Способ получения пантотената кальция

1 Настоящее изобретение относится к способу получения нерасплывающегося, кристаллического пантотената кальция. Кроме того,настоящее изобретение относится к нерасплывающемуся, кристаллическому пантотенату кальция, который, по существу, не содержит органический растворитель, и к способу его получения. Пантотенат кальция (монокальций бис[(R)N-(2,4-дигидрокси-3,3-диметилбутирил)аланинат]; далее сокращенно обозначается "ПК") является лекарственным средством, включенным в Фармакопею Японии и широко применяемым для профилактики и терапевтического лечения дефицита пантотеновой кислоты, а также терапевтического лечения контактного дерматита, острой и хронической экземы и т.п. Это вещество является высокорастворимым в воде, и при нагревании его водного раствора,чистота вещества понижается в результате гидролиза. Следовательно, в качестве способов промышленного получения высокочистого продукта использовался способ распыления водного раствора, и сушки полученных частиц горячим воздухом с получением продукта в аморфной форме, или способ осаждения кристаллов из метанольного раствора и сбора осажденных веществ фильтрованием и последующей сушки теплым воздухом с получением аморфного продукта. Однако существует проблема того, что аморфные продукты гигроскопичны, и они будут расплываться при абсорбировании влаги при применении для получения отвержденных порошков. До настоящего времени были известны такие кристаллы пантотената кальция, как кристаллы -типа, -типа и -типа, а также 4 СН 3 ОН 1 Н 2O сольват и моногидрат как кристаллы, к которым присоединен растворитель(см. Inagaki et al., Chem. Pharm. Bull., 24,pp.3097-3102, 1976, в том, что касается идентификации и подробного описания каждой кристаллической формы). Из них 4 СН 3 ОН 1 Н 2O сольват является гигроскопичным и расплывающимся. Поэтому было желательно разработать промышленно применимый способ получения кристаллов -типа, -типа и -типа или моногидрата, которые являются нерасплывающимися. Однако способ, которым можно стабильно получать какие-либо из этих нерасплывающихся кристаллов в больших количествах,еще не разработан. Что касается получения пантотената кальция, предлагались способы, включающие стадии кристаллизации ПК (пантотената кальция) из органического растворителя, такого как метанол, и растворения полученных кристаллов в воде, концентрирования полученного раствора,и последующего добавления метанола и нагревания смеси с получением нерасплывающихся игольчатых кристаллов (т.пл. 195-196 С) (Levy, 003837H. et al., J.Amer. Chem. Soc., 63, pp.2846-2847,1941); предлагался также способ получения кристаллов из метанольного раствора, которые отличаются от кристаллов, полученных вышеуказанным способом Levy et al. (т. пл. 153,5154 С) (Funahashi et al., Report of RIKEN (theInstitute of Physical and Chemical Research), 22,681, 1943); способ, включающий стадию добавления подходящего количества воды к метанольному раствору для осаждения кристаллов(Japanese Patent Publication No. Sho. 402330/1965); способ осаждения оптически активного продукта из содержащего воду метанольного раствора (Japanese Patent Publication No.Sho. 49-27168/1974); способ сбора ПК из метанольного раствора (Japanese Patent UnexaminedPublication No. Sho. 53-108921/1978); способ получения композиции с использованием лактата магния и т.п. (ЕР 394022 А 1); способ, включающий стадию сбора ПК из ферментного раствора, где метанол добавляют к водному раствору ПК в высокой концентрации около 50% мас./об. для доведения концентрации метанола до 90% об./об. (ЕР 822989 А 1); и способ получения ПК с использованием трансформанта, где метанол добавляют к концентрированному раствору ПК,примерно 45-55% мас./мас.(ЕР 859848 А 1). Все указанные выше способы включают использование для кристаллизации смешанного растворителя, воды и спиртового растворителя,такого как метанол, и не являются способами получения кристаллического ПК из его водного раствора. Недостатком традиционных способов,включающих использование метанола для кристаллизации ПК, является остаточный метанол,и поэтому желателен способ кристаллизации ПК из водного раствора. Однако до настоящего времени предпринималось очень мало таких попыток, поскольку ПК является высокорастворимым в воде веществом. Задачей настоящего изобретения является разработка способа эффективного получения нерасплывающегося кристаллического пантотената кальция из водного раствора пантотената кальция,не содержащего органического растворителя, такого как метанол, и нерасплывающийся кристаллический пантотенат кальция, по существу не содержащий органического растворителя. Авторами настоящего изобретения проведены интенсивные исследования для достижения вышеуказанных задач. В результате было обнаружено, что желаемый нерасплывающийся кристаллический пантотенат кальция можно эффективно получать в промышленном масштабе путем интенсивного перемешивания пересыщенного водного раствора пантотената кальция, который, по существу не содержит органического растворителя, и сушки полученной вязкой суспензии кристаллов. Настоящее изобретение было создано на основе этих открытий. 3 Настоящее изобретение, таким образом,предлагает способ получения нерасплывающегося кристаллического пантотената кальция,который включает стадии:(1) перемешивания пересыщенного водного раствора, содержащего пантотенат кальция в количестве 60% (мас./мас.) или более, с получением суспензии кристаллов; и(2) сушки полученной суспензии. В соответствии с предпочтительными вариантами воплощения настоящего изобретения,предлагается указанный выше способ, в котором пересыщенный водный раствор по существу не содержит органического растворителя; указанный выше способ, где к пересыщенному водному раствору на стадии (1) добавляют затравочный кристалл нерасплывающегося кристаллического пантотената кальция, например в количестве 0,1%(мас./мас.) или более; указанный выше способ, где нерасплывающийся кристаллический пантотенат кальция является кристаллическим веществом,которое включает кристаллы -формы, моногидрат или их смесь; указанный выше способ, в котором пересыщенный водный раствор содержит пантотенат кальция в количестве от 60 до 74%(мас/мас); и указанный выше способ, в котором перемешивание осуществляют с использованием дробилки для мокрого вещества. В другом аспекте настоящего изобретения предлагается пантотенат кальция, который получают указанным выше способом; нерасплывающийся кристаллический пантотенат кальция, который получают из пересыщенного водного раствора пантотената кальция, по существу не содержащего органического растворителя. Настоящее изобретение также относится к пантотенату кальция, который содержит кристаллический компонент в количестве, достаточном для предотвращения расплывания, и который по существу не содержит органического растворителя. Кроме того, настоящее изобретение относится к пересыщенному водному раствору пантотената кальция, который содержит пантотенат кальция в количестве 60% (мас./мас.) или более и по существу не содержит органического растворителя. Этот пересыщенный водный раствор используют для получения нерасплывающегося кристаллического пантотената кальция, который по существу не содержит органического растворителя. Настоящее изобретение, кроме того, относится к вышеуказанному пересыщенному водному раствору, который используют для получения нерасплывающегося кристаллического пантотената кальция, который по существу не содержит органического растворителя, и к использованию вышеуказанного пересыщенного водного раствора для получения нерасплывающегося кристаллического пантотената кальция, который по существу не содержит органического растворителя. Краткое описание чертежей На фиг. 1 представлена схема рентгеноструктурного анализа кристаллического панто 003837 4 тената кальция, включающего моногидрат, полученного в примере 1. На фиг. 2 представлена схема рентгеноструктурного анализа кристаллического пантотената кальция, включающего кристаллы формы, полученного в примере 2. На фиг. 3 представлена полученная под электронным микроскопом фотография (увеличение в 500 раз) кристаллического пантотената кальция, включающего кристаллы -формы,полученного в примере 3. На фиг. 4 представлена полученная под электронным микроскопом фотография (увеличение в 50 раз) кристаллического пантотената кальция, включающего кристаллы -формы,полученного в примере 3 после испытания на гигроскопичность. На фиг. 5 представлена полученная под электронным микроскопом фотография (увеличение в 500 раз) аморфного пантотената кальция. На фиг. 6 представлена полученная под электронным микроскопом фотография (увеличение в 50 раз), на которой показано состояние аморфного пантотената кальция после испытания на гигроскопичность. На фиг. 7 представлена схема рентгеноструктурного анализа кристаллического пантотената кальция, включающего кристаллы формы, полученного в примере 3. На фиг. 8 представлена схема рентгеноструктурного анализа аморфного пантотената кальция. Лучший способ осуществления изобретения Пантотенат кальция, полученный способом по настоящему изобретению, является нерасплывающимся и кристаллическим веществом, включающим нерасплывающийся кристалл пантотената кальция и характеризующийся тем,что по существу не содержит органического растворителя. Пантотенат кальция, полученный способом по настоящему изобретению, включает, по меньшей мере, один тип нерасплывающихся кристаллов пантотената кальция. Содержание кристаллов может быть равным или больше, чем уровень, обеспечивающий определяемые пики при помощи рентгеноструктурного анализа, а остальная часть может быть аморфным веществом. Термин "кристаллический",используемый в данном описании, означает, что исключают вещество, где пантотенат кальция находится в состоянии полностью аморфного вещества (т.е. состояние, при котором ни один пик не является, по существу, определимым рентгеноструктурным анализом), и этот термин охватывает вещество, содержащее аморфную часть, а также вещество, состоящее по существу полностью из кристаллов. Следовательно, термин "кристаллический" не следует понимать так, что он исключает вещество, содержащее аморфную часть. Пантотенат кальция по на 5 стоящему изобретению, однако, должен содержать достаточное количество кристаллического компонента для предотвращения растекания. Термин "нерастекающийся", используемый в настоящем описании, означает, что вещество является негигроскопичным (как правило,количество абсорбируемой влаги составляет 5% или менее при 40 С и относительной влажности 82% через 24 ч) или не растекается при абсорбировании влаги. Более конкретно, этот термин означает, что макроскопически не обнаруживают никакого растекания в части или на всей поверхности твердого пантотената кальция при 40 С и относительной влажности 82% в течение 24 ч. Пантотенат кальция по настоящему изобретению, включающий количество кристаллического компонента, достаточное для предотвращения растекания, является примером нерастекающегося и кристаллического пантотената кальция. В соответствии с изобретением нерастекающийся пантотенат кальция, по существу, не содержащий органического растворителя, можно получить путем осуществления кристаллизации и сушки без использования органического растворителя. Содержание органического растворителя в пантотенате кальция по настоящему изобретению составляет около 1000 ч/млн или менее, предпочтительно около 500 ч/млн или менее, более предпочтительно около 100 ч/млн или менее. Содержание органического растворителя можно измерить известными аналитическими методами. Конкретно, измерения осуществляют с использованием газовой хроматографии. Пантотенат кальция, полученный способом по настоящему изобретению, содержит в качестве нерасплывающегося кристалла кристалл -типа, кристалл -типа или кристалл типа, или моногидрат или их смесь. Характерные особенности и классификация указанных выше кристаллов подробно описаны в статьеInagaki et al.(Chem. Pharm. Bull., 24, pp.30973102, 1976). Как правило, каждый из этих кристаллов является определенно различимым методом рентгеноструктурного анализа и методом инфракрасной спектроскопии, и поэтому каждый из кристаллов можно идентифицировать. Указанные выше четыре типа кристаллов до настоящего времени были известны как нерастекающиеся кристаллы; однако, существует возможность того, что может существовать нерастекающийся кристалл, отличный от этих четырех типов кристаллов. Кристаллический пантотенат кальция, полученный способом по настоящему изобретению, может содержать такой новый нерастекающийся кристалл. Кристаллы пантотената кальция иногда могут вызывать переход (превращение одной фазы в другую), и кристаллическая форма иногда может изменяться в процессе получения, таком как перемешивание. 6 Первая стадия способа по настоящему изобретению включает интенсивное перемешивание пересыщенного водного раствора пантотената кальция с получением суспензии кристаллов. Способ получения пересыщенного водного раствора пантотената кальция практически не ограничен. Как правило, водный раствор пантотената кальция можно концентрировать с получением концентрированного водного раствора, содержащего пантотенат кальция в количестве 50% (маc./маc.) или больше, предпочтительно 55% (мас./мас.) или больше, более предпочтительно 60% (маc./маc.) или больше, и наиболее предпочтительно от 60 до 74% (маc./маc.). Желательна более высокая степень чистоты пантотената кальция, используемого в качестве исходного материала. Обычно, можно использовать пантотенат кальция, полученный любым способом, включая пантотенат кальция,полученный синтетическим способом, способом, включающим ферментацию, или способом,использующим генноинженерную технологию. Такой пантотенат кальция может быть очищен повторной кристаллизацией или традиционными способами очистки, и его можно использовать для получения указанного выше пересыщенного водного раствора. Пантотенат кальция,используемый для получения пересыщенного водного раствора, может быть любым - аморфным, с кристаллами -типа, с кристаллами типа, с кристаллами -типа, моногидратом или 4 СН 3 ОН 1 Н 2O сольватом, можно также использовать смесь этих веществ. Когда используют пантотенат кальция в кристаллической форме,кристаллическая форма может отличаться от формы кристаллов, содержащихся в желаемом кристаллическом пантотенате кальция. Способ концентрирования не имеет особых ограничений. Поскольку пантотенат кальция имеет тенденцию к разложению при нагревании, нагревание следует осуществлять при возможно более высокой, но не вызывающей разложения температуре и в течение короткого периода времени. Например, концентрирование можно осуществлять при пониженном давлении при 80 С или ниже, предпочтительно при 50 С или ниже. Концентрирование также можно осуществлять с использованием водяного пара при пониженном давлении при более высокой температуре, если нагревание используют в течение очень короткого периода времени. Концентрирование предпочтительно осуществляют при пониженном давлении, например 100 ммНg или ниже, более предпочтительно около 60 ммНg или ниже. Для концентрирования при пониженном давлении можно использовать,например, центрифужные тонкопленочные испарители, такие как "Evapor", выпускаемый фирмой Okawara Mfg. Co., Ltd., и выпарной аппарат. 7 Концентрирование пантотената кальция в пересыщенном водном растворе может составлять 50% (мас./мас.) или более, предпочтительно 55% (мас./мас.) или более, более предпочтительно 60% (мас./мас.) или более и наиболее предпочтительно от 60 до 74% (мас./мас.). Когда концентрация приближается к 60%, степень кристаллизации имеет тенденцию к улучшению. В случае, если эта величина превышает 74%,раствор может затвердевать с прогрессирующим выделением осадка, что засоряет оборудование и осложняет процесс. Когда концентрация раствора составляет величину ниже 50%, кристаллизация затруднена, и эффективность на стадии сушки снижается, что является нежелательным условием. Пересыщенный водный раствор, содержащий пантотенат кальция, должен по существу не содержать органического растворителя. Например, желательно, чтобы раствор не содержал органического растворителя (такого как метанол, этанол и изопропанол) в количестве, которое по существу снижает растворимость пантотената кальция. Хотя при использовании 4 СН 3 ОН 1 Н 2O сольвата для получения пересыщенного водного раствора, в нем содержатся следы метанола, считается, что такой раствор по существу не содержит органического растворителя. Вслед за перемешиванием пересыщенного водного раствора предпочтительно добавление нерасплывающегося затравочного кристалла,поскольку кристаллизация проходит очень быстро. Количество затравочного кристалла ограничено. Предпочтительно это количество может составлять 0,1% (мас./мас.) или более, более предпочтительно 1% (мас./мас.) или более. Затравочный кристалл может быть кристаллическим пантотенатом кальция, который может быть частично аморфным. В альтернативном случае, в качестве затравочного кристалла можно использовать высушенный кристалл. Также можно использовать кристаллы, содержащие влагу-суспензию смеси воды и кристаллов. Обычно получают кристаллический пантотенат кальция, который содержит кристалл такой же кристаллической формы,как и добавляемый затравочный кристалл. Следовательно, тип затравочного кристалла можно выбирать в зависимости от типа продукта, который хотят получить. Однако, в зависимости от условий, таких как концентрация, форма кристаллов получаемого кристаллического пантотената кальция может в некоторых случаях переходить в форму, отличную от формы используемого затравочного кристалла. Когда концентрация пантотената кальция в водном растворе выше, чем 50% (мас./мас.) после добавления затравочного кристалла, такой способ также входит в объем настоящего изобретения. Хотя кристаллизация желаемого продукта иногда может протекать без добавления затравочного кристалла, если операцию повто 003837 8 ряют несколько раз или осуществляют непрерывную операцию, все же для первой операции предпочтительно добавление затравочного кристалла. Специалистам в данной области очевидно, что нет необходимости добавления затравочного кристалла в случае, если операцию повторяют несколько раз или при осуществлении непрерывной операции, как описано выше, и,следовательно, должно быть понятно, что способ получения, не предусматривающий добавление затравочного кристалла, также находится в объеме настоящего изобретения. Средства для перемешивания не ограничены, и можно использовать любое обычное средство для механического перемешивания. Желательно, чтобы пересыщенный водный раствор перемешивали как можно более интенсивно. Перемешивание предотвращает частичное затвердевание и способствует кристаллизации. Для кристаллизации кристаллического пантотената кальция из пересыщенного водного раствора перемешивание не является существенным. Однако обычно перемешивание является существенным, поскольку скорость кристаллизации очень медленная и желаемый продукт нельзя эффективно получать в промышленном масштабе без перемешивания. Термин "перемешивание", используемый в настоящем описании, следует понимать в его самом широком значении, включая обычные операции перемешивания, а также средства, способные к достижению физического эффекта, подобного перемешиванию, на стадии кристаллизации (например, вибрация, ультразвуковое перемешивание и т.д.). Пересыщенный водный раствор пантотената кальция обычно является вязким, при использовании пересыщенного водного раствора,имеющего концентрацию более 60% (мас./мас.),суспензия кристаллов, из которой происходит выпадение кристаллов, является иногда слишком вязкой для ее эффективного перемешивания обычными устройствами для перемешивания. Для эффективного перемешивания вязкого пересыщенного водного раствора или суспензии кристаллов, как это указано выше, предпочтительно использование мельницы мокрого размола или машины для перемешивания высоковязких веществ. Примерами мельниц мокрого размола являются мельницы, в которых измельчающую среду (например, шарики или бусинки) помещают в контейнер для перемешивания и осуществляют интенсивное перемешивание для достижения измельчения; мельницы, в которых измельчение достигается за счет силы трения или центробежной силы путем кругового вращения среды или дробилки; мельницы периодического или непрерывного действия и т.д. Более конкретно, примеры включают мельницу мокрого размола, описанную в ЕР 562958 А, и типичное устройство, коммерчески доступное от фирмы Nara Machinery Co., Ltd. под торговым 9 наименованием "MICROS". При использовании мельницы мокрого размола вязкую суспензию смешивают до гомогенного состояния и, следовательно, способ, использующий для перемешивания мельницу для смешивания мокрого вещества, является предпочтительным воплощением настоящего изобретения. В качестве машины для перемешивания высоковязких веществ можно использовать, например, "машину типа DM для перемешивания высоковязких веществ", выпускаемую фирмой Dalton Corporation, "DYMO-Mill", выпускаемую Shinmaru Enterprises, Inc. и т.д. Температура перемешивания желательно должна быть по возможности более высокой,пока не происходит разложение пантотената кальция. Обычно желательная температура составляет от 0 до 60 С, предпочтительно от 20 до 50 С. Когда температура слишком низкая, скорость кристаллизации иногда снижается. В основном желательно осуществлять перемешивание при 20 С или выше. Обычно кристаллизация завершается в течение от примерно 30 мин до нескольких часов с получением суспензии типа мази. Первую стадию можно осуществлять путем периодической обработки, или кристаллизационную обработку можно осуществлять непрерывно с подходящим временем выдерживания. Вторая стадия способа согласно настоящему изобретению включает сушку указанной выше суспензии. Средства для сушки не ограничены, и сушку можно осуществлять с использованием сушильного аппарата, известного из уровня техники, в подходящих условиях. Желательно осуществлять сушку при температуре в пределах, предотвращающих образование аморфного вещества путем повторного растворения. Например, сушку можно осуществлять при температуре 80 С или ниже, предпочтительно 60 С или ниже, при атмосферном давлении или при пониженном давлении. При использовании распылительной сушилки,мгновенной вакуумной сушилки или сушилки с протеканием среды, сушку можно осуществлять при более высокой температуре. Сушку осуществляют поэтапно, и в периодическом процессе используют сушилку лотковой системы (либо с потоком воздуха, либо с системой вакуума),лиофилизатор и т.п. Сушку можно эффективно осуществлять с использованием сушильного аппарата для непрерывного процесса, который непрерывно подает материал и поставляет высушенный продукт, например, вакуумной сушилки непрерывного действия ленточного типаCo., Ltd.). Например, метод сушки с поэтапным повышением температуры с использованием вакуумного сушильного аппарата непрерывного ленточного типа является подходящим для способа по настоящему изобретению, поскольку предотвращает повторный расплав продукта. 10 В альтернативном случае, можно использовать распылительную сушилку, вакуумную сушилку мгновенного действия (например, аппарат, выпускаемый фирмой Nara MachineryCo., Ltd.) и т.п. Примеры Настоящее изобретение далее более конкретно описывается посредством примеров. Однако объем изобретения не ограничен представленными ниже примерами. Пример 1. К пантотенату кальция (аморфный) (1,24 кг) добавляют воду и полностью его растворяют, полученный раствор концентрируют с использованием роторного испарителя при пониженном давлении примерно 20 ммНд при температуре внешней бани от 35 до 40 С с получением прозрачного раствора, содержащего 65%(мас./мас.) пересыщенного пантотената кальция. Полученный раствор (1,5 л) переносят в контейнер мельницы мокрого размола ("MICROSMIC-2", Nara Machinery, Co., Ltd), и затем в качестве затравочных кристаллов добавляют 10 г суспензии, содержащей моногидрат пантотената кальция (65% (мас./мас Смесь перемешивают в неизменяющихся условиях при температуре 25 и скорости перемешивания 500 об./мин. Суспензию затравочных кристаллов, используемую для этой операции, получают путем добавления 1 г порошка моногидрата ПК к 100 г 65% пересыщенного водного раствора ПК при перемешивании смеси при комнатной температуре в течение 10 мин и затем выстаивания смеси в течение 5 дней. После перемешивания в течение 3 ч суспензию, содержащую осажденные кристаллы,хранят при 20 С в течение 2 недель, а затем подают в вакуумную сушилку непрерывного действия ленточного типа ("Belmax type BV-101",Okawara Mfg.Co., Ltd.) при помощи насоса для высоковязких жидкостей для осуществления сушки при 40 С в течение 24,2 мин, при 80 С(излучение) в течение 37,2 мин и при 80 С в течение 18,6 мин при условиях подачи суспензии со скоростью 0,95 кг/ч при давлении 7 ммНg. После высушивания получают 0,66 кг/ч хлопьевидного продукта белого цвета. Содержание воды в продукте составляет 6,3%, и содержание метанола 8 ч/млн. Этот продукт подвергают дополнительной сушке с использованием воздушной сушилки с теплым воздухом при нормальном давлении при температуре 80 С в течение 30 мин и перемалывают в ступке, а затем пропускают через фильтр 83 для сортировки частиц по размерам и подвергают гигроскопическому анализу. Образец (1 г) помещают в эксикатор при доведении относительной влажности до 82% при помощи насыщенного водного раствора хлорида кальция при 40 С, и через 24 ч определяют количество абсорбированной влаги. В результате было определено количество абсорбированной влаги 11 0,7% и не наблюдали никакого расплывания на влажном воздухе. Аморфное вещество высушивали таким же способом и количество абсорбированной влаги определяли при тех же условиях. В результате было определено количество абсорбированной влаги 7,0%, что является подтверждением того, что пантотенат кальция, полученный способом по настоящему изобретению, является нерасплывающимся. Кроме того,определяли потерю веса при сушке вышеуказанного продукта путем нагревания его при 105 С в течение 4 ч в соответствии с методом,описанным в Фармакопее Японии, и в результате наблюдали потерю веса 1,8%. Более того,рентгеноструктурный анализ указанного выше продукта показал характеристический пик, указанный стрелкой, что подтверждает, что продукт является кристаллическим веществом, содержащим моногидрат (фиг. 1). Пример 2. К пантотенату кальция (аморфный) (300 г) добавляют воду и полностью его растворяют,полученный раствор концентрируют с использованием роторного испарителя при пониженном давлении примерно 20 ммНg при температуре внешней бани от 35 до 40 С с получением прозрачного раствора, содержащего 67%(мас./мас.) пересыщенного пантотената кальция. Полученный раствор (355 мл) переносят в отдельную колбу и затем в качестве затравочных кристаллов добавляют 0,5 г суспензии, содержащей кристаллы -формы пантотената кальция (67% (мас./мас., полученную способом,как указано в примере 1. Смесь перемешивают в постоянных условиях при комнатной температуре и скорости перемешивания 400 об/мин, с использованием устройства для перемешивания высоковязких продуктов, снабженного тандемным соединением из трех изогнутых лопастей и шести квадратных лопастей. После перемешивания в течение 2 ч суспензию, содержащую кристаллы, распределяют тонким слоем на тефлоновый лист вакуумной сушилки и образец толщиной 3 мм сушат при давлении 20 ммHg при 55 С в течение 5 ч. После сушки получают 300 г белого твердого вещества. Содержание воды в полученном продукте составляло 6,9%. Этот продукт подвергают сушке с использованием воздушной сушилки с теплым воздухом при нормальном давлении при температуре 80 С в течение 30 мин и перемалывают в ступке, а затем пропускают через фильтр 140 и подвергают гигроскопическому анализу по методу, указанному в примере 1. В результате, было определено количество абсорбированной влаги 0,7% и не наблюдали никакого расплывания на влажном воздухе. Содержание метанола в этом кристаллическом веществе составило 20 ч/млн. Полученное кристаллическое вещество нагревали до 105 С в течение 4 ч и определяли потерю веса при сушке указанного выше продукта. В результате бы 003837 12 ла определена потеря веса 1,7%. Более того,рентгеноструктурный анализ указанного выше продукта показал характеристический пик, указанный стрелкой, что подтверждает, что продукт является кристаллическим веществом, содержащим кристаллы -формы (фиг. 2). Пример 3. При помощи способа, указанного в примере 1, готовят 65% (мас./мас.) водный раствор пантотената кальция, и полученный раствор (4,5 л) переносят в контейнер мельницы мокрого размола ("MICROS MIC-2", Nara Machinery, Co.,Ltd), и затем в качестве затравочных кристаллов добавляют 19,0 г кристаллов -формы пантотената кальция, и затем смесь перемешивают в условиях температуры 45 и скорости перемешивания 650 об/мин. При помощи рентгеноструктурного анализа было подтверждено,что используемые для этой операции затравочные кристаллы являются пантотенатом кальция-типа. После завершения перемешивания суспензию, содержащую осажденные кристаллы, быстро подают в распылительную сушилку("DA2SW-16", Sakamoto Engineering Co., Ltd.) при помощи насоса для высоковязких жидкостей (примерно 13 кг/час, в течение 24 мин), а затем распыляют без дальнейшей обработки при помощи сжатого воздуха из двух сопел для распыления жидкости для осуществления сушки распылением обычным способом. После высушивания из сушильного устройства извлекают 1,36 кг порошкообразного продукта белого цвета. Содержание воды в продукте составляет 5,5%. Этот продукт подвергают сушке с использованием воздушной сушилки с теплым воздухом при нормальном давлении при температуре 80 С в течение 30 мин с получением кристаллического пантотената кальция. Содержание метанола в кристаллическом пантотенате было 15 ч/млн. На фиг. 3 представлена фотография, сделанная под электронным микроскопом (увеличение х 500), на которой показано состояние кристаллов. Полученный кристаллический пантотенат кальция подвергают гигроскопическому анализу, как указано в примере 1. В результате степень абсорбированной влаги была определена как 0,8%, и не наблюдали никакого расплывания. Фотография, сделанная под электронным микроскопом (увеличение х 50), не обнаруживает никакого изменения до и после гигроскопического анализа (фиг. 4). На фотографии аморфного пантотената кальция, сделанной под электронным микроскопом (увеличение х 500),нет никаких морщинок, свидетельствующих о кристаллическом веществе (фиг. 5). Аморфный пантотенат кальция подвергали гигроскопическому анализу. В результате наблюдали макроскопически явное растекание поверхности во время гигроскопического анализа, а затем на 13 блюдали затвердевание. После растекания состояние затвердевания наблюдали по фотографии, сделанной под электронным микроскопом(увеличение х 50). В результате, не наблюдали никакой исходной формы в виде сфероидальных порошкообразных частиц, а наблюдали расплавленное состояние вещества (фиг. 6). Потерю веса при сушке вышеуказанного продукта определяли путем нагревания при 105 С в течение 4 ч. В результате определяли потерю веса 2,4%. Более того, рентгеноструктурный анализ указанного выше продукта показал характеристический пик, указанный стрелкой, что подтверждает, что продукт является кристаллическим веществом, содержащим кристаллы -формы (фиг. 7). В то же время, не наблюдали никаких характеристических пиков,указывающих на наличие кристаллов при рентгеноструктурном анализе аморфного пантотената кальция (фиг. 8). Промышленная применимость В соответствии со способом по настоящему изобретению кристаллический пантотенат кальция, который по существу не содержит органического растворителя, можно эффективно получать в промышленном масштабе. Кристаллический пантотенат кальция, полученный способом по настоящему изобретению, является нерастекающимся и не отличается ни затвердеванием, ни расплыванием на влажном воздухе. Следовательно, с ним легко манипулировать. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения нерасплывающегося кристаллического пантотената кальция, который включает стадии:(1) перемешивания пересыщенного водного раствора, содержащего пантотенат кальция в количестве 60% (маc./маc.) или более, с получением суспензии кристаллов и(2) высушивания суспензии. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что пересыщенный водный раствор по существу не содержит органического растворителя. 14 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем,что к пересыщенному водному раствору на стадии (1) добавляют затравочный кристалл нерасплывающегося кристаллического пантотената кальция. 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что нерасплывающийся кристаллический пантотенат кальция является кристаллическим веществом, которое содержит кристаллы-формы, моногидрат или их смесь. 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что пересыщенный водный раствор содержит пантотенат кальция в количестве от 60 до 74% (маc./маc.). 6. Способ по любому из пп.3-5, отличающийся тем, что затравочный кристалл добавляют в количестве 0,1% (мас./мас.) или более. 7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что перемешивание осуществляют с использованием мельницы мокрого размола. 8. Пантотенат кальция, полученный способом по любому из пп.1-7. 9. Нерасплывающийся кристаллический пантотенат кальция, который, по существу, не содержит органического растворителя. 10. Нерасплывающийся кристаллический пантотенат кальция, который получают из пересыщенного водного раствора пантотената кальция, по существу, не содержащего органического растворителя. 11. Пантотенат кальция, содержащий кристаллический компонент в количестве, достаточном для предотвращения расплывания на влажном воздухе, и по существу, не содержащий органического растворителя. 12. Пересыщенный водный раствор пантотената кальция, содержащий пантотенат кальция в количестве 60% (маc./маc.) или более и, по существу, не содержащий органического растворителя.