Способ получения кетимина

1 Предпосылки к созданию изобретения Изобретение относится к новому упрощенному способу получения известного соединения - кетимина. Точнее, изобретение относится к синтезу N-[4-(3,4-дихлорфенил)-3,4-дигидро-1(2 Н)-нафталинилиден]метанамина, решающего промежуточного соединения при образовании цис-(1S)(4S)-N-метил-4(3,4-дихлорфенил)1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамина (сертралина). Гидрохлорид сертралина является активным ингредиентом в антидепрессанте Zoloft. Наиболее широко используемый способ для коммерческого получения N-[4-(3,4-дихлорфенил)-3,4-дигидро-1(2 Н)-нафталинилиден-]метанамина, приводящий к цис-(1S)(4S)-N-метил 4(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамину (сертралину), включает реакцию конденсации 4-(3,4-дихлорфенил)-3,4-дигидро-1(2 Н)нафталинона с монометиламином, которая катализируется четыреххлористым титаном, как описано W.R. Welch, Jr. et al., в патенте США 4536518 и в Journal of Medical Chemistry, Vol. 27,11,р.1508, 1984. Однако проблема безопасности(вследствие высокой реактивности с водой) и опасные побочные продукты (а именно, двуокись титана, гидрохлорид монометиламина),связанные с применением четыреххлористого титана, побуждают к рассмотрению альтернативных агентов дегидратации, чтобы исключить образование опасных побочных продуктов. Преимущества, связанные с устранением образования твердых побочных продуктов, включают не только повышенную безопасность, но также увеличенную производительность, обусловленную исключением необходимости фильтрования побочных продуктов из реакционной смеси. Способ фильтрования двуокиси титана и гидрохлорида монометиламина на обычных коммерчески доступных разделительных устройствах является очень длительным. Альтернативный способ для N-[4-(3,4-дихлорфенил)-3,4-дигидро-1(2 Н)-нафталинилиден-] метанамина описывают в патенте США 4855500J.С. Spavins, в котором используют дегидратирующие свойства молекулярных сит соответствующих меш, чтобы усилить реакцию конденсации между 4-(3,4-дихлорфенил)-3,4-дигидро 1(2 Н)-нафталиноном и монометиламином. Молекулярные сита соответствующего типа (особенно сита, имеющие размер пор приблизительно 3 ангстрема) контактируют in situ со смесью 4-(3,4-дихлорфенил)-3,4-дигидро-1(2 Н)-нафталинона и монометиламина и поглощают воду,образованную в реакции конденсации. Как только реакция конденсации в основном завершается с образованием N-[4-(3,4-дихлорфенил)-3,4-дигидро-1(2 Н)-нафталинилиден-]метанамина, насыщенные водой молекулярные сита необходимо отделить фильтрованием от продукта, содержащего раствор, до выделения кетиминового продукта. Кроме того, если исполь 004952 2 зованные сита будут употреблять повторно, их следует регенерировать. Способ данного изобретения представляет новый и полезный путь синтеза N-[4-(3,4-дихлорфенил)-3,4-дигидро-1(2 Н)-нафталинилиден-] метанамина, который, как известно, является полезным промежуточным соединением в синтезе сертралина. Этот новый способ включает реакцию конденсации между 4-(3,4-дихлорфенил)-3,4-дигидро-1(2 Н)-нафталиноном и монометиламином в таком растворителе, как алканол или смесь двух или более алканолов. Природа растворителя и растворимость N-[4-(3,4-дихлорфенил)-3,4-дигидро-1(2 Н)-нафталинилиден-]метанамина в растворителе являются такими, что реакционное равновесие благоприятно сдвигается в сторону кетиминового продукта, а именно N-[4-(3,4-дихлорфенил)-3,4-дигидро-1(2 Н)нафталинилиден-]метанамина. Таким образом,получают желаемый кетимин с приемлемой степенью чистоты и высоким выходом без добавления гетерогенного катализатора, такого как, например, молекулярные сита. Поэтому этот новый, одностадийный путь синтеза N-[4(3,4-дихлорфенил)-3,4-дигидро-1(2 Н)-нафталинилиден-]метанамина из 4-(3,4-дихлорфенил)3,4-дигидро-1(2 Н)-нафталинона лишен вышеописанных недостатков, присущих способу с применением четыреххлористого титана. Кроме того, устранена необходимость добавления дегидратирующего агента (например, четыреххлористого титана, или молекулярных сит, или других добавок, усиливающих дегидратацию),что было связано с последующим удалением побочных продуктов или израсходованных сит из смеси завершенной реакции. Краткое описание изобретения Это изобретение относится к способу получения N-[4-(3,4-дихлорфенил)-3,4-дигидро-1(2 Н)-нафталинилиден-]метанамина, изображенного ниже, включающему реакцию 4-(3,4-дихлорфенил)3,4-дигидро-1(2 Н)-нафталинона, изображенного ниже и упоминаемого в описании как "тетралон", 3 с монометиламином в спиртовом растворителе,выбранном из первичных, вторичных и третичных спиртов с нормальной или разветвленной(C1-С 6) цепью и других спиртов, имеющих в условиях реакции такую точку кипения, которая оказывается приблизительно выше 55 С, и в котором растворим монометиламин. Примерами подходящих для использования в способах данного изобретения растворителей являются бензиловый спирт, фенол, этанол, н-пропанол, изопропанол, т-бутанол, изобутанол, н-бутанол и метанол. Предпочтительными растворителями для применения в способах этого изобретения являются вышеописанные спирты, характеризующиеся давлением пара, которое при условиях реакции составляет приблизительно 1 атмосферу или ниже. Особый аспект данного изобретения имеет отношение к вышеописанному способу, в котором образованный кетиминовый продукт формулы II гидрогенизируют с образованием смеси рацемического цис-сертралина и рацемического транс-сертралина. Используемые в описании термины "сертралин" и "цис(+)сертралин", оба относятся к цис-(1S)(4S)-N-метил-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамину. Используемый в описании термин "транс(+)сертралин" относится к транс-(1R)(4S)-N-метил-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1 нафталинамину. Используемый в описании термин "цис(-) сертралин" означает цис-(1R)(4R)-N-метил-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамин. Используемый в описании термин "транс(-) сертралин" означает транс-(1S)(4R)-N-метил-4(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамин. Используемый в описании термин "рацемический цис-сертралин" относится к оптически неактивной смеси цис(+)сертралина и цис(-) сертралина. Используемый в описании термин "рацемический транс-сертралин" относится к оптически неактивной смеси транс(+)сертралина и транс(-)сертралина. Используемый в описании термин "рацемический сертралин" означает оптически неактивную смесь рацемического цис-сертралина и рацемического транс-сертралина. Это изобретение также относится к способу получения оптически чистого (+) энантиомера или необязательно обогащенной (+)смеси (+) и(-) энантиомеров того же соединения, соответственно; включающему реакцию необязательно чистого (+) энантиомера 4-(3,4-дихлорфенил)3,4-дигидро-1(2 Н)-нафталинона, изображенного ниже, или необязательно обогащенную (+)смесь (+) и(-) энантиомеров того же соединения, соответственно,с монометиламином в спиртовом растворителе, выбранном из первичных, вторичных и третичных алканолов с нормальной или разветвленной (C1-C6) цепью и других спиртов,имеющих такую точку кипения при условиях реакции, которая выше приблизительно 55 С, и в котором монометиламин растворим. Другой аспект данного изобретения относится к способу, описанному непосредственно выше, в котором оптически чистый или обогащенный оптическими изомерами (+)кетимин формулы II', полученный таким способом, гидрогенизируют с образованием оптически чистой(+)смеси цис(+)сертралина и транс(+)сертралина или обогащенной оптическими изомерами (+)смеси цис(+)сертралина,транс(+)сертралина, цис(-)сертралина и транссертралина. Данное изобретение также относится к способу получения смеси рацемического циссертралина и рацемического транс-сертралина,включающему реакцию соединения формулы I,изображенной выше, с монометиламином, газообразным водородом (то есть в атмосфере водорода) и катализатором гидрогенизации в растворителе, выбранном из первичных, вторичных и третичных спиртов с нормальной или разветвленной (C1-C6) цепью и других спиртов, имеющих в условиях реакции точку кипения, которая приблизительно выше 55 С, и в котором растворим монометиламин. 5 Данное изобретение также имеет отношение к способу получения оптически чистой(+)смеси цис(+)сертралина и транс(+)сертралина или обогащенной оптическими изомерами (+)смеси цис(+)сертралина,транс(+)сертралина, цис(-)сертралина и транссертралина, включающему реакцию соединения формулы I', представленной выше, с монометиламином, газообразным водородом (то есть в атмосфере водорода) и катализатором гидрогенизации в растворителе, выбранном из первичных, вторичных и третичных алканолов с нормальной или разветвленной (C1-C6) цепью и других спиртов, имеющих такую точку кипения в условиях реакции, которая приблизительно выше 55 С, и в котором растворим монометиламин. Другие особые направления этого изобретения относятся к вышеупомянутым способам,для которых растворитель выбирают из фенола,бензилового спирта, этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола, т-бутанола, изобутанола и метанола. Используемый в описании термин "(C1-C6) алкил" относится к насыщенным углеводородным радикалам с нормальной, разветвленной или циклической цепью, содержащей от 1-6 атомов углерода, и к насыщенным углеводородным (C1C6) радикалам, содержащим как циклический,так и нормальный или разветвленный фрагмент. Подробное описание изобретения Способ данного изобретения, а также применение кетиминовых продуктов таких способов при синтезе сертралина иллюстрируют в следующих схемах и описывают ниже. Схема 1 Согласно способу данного изобретения для образования кетимина реакцию обычно проводят в низшем алканоловом растворителе. Предпочтительно реакцию проводят, используя избыток монометиламина относительно 4-(3,4 дихлорфенил)-3,4-дигидро-1(2 Н)-нафталинона. Наиболее предпочтительно ее проводят, используя этанол в качестве растворителя и диапазон между 2,5 и 9,5 молей монометиламина на моль 4-(3,4-дихлорфенил)-3,4-дигидро-1(2 Н)нафталинона. Эту реакцию осуществляют при температурах, колеблющихся приблизительно от комнатной температуры до 120 С, предпочтительно реакцию проводят при температуре приблизительно между 40 и 60 С. Предпочтительное давление реакции зависит от молярного соотношения используемого монометиламина, а также давления пара спиртового растворителя, и обычно располагается в области приблизительно от атмосферного давления до 60 пси (408 кПа). Реакцию наиболее оптимально проводят в выбранном аппарате высокого давления, хотя 7 для надлежащего окончания реакции успешно применяют условия при атмосферном давлении. При вышеописанных условиях реакцию продолжают до такого времени, когда она, в основном, завершится, времени, которое обычно составляет приблизительно от 6 до 20 ч. Для применения в соответствии с этой заявкой наиболее предпочтительные, способствующие проведению реакции растворители включают первичные, вторичные или третичные спирты, такие как этанол, метанол, изопропанол, н-бутанол, т-бутанол, а также такие спирты, как фенол, замещенные фенолы, бензиловый спирт, замещенные бензиловые спирты. В связи с этим предпочтительные свойства вышеупомянутых спиртов включают низкое давление пара, а также высокую растворимость в них монометиламина. Также полагают, что минимальная растворимость желаемого продукта(N-[4-(3,4-дихлорфенил)-3,4-дигидро-1(2 Н)-нафталинилиден-]метанамина) в таком растворителе способствует повышению скорости реакции,а также способствует более легкому выделению продукта фильтрованием и оптимальному выходу. Несмотря на то, что нет необходимости,дегидратирующие агенты, такие как молекулярные сита, можно добавить к перегоняемой среде, чтобы улучшить выход и скорость желаемой кетиминовой реакции. По окончанию кетиминовой реакции при вышеупомянутых особых условиях требуемый продукт, а именно N-[4-(3,4-дихлорфенил)-3,4 дигидро-1(2 Н)-нафталинилиден-]метанамин,может быть выделен простым способом посредством фильтрования, или концентрирования,и/или замещения растворителя другим приемлемым растворителем, таким как гексан, с последующим фильтрованием твердого кетиминового продукта. Альтернативно и предпочтительно, полученную спиртовую кетиминовую смесь без выделения направляют непосредственно на следующую стадию синтеза при получении сертралина, где каталитическую гидрогенизацию кетимина с образованием смеси рацемического цис- и рацемического транс-сертралина (интермедиат следующей стадии в синтезе сертралина) проводят с тем же спиртом в качестве растворителя. Гидрогенизацию до рацемического цис- и рацемического транс-сертралина можно успешно осуществить посредством гидроаминирования, или после окончания образования кетимина, или параллельно с образованием кетимина. Метод гидроаминирования включает связывание рацемического 4-(3,4-дихлорфенил)-3,4 дигидро-1(2 Н)-нафталинона с монометиламином (идеально от 2,5 до 3,5 мол.экв.) и подходящим катализатором гидрогенизации, таким как Pd/СаСО 3 (обычно вплоть до 20% вес./вес. относительно исходного материала), в атмосфере водорода, в вышеописанном растворителе до тех пор, пока не прекратится поглощение водо 004952 8 рода или иным способом не будет показано, что реакция окончена. Эту реакцию обычно проводят при температуре приблизительно от 20 до 100 С, предпочтительно приблизительно от 30 до 70 С, при давлении приблизительно от 20 пси (136 кПа) до 100 пси (680 кПа), предпочтительно приблизительно от 20 до 60 пси (136-408 кПа). При этих условиях рацемический 4-(3,4 дихлорфенил)-3,4-дигидро-1(2 Н)-нафталинон превращают в рацемический N-[4-(3,4-дихлорфенил)-3,4-дигидро-1(2 Н)-нафталинилиден-]метанамин и немедленно восстанавливают до требуемой смеси рацемического цис-сертралина и рацемического транс-сертралина. Предпочтительный для реакции гидрогенизации диапазон температур располагается приблизительно от 20 до 100 С, а предпочтительная область давления водорода составляет приблизительно от 0 пси (0 кПа) до 100 пси (680 кПа). Наиболее предпочтительные температуры располагаются в пределах области приблизительно от 20 до 50 С, а наиболее предпочтительное давление водорода находится в пределах области приблизительно от 10 до 60 пси (68408 кПа). Предпочтительные катализаторы для вышеописанного восстановления или гидроаминирования включают платину, палладий и другие ускорители из драгоценных металлов на подложках, таких как углерод, графит, карбонат кальция или другие такие подложки, все из которых хорошо известны в индустрии каталитической гидрогенизации. После окончания реакции проводят фильтрование для удаления отработанного катализатора. Избыток монометиламина удаляют перегонкой и/или замещением первоначального растворителя другим подходящим растворителем,таким как альтернативный спирт, тетрагидрофуран, метилэтилкетон или толуол. Полученный раствор N-метил-[4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамина можно обработать подходящей кислотой и требуемую соль цис-N-метил-4(3,4-дихлорфенил)1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамина выделяют фильтрованием. Альтернативно и наиболее предпочтительно,раствор рацемического N-метил-[4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинаминa может быть хирально разделен посредством связывания с подходящей оптически чистой кислотой,такой как (D) (-)-миндальная кислота, чтобы получить соль миндальной кислоты цис(+)сертралина, которую затем можно изолировать фильтрованием. Выделенную соль затем можно гидролизовать с образованием свободного основания сертралина, характеризующегося такой же стереохимией, которое затем можно превратить в другие формы фармацевтически приемлемых солей сертралина с такой же стереохимией, включая соль хлористо-водородной кислоты, 9 используя способы, хорошо известные специалистам в данной области. Если вышеупомянутый способ осуществляют, как представлено в схеме 3, используя оптически чистый (или обогащенный оптическими изомерами) (+)тетралон в качестве исходного материала и вышеописанные условия реакции, то, в результате, получают оптически чистый (или обогащенный оптическими изомерами) имин (+)сертралина формулы II', который затем без отдельной стадии разделения можно превратить в свободное основание сертралина,которое затем может быть превращено в требуемую соль хлористо-водородной кислоты или другую соль сертралина. 4-(3,4-Дихлорфенил)-3,4-дигидро-1(2 Н)нафталинонкетон, который является исходным материалом в способе образования кетимина данного изобретения, может быть легко синтезирован специалистами в данной области при использовании обычных химических реагентов и общепринятых методов органического синтеза, таких как методы, представленные в общих чертах W.M. Welch, Jr. et аl., в патенте США 4536518 или Journal of Medicinal Chemistry,Vol. 27,11, р.1506, 1984. Как иллюстрируют в схеме 3, применение оптически чистого тетралона в качестве исходного материала в реакции образования кетимина устраняет необходимость отделения потом свободного основания рацемического сертралина,потому что как реакция образования кетимина,так и вышеописанные реакции гидрогенизации/гидроаминирования протекают с сохранением стереохимии. В новом способе данного изобретения предлагают значительно упрощенный путь дляN-[4-(3,4-дихлорфенил)-3,4-дигидро-1(2 Н)-нафталинилиден]метанамина из 4-(3,4-дихлорфенил)-3,4-дигидро-1(2 Н)-нафталинона. К тому же вышеописанный новый способ способствует получению (1S-цис)-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-N-метил-1-нафталинамина манделата, манделата сертралина, который можно легко превратить в свободное основание сертралина и другие фармацевтически приемлемые соли сертралина по способу, который исключает некоторые промежуточные стадии выделения. Способ данного изобретения обеспечивает вышеупомянутый кетимин в чистой форме и с хорошим выходом и имеет значительное преимущество, заключающееся в устранении связанных с катализатором дегидратации побочных продуктов, описанных выше, таких как двуокись титана, гидрохлорид монометиламина и истощенные молекулярные сита. Устранение побочных продуктов особенно улучшает как безопасность, так и экономичность способа. Четыреххлористый титан является дорогостоящим, а также опасным. Также дорогостоящей оказывается надлежащая и безопасная обработка побочных продуктов реакции. Кроме того, 004952 10 способ этого изобретения позволяет направлять полученное промежуточное соединение кетимина непосредственно на следующие две стадии синтеза сертралина, наиболее приемлемо в обычном растворителе, исключая таким образом необходимость выделения интермедиата кетимина и улучшая общую экономическую целесообразность коммерческого получения сертралина. Пример 1. Получение имина сертралина через образование манделата сертралина в этаноле. Тетралон (63,6 г, 1 мол.экв.) смешивают с этанолом (безводный, 2 В, 250 мл) в подходящем аппарате высокого давления, снабженном мешалкой и источником водорода. Смесь охлаждают до 0 С и добавляют монометиламин (21,1 г,3,1 мол.экв.) глубинным способом. Смесь нагревают до 50-55 С и перемешивают при этих условиях приблизительно в течение 16 ч или до тех пор, пока не будет показано с помощью соответствующего анализа, что произошло 95% превращения в имин. Затем смесь охлаждают до 20-22 С, добавляют катализатор, палладий/карбонат кальция (Pd/СаСО 3, 1-2% вес./вес. относительно тетралона) и обесцвечивающий уголь(2-5% вес./вес. к тетралону) и смесь герметизируют в атмосфере водорода приблизительно до 50 пси (340 кПа). Содержимое нагревают до температуры между 25 и 40 С, чтобы улучшить скорость гидрогенизации. Реакция продолжается до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода или пока не будет показано, что реакционная смесь содержит не больше 3% общего непрореагировавшего тетралона и имин. После завершения реакции смесь охлаждают до температуры ниже 25 С и фильтрованием удаляют уголь и катализатор. Затем избыточный монометиламин удаляют перегонкой под вакуумом из этанола, замещением свежим этанолом (2 В,безводный). Как только уровень остаточного монометиламина становится ниже 0,1% вес./объем, добавляют миндальную кислоту(30,0 г, 0,9 мол.экв.) и смесь кипятят. Требуемый манделат цис(+)сертралина кристаллизуют из смеси при медленном охлаждении приблизительно до 5 С, чтобы контролировать избирательную кристаллизацию. Продукт выделяют фильтрованием и промывают охлажденным этанолом. Энантиомерную кислоту и чистоту смеси можно повысить перекристаллизацией из этанола, тогда как применение при перекристаллизации угля представляет собой дополнительный контроль окраски продукта. Обычный выход из тетралона перекристаллизованного манделата составляет 38% от веса исходного материала рацемического тетралона. Пример 2. Получение имина сертралина через образование манделата сертралина в метаноле. Тетралон (63,6 г, 1 мол.экв.) смешивают с метанолом (250 мл) в подходящем аппарате высокого давления, снабженном мешалкой и источником водорода. Смесь охлаждают до 0 С и 11 добавляют монометиламин (21,1 г, 3,1 мол.экв.) глубинным способом. Смесь нагревают до 5055 С и перемешивают при этих условиях приблизительно в течение 16 ч или до тех пор, пока не будет показано с помощью соответствующего анализа, что произошло 95% превращения в имин. Смесь затем охлаждают до 20-22 С, добавляют Pd/СаСО 3-катализатор (1-2% вес./вес. относительно тетралона) и обесцвечивающий уголь (2-5% вес./вес. относительно тетралона) и смесь герметизируют в атмосфере водорода приблизительно при 50 пси (340 кПа). Реакцию продолжают до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода или пока не будет показано, что реакционная смесь содержит не более 3% от общего непрореагировавшего тетралона и имин. После окончания реакции смесь охлаждают до температуры ниже 25 С и фильтрованием удаляют уголь и катализатор. Затем избыточный монометиламин удаляют посредством замещения в вакууме метанола, посредством замещения свежим метанолом. Как только будет показано, что уровень остаточного монометиламина становится ниже 0,1% вес./объем, добавляют миндальную кислоту (30,0 г, 0,9 мол.экв.) и смесь кипятят. Требуемый манделат цис(+) сертралина кристаллизуют из смеси при медленном охлаждении приблизительно до -10 С. Продукт изолируют фильтрованием и промывают охлажденным метанолом. Чистоту энантиомера и чистоту смеси можно повысить перекристаллизацией или из метанола, или из этанола, тогда как использование угля при перекристаллизации представляет собой дополнительный контроль цвета продукта. Типичный выход для перекристаллизованного манделата из тетралона с метанолом в качестве растворителя составляет 32%. Пример 3. Образование имина в изопропиловом спирте. Тетралон (165 г, 1 мол.экв.) смешивают с изопропиловым спиртом (700 мл) в подходящем определенном аппарате высокого давления и смесь охлаждают до (-5)-(-10)С. Добавляют монометиламин (60,2 г, 3,4 мол.экв.) и смесь нагревают до 85-100 С в течение 16 ч, после чего, как было показано, происходит 95% превращение в имин. Смесь затем охлаждают до 15 С в течение 24 ч, а продукт изолируют фильтрованием приблизительно с 92% выходом и 95% чистотой. В качестве другого варианта, в родственном эксперименте к охлажденной реакционной смеси добавляютPd/СаСО 3 катализатор и обесцвечивающий уголь, а имин гидрогенизируют до свободного основания рацемического сертралина по способу, подобному вышеописанному для вариантов с этанолом и метанолом. Пример 4. Восстановительное аминирование с образованием свободного основания рацемического сертралина в этаноле. 12 Тетралон (120 г, 1 мол.экв.) смешивают с этанолом (2 В, безводный, 600 мл) в подходящем аппарате высокого давления и содержимое охлаждают до 0 С. Добавляют монометиламин (43 г,3,4 мол.экв.) и Pd/СаСО 3-катализатор (3% вес./вес. относительно тетралона), в аппарате создают давление водорода до 50 пси (340 кПа), в то время как смесь нагревают до 50 С. Смесь сохраняют при этих условиях приблизительно в течение 10 ч, после чего в смеси обычно обнаруживают 92% цис- плюс транс-рацемического сертралина, приблизительно 4,5% тетралона, 2% имина и менее 1% дехлорированных побочных продуктов. Затем фильтрованием удаляют катализатор с последующей перегонкой под вакуумом для удаления избыточного монометиламина. Добавляют миндальную кислоту (65,8 г,0,9 мол.экв.) и продукт выделяют с подобным выходом и качеством согласно вышеприведенному описанию образования манделата сертралина в этаноле (пример 1). Пример 5. Образование имина сертралина в пропиловом спирте. Тетралон (140 г, 1 мол.экв.) смешивают с н-пропиловым спиртом (700 мл) в подходящем аппарате высокого давления. Смесь охлаждают до -5 С и добавляют монометиламин (100 г,6,7 мол.экв.). Смесь нагревают до 100 С и перемешивают при этих условиях в течение 12 ч. После этого времени смесь охлаждают до -15 С,а продукт отделяют фильтрованием с 92% выходом и 95% чистотой. Пример 6. Получение имина сертралина через образование рацемического гидрохлорида сертралина в этаноле. Тетралон (63,6 г, 1 мол.экв.) смешивают с этанолом (безводный, 2 В, 250 мл) в подходящем аппарате высокого давления, снабженном мешалкой и источником водорода. Смесь охлаждают до 0 С и добавляют монометиламин (21,1 г,3,1 мол.экв.) глубинным способом. Смесь нагревают до 50-55 С и перемешивают при этих условиях приблизительно в течение 16 ч или до тех пор, пока посредством соответствующего анализа не будет показано, что произошло 95% превращения в имин. Затем смесь охлаждают до 20-22 С, добавляют Pd/СаСО 3-катализатор (12% вес./вес. относительно тетралона) и обесцвечивающий уголь (2-5% вес./вес. относительно тетралона) и смесь герметизируют в атмосфере водорода приблизительно при 50 пси (340 кПа). Содержимое нагревают до температуры между 25 и 40 С, чтобы увеличить скорость гидрогенизации. Реакцию продолжают до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода или пока не будет показано, что реакционная смесь содержит не больше 3% общего непрореагировавшего тетралона и имин. После окончания реакции смесь охлаждают до температуры ниже 25 С и фильтрованием удаляют уголь и катализатор. Избыточный монометиламин затем удаляют перегонкой этанола под вакуумом, через 13 замещение свежим этанолом (2 В, безводный). Добавляют хлористо-водородную кислоту (35%,21,5 г, 1 мол.экв.), а рацемический гидрохлорид сертралина отделяют фильтрованием. Чистоту смеси можно увеличить перекристаллизацией из метанола, тогда как использование угля при перекристаллизации представляет собой дополнительный контроль цвета продукта. Типичный выход из тетралона для соли рацемического Nметил-[4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро 1-нафталинамина хлористо-водородной кислоты составляет 85%. Альтернативно, раствор рацемического свободного основания в этаноле перегоняют под вакуумом для удаления монометиламина, по существу замещая этанол тетрагидрофураном. Добавляют хлористо-водородную кислоту (35%, 21,5 г, 1 мол.экв.) и рацемический гидрохлорид сертралина отделяют фильтрованием, как описано выше для этанола. Чистоту смеси можно повысить перекристаллизацией из метанола, в то время как использование угля при перекристаллизации рацемического гидрохлорида сертралина является дополнительным контролем цвета продукта. Выход составляет приблизительно 85%. Все цитируемые выше патенты, патентные заявки и публикации включены в описание в качестве ссылок в полном объеме. Данное изобретение не ограничивают отдельными описанными направлениями, которые предназначены только как иллюстрации индивидуальных аспектов изобретения. Функционально эквивалентные композиции и способы входят в объем притязаний по изобретению. 14 бранном из первичных, вторичных и третичных алканолов с нормальной или разветвленной (C1C6) цепью и спиртов, имеющих при условиях реакции точку кипения выше приблизительно 55 С. 2. Способ получения N-метил-4(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамина(сертралина), включающий гидрогенизацию кетиминового продукта формулы II, который образуется в такой реакции, с образованием смеси рацемического цис-N-метил-4(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамина и рацемического транс-N-метил-4(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамина. 3. Способ получения оптически чистого или оптически обогащенной (+) смеси (+) и (-) энантиомеров того же соединения, соответственно, включающий взаимодействие оптически чистого (+) энантиомера 4-(3,4-дихлорфенил)3,4-дигидро-1(2 Н)-нафталинона, формулы I' с монометиламином в спиртовом растворителе,в котором растворяется монометиламин, вы или оптически обогащенной (+) смеси (+) и (-) энантиомеров того же соединения, соответственно, с монометиламином в растворителе, в котором монометиламин растворим, выбранном из первичных, вторичных и третичных алканолов с нормальной или разветвленной (C1-C6) цепью и спиртов, имеющих в условиях реакции точку кипения выше приблизительно 55 С. 4. Способ получения N-метил-4(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамина,где оптически чистый или обогащенный оптическими изомерами (+) кетаминовый продукт формулы II' или обогащенную оптическими изомерами (+) смесь (+) и (-) энантиомеров того же соединения, которая образуется в такой реакции, гидрогенизируют, чтобы получить оптически чистую (+) смесь цис(+)N-метил-4(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамина и транс(+)N-метил-4(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4 тетрагидро-1-нафталинамина или обогащеннуюN-метил-4(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро 1-нафталинамина и транс(-)N-метил-4(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамина. 5. Способ по п.1, где используют избыток монометиламина относительно нафталинона-1 формулы I. 6. Способ по п.1, где реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 50 до 120 С и давлении в области приблизительно от атмосферного давления до 100 ф/дюйм 2(680 кПа). 7. Способ по п.1, где растворитель выбирают из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола, т-бутанола, фенола и бензилового спирта. 8. Способ по п.1, где растворителем является метанол. 9. Способ по п.1, где растворителем является изопропанол. 10. Способ по п.1, где растворителем является н-пропанол. 11. Способ по п.1, где растворителем является этанол. 12. Способ по п.2, где кетиминовый продукт формулы II гидрогенизируют in situ в том же спирте, в котором он был образован, чтобы получить смесь рацемического цис-N-метил 4(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамина и рацемического транс-N-метил-4(3,4 дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамина. 13. Способ по п.3, где используют избыток монометиламина относительно оптически активного исходного нафталинона-1. 14. Способ по п.3, где реакцию проводят при температуре в диапазоне приблизительно от 50 до 120 С и давлении в области приблизительно от атмосферного давления до 100 ф/дюйм 2(680 кПа). 15. Способ по п.3, где растворитель выбирают из метанола, этанола, н-пропанола, изопропанола, н-бутанола, т-бутанола, фенола и бензилового спирта. 16. Способ по п.3, где растворителем является метанол. 17. Способ по п.3, где растворителем является изопропанол. 18. Способ по п.3, где растворителем является н-пропанол. 16 19. Способ по п.3, где растворителем является этанол. 20. Способ по п.4, где кетиминовый продукт формулы II' гидрогенизируют in situ и в том же спирте, в котором он был образован,чтобы получить оптически чистую смесь цис(+)N-метил-4(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро 1-нафталинамина и транс(+)N-метил-4(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамина или обогащенную оптическими изомерами (+) смесь цис(+)N-метил-4(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамина, транс(+)N-метил-4(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамина, цис(-)N-метил-4(3,4-дихлорфенил)1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамина и транс(-)N-метил-4(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро 1-нафталинамина. 21. Способ получения смеси рацемического цис-N-метил-4(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамина и рацемического трансN-метил-4(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро 1-нафталинамина, включающий взаимодействие соединения формулы I с монометиламином,газообразным водородом и катализатором гидрогенизации в растворителе, в котором растворим монометиламин, выбранном из первичных,вторичных и третичных алканолов с нормальной или разветвленной (С 1-С 6) цепью и спиртов,имеющих в условиях реакции точку кипения выше приблизительно 55 С. 22. Способ получения оптически чистой(+) смеси цис(+)N-метил-4(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамина и транс(+)Nметил-4(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1 нафталинамина или обогащенной оптическими изомерами (+) смеси цис(+)N-метил-4(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамина,транс(+)N-метил-4(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамина, цис(-)N-метил-4(3,4 дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамина и транс(-)N-метил-4(3,4-дихлорфенил)1,2,3,4-тетрагидро-1-нафталинамина, включающий реакцию соединения формулы I' с монометиламином, газообразным водородом и катализатором гидрогенизации в растворителе, в котором растворим монометиламин, выбранном из первичных, вторичных и третичных алканолов с нормальной или разветвленной (С 1-С 6) цепью и спиртов, имеющих в условиях реакции точку кипения выше приблизительно 55 С.