаративной формы. Одним из примеров типичной красящей смеси является смесь, содержащая гидроксипропилметилцеллюлозу,полиэтиленгликоль,полисорбат 80 и диоксид титана. Для печати на конечной готовой препаративной форме используют различные известные специалистам съедобные чернила. Например,один из видов известных съедобных чернил содержит шеллак, этиловый спирт, изопропиловый спирт, бутиловый спирт, пропиленгликоль, 7 гидроксид аммония и голубой краситель, удовлетворяющий закону о пищевых продуктах и лекарственных веществах (FDC Blue). Наиболее предпочтительная твердая препаративная форма, имеющая в качестве подслоя гидроксипропилметилцеллюлозу,покрытая цветным покрытием и с нанесенной при помощи съедобных чернил печатью. При желании твердая готовая препаративная форма может быть отполирована с применением стандартных методов, таких как полирование карнаубским воском. Оланзапин эффективен в широком диапазоне доз, актуальность вводимой дозы зависит от состояния, которое необходимо лечить. Например, при лечении взрослых людей могут применяться дозы от 0,25 до 50 мг, предпочтительно от 1 до 30 мг и наиболее предпочтительно 1-20 мг в день. Обычно достаточна одна доза в день, хотя могут вводиться разделенные дозы. Для лечения заболеваний центральной нервной системы подходят дозы в пределах от 1 до 30 мг, предпочтительно 1-20 мг в день. Меченая радиоактивным изотопом форма II 2-метил-4-(4 метил-1-пиперазинил)-10 Н-тиено-[2,3-b][1,5] бензодиазепина может быть определена в слюне и таким образом может служить для мониторинга соблюдения больным схемы лечения. Предпочтительной готовой формой данного изобретения является твердая препаративная форма для перорального введения, содержащая от 1 до 20 мг оланзапина в качестве активного ингредиента, причем указанная твердая форма покрыта гидроксипропилметилцеллюлозой. Особенно предпочтительна готовая препаративная форма для перорального введения, содержащая от 1 до 20 мг безводной формы II оланзапина в качестве эффективного количества активного ингредиента, причем указанная твердая готовая форма для перорального введения покрыта гидроксипропилметилцеллюлозой. Наиболее предпочтительна твердая готовая препаративная форма для перорального введения, содержащаяся в упаковочных материалах, которые защищают готовую препаративную форму от влаги и света. Например, подходящими упаковочными материалами являются бутыли из полиэтилена высокой плотности янтарного цвета, стеклянные бутыли янтарного цвета и другие емкости, изготовленные из материала, препятствующего проникновению света. Наиболее предпочтительно, если упаковка содержит пакетик с осушителем. Емкость может быть запечатана алюминиевой фольгой, чтобы обеспечить необходимую защиту и повысить стабильность продукта. Исследование таблеток с подслоем из гидроксипропилметилцеллюлозы, хранящихся в бутылях янтарного цвета с пакетиком с осушителем в жестких условиях, при 40 С/75% RH, в течение шести месяцев, показало их фармацев 000938 8 тически приемлемую стабильность при возрастании общего количества побочных соединений от 0,4 до 1,2%. Материалы для данного изобретения могут быть куплены или получены путем различных процессов, хорошо известных среднему специалисту в этой области. Оланзапин может быть получен по способу, описанному Chakrabarti в патенте США 5229382 (382), который приводится здесь в виде ссылки. Наиболее желательно получить быструю растворимую препаративную форму, содержащую в основном чистую кристаллическую форму II. Такая практически чистая кристаллическая форма II оланзапина может быть получена по методике, описанной здесь в разделе "Получение", приведенном ниже. Методами, характеризующими соединения, являются, например, анализ картины рентгеновской диффракции порошка, термогравиметрический анализ (TGA), дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC), титрометрический анализ воды и анализ содержания растворителей методом Н 1-ЯМР-спектроскопии. Готовая препаративная форма изучалась с применением 13 С-ЯМР-спектроскопии кроссполяризация с вращением под магическим углом (CP/MAS), чтобы удостовериться в том, что полиморфная форма II была практически чистой. Спектры были получены на спектрометреVarian Unity 400 mHz (400 МГц), работающем с частотой 100 577 МН на ядрах углерода, снабженном конечным объемным устройством и имеющем VT (вакуумные трубки) 5 мм или 7 мм для исследования в пробах CP/MAS. Условия проведения измерений были оптимизированы для формы П оланзапина и были следующими: частота импульса 4,5 мс при угле рефракции протона 90 С, время контакта 1,1 мс, частота повторного импульса 5 с, частота MAS 7,0 кГц,ширина спектральной линии 50 кГц и время поиска 50 мс. Химические сдвиги были отнесены к СН 3 гексаметилбензола (d =17,3 ррm (частей на тысячу при замещении образца. Было установлено, что в процессе приготовления готовой препаративной формы, по изобретению,сохраняется практически чистая полиморфная форма II. Таким образом, готовая препаративная форма данного изобретения обеспечивает практически чистую форму II полиморфного оланзапина в фармацевтически совершенной готовой препаративной форме без нежелательных полиморфных превращений. Следующие примеры приведены с целью иллюстрации и не ограничивают объем патентуемого изобретения. Промежуточное соединение 1 В подходящую трехгорлую колбу загружают: диметилсульфоксид (аналитический) 6 объемов промежуточное соединение 1 Промежуточное соединение 1 может быть получено с применением методов, известных на практике. Например, способ получения промежуточного соединения 1 приведен в патенте'382. Ниже поверхности жидкости подведена трубка для подачи азота с целью удаления аммиака, образующегося в процессе реакции. Реакционную смесь нагревали до 120 С и выдерживали при этой температуре в течение всей реакции. За ходом реакции следили методом ЖХВР до тех пор, пока 5% промежуточного соединения 1 оставалось непрореагировавшим. После завершения реакции смесь медленно охлаждали до 20 С (около 2 ч). Реакционную смесь затем перемещали в соответствующую трехгорлую круглодонную колбу и водяную баню. К полученному раствору при перемешивании прибавляли 10 объемов метанола, и смесь перемешивали при 20 С 30 мин. Затем медленно добавляли 3 объема воды более чем за 30 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0-5 С и перемешивали 30 мин. Продукт отфильтровывали, и влажный отжатый осадок на фильтре промывали охлажденным метанолом. Влажный отжатый осадок на фильтре сушили в вакууме при 45 С в течение ночи. Продукт был идентифицирован как технический оланзапин. Выход: 76,7%, чистота: 98,1%. Изготовление 2 Форма II Образец 270 г технического 2-метил-4-(4 метил-1-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b][1,5] бензодиазепина суспендировали в безводном этилацетате (2,7 л). Смесь нагревали до 76 С и выдерживали при 76 С 30 мин. Затем смеси давали остыть до 25 С. Полученный продукт отделяли фильтрованием в вакууме. Продукт был идентифицирован как форма II рентгеновским анализом порошка. Выход: 197 г. Описанный выше процесс получения формы II обеспечивает фармацевтически совершенный продукт, имеющий чистоту 97%, общее количество побочных веществ 0,5% и выход выделенного продукта 73%. 10 Пример 1. Порцию гидроксипропилцеллюлозы растворяли в очищенной воде с образованием раствора для грануляции. Оставшуюся гидроксипропилцеллюлозу (всего 4,0% вес./вес.(мас.%) от конечного веса таблетки), которая имела наивысшую степень измельчения, объединяли с оланзапином (1,18 мас.%), лактозой(79,32 мас.%) и порцией кросповидона (5 мас.%) в грануляторе с высоким сдвиговым усилием. Все ингредиенты тщательно просеивали перед их добавлением и сухим перемешиванием в грануляторе. Полученную смесь затем гранулировали с раствором гидроксипропилцеллюлозы в грануляторе с высоким сдвиговым усилием. Грануляцию проводили влажным способом до нужных размеров с применением стандартных методов. Влажные гранулы затем сушили в псевдоожиженном слое и сортировали по размерам. Материал затем помещали в барабанный миксер. Сыпучий порошок, состоящий из микрокристаллической целлюлозы (гранулированной)(10 мас.%), стеарата магния (0,5 мас.%) и остального кросповидона прибавляли к рассортированному по размерам гранулированному составу. Смесь перемешивали и прессовали на соответствующей установке для прессования таблеток. Подслой. Гидроксипропилметилцеллюлозу(10 мас.%) смешивали с очищенной водой для образования раствора. Сердцевины таблеток делили на приблизительно равные части и наносили покрытие путем разбрызгивания раствора гидроксипропилметилцеллюлозы. Операцию выполняли в перфорированном потоке для нанесения покрытий. Нанесение покрытия на сердцевины таблеток. Красящую смесь белого пигмента (гидроксипропилметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля, полисорбата 80 и диоксида титана) смешивали с очищенной водой для образования покрывающей суспензии. Таблетки с подслоем делили на приблизительно равные части и наносили покрытие путем разбрызгивания описанной выше суспензии. Операцию выполняли в перфорированном лотке для нанесения покрытий. Покрытые таблетки слегка посыпали карнаубским воском и отпечатывали на них соответствующее обозначение. Пример 2. Процесс, подробно описанный выше в примере 1, повторяли с использованием следующих ингредиентов с целью получения фармацевтически совершенных таблетированных готовых препаративных форм, содержащих 1,2,5, 5, 7,5 и 10 мг оланзапина в каждой таблетке соответственно: 11 1 мг оланзапина в таблетке Названия ингредиентов Количество (мг/на таблетку) Активный ингредиент оланзапин 1,0 Другие ингредиенты: 67,43 лактоза гидроксипропилцеллюлоза 3,40 кросповидон 4,25 микрокристаллическая целлюлоза 8,50 стеарат магния 0,42 Подслой: гидроксипропилметилцеллюлоза 1,70 Покрытие: красящая смесь белого 3,47 пигмента Полирование: карнаубский воск следы Печать: съедобные голубые черниследы ла Оланзапина 2,5 мг в таблетке Названия ингредиентов Количество (мг/ на таблетку) Активный ингредиент оланзапин 2,5 Другие ингредиенты: 102,15 лактоза гидроксипропилцеллюлоза 5,20 кросповидон 6,50 микрокристаллическая целлюлоза 13,00 стеарат магния 0,65 Подслой: гидроксипропилметилцел 2,60 люлоза Покрытие: красящая смесь белого 5,30 пигмента Полирование: карнаубский воск следы Печать: съедобные голубые черниследы ла Оланзапина 5,0 мг в таблетке Названия ингредиентов Количество 12 стеарат магния Подслой: гидроксипропилметилцеллюлоза Покрытие: красящая смесь белого пигмента Полирование: карнаубский воск Печать: съедобные голубые чернила Оланзапина 7,5 мг в таблетке Названия ингредиентов Количество(мг/на таблетку Активный ингредиент: оланзапин 7,50 Другие ингредиенты: лактоза 234,00 гидроксипропилцел 12,00 люлоза кросповидон 15,00 микрокристаллическая целлюлоза 30,00 стеарат магния 1,50 Подслой: гидроксипропилметил 6,00 целлюлоза Покрытие: красящая смесь белого 12,24 пигмента Полирование: Следы карнаубский воск Следы Печать: съедобные голубые чернила Оланзапина 10,0 мг в таблетке Названия ингредиентов Количество (мг/на таблетку) Активный ингредиент: оланзапин 10,00 Другие ингредиенты: лактоза 312,00 гидроксипропилцеллюлоза 16,00 кросповидон 20,00 микрокристаллическая целлюлоза 40,00 стеарат магния 2,00 Подслой: гидроксипропилметилцел 8,00 люлоза Покрытие: красящая смесь белого 16,32 пигмента Полирование: карнаубский воск следы Печать: съедобные голубые чернила следы 13 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Твердая готовая препаративная форма для перорального введения, содержащая оланзапин в качестве активного ингредиента, тщательно смешанный с наполнителем, связующим,дезинтегратором, сухим связующим для обеспечения необходимой рыхлости и смазкой, отличающаяся тем, что твердая препаративная форма для перорального введения покрыта полимером, выбранным из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы,гидроксиэтилцеллюлозы, метилгидроксиэтилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы,гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона, сополимера сложных диметиламиноэтилового и метакрилатметилового эфиров акриловой кислоты,сополимера этилакрилата и метилметакрилата,метилцеллюлозы и этилцеллюлозы. 2. Препаративная форма по п.1, в которой полимерное покрытие выбрано из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы,гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы и этилцеллюлозы. 3. Препаративная форма по п.2, в которой полимерным покрытием является гидроксипропилметилцеллюлоза. 4. Препаративная форма по пп.1-3, в которой полимерное покрытие свободно от пропиленгликоля. 5. Препаративная форма по п.4, в которой наполнителем является лактоза. 6. Препаративная форма по п.4, в которой связующим является гидроксипропилцеллюлоза, а дезинтегрантом - кросповидон. 7. Препаративная форма по п.1, в которой сухим связующим является микрокристаллическая целлюлоза. 8. Препаративная форма по п.1, в которой смазкой является стеарат магния. 9. Препаративная форма по п.1, в которой гидроксипропилметилцеллюлоза является подслоем, который далее покрыт пленочным слоем из водной дисперсии. 10. Препаративная форма по п.9, в которой на твердую препаративную форму нанесен отпечаток с помощью съедобных чернил. 11. Препаративная форма по п.9, содержащая от 1 до 3 мас.% оланзапина; от 69,5 до 87,5 мас.% лактозы; от 3,5 до 4,5 мас.% гидроксипропилцеллюлозы; от 4 до 6 мас.% кросповидона; от 9 до 11 мас.% микрокристаллической целлюлозы; и от 0,25 до 1% стеарата магния. 12. Препаративная форма по п.1, где твердая препаративная форма выполнена в виде таблеток. 13. Препаративная форма по п.12, где каждая таблетка содержит дозу оланзапина, выбранную из группы, состоящей из 1; 2,5; 5; 7,5; 10; 15 и 20 мг. 14 14. Препаративная форма по п.1, где оланзапин является практически чистой полиморфной формой II, имеющей типичную картину диффракции рентгеновских лучей для порошка,представленную следующими межплоскостными расстояниями:d10.2689 8.577 7.4721 7.125 6.1459 6.071 5.4849 5.2181 5.1251 4.9874 4.7665 4.7158 4.4787 4.3307 4.2294 4.141 3.9873 3.7206 3.5645 3.5366 3.3828 3.2516 3.134 3.0848 3.0638 3.0111 2.8739 2.8102 2.7217 2.6432 2.6007 15. Способ приготовления устойчивой твердой препаративной формы для перорального введения, содержащей в качестве активного ингредиента оланзапин и имеющей полимерное покрытие, выбранное из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы,гидроксиэтилцеллюлозы, метилгидроксиэтилцеллюлозы,натрийкарбоксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, поливинилпирролидона, сополимера сложных диметиламиноэтилового и метакрилатметилового эфиров акриловой кислоты,сополимера этилакрилата и метилметакрилата,метилцеллюлозы и этилцеллюлозы, включающий влажную грануляцию с высоким сдвиговым усилием и сушку в псевдоожиженном слое. 16. Способ по п.15, где оланзапин является практически чистой полиморфной формой II,имеющей типичную картину диффракции рентгеновских лучей для порошка, представленную следующими межплоскостными расстояниями: 16 3.134 3.0848 3.0638 3.0111 2.8739 2.8102 2.7217 2.6432 2.6007 17. Применение твердой препаративной формы оланзапина по п.1 для лечения состояний, выбранных из группы, состоящей из психоза, шизофрении, подобных шизофрении расстройств, слабой тревожности и острого маниакального синдрома. 18. Применение твердой препаративной формы оланзапина по п.1 для лечения желудочно-кишечных заболеваний.