Применение бензидамина при лечении p40-зависимых заболеваний

ПРИМЕНЕНИЕ БЕНЗИДАМИНА ПРИ ЛЕЧЕНИИ p40-ЗАВИСИМЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Настоящее изобретение относится к применению бензидамина или его физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей при получении лекарственного средства или фармацевтической композиции для лечения воспалительных заболеваний, вызванных экспрессией цитокиновой субъединицы р 40, где указанное воспалительное заболевание выбрано из группы,состоящей из псориатического артрита и псориаза. Лекарственное средство и фармацевтическая композиция предназначены для местного или системного введения. Настоящее изобретение также относится к способу лечения указанных заболеваний, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества бензидамина или его физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, где введение может быть местным или системным.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: АЦЬЕНДЕ КИМИКЕ РЬЮНИТЕ АНДЖЕЛИНИ ФРАНЧЕСКО Область, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к применению бензидамина при лечении р 40-зависимых заболеваний. Конкретнее, настоящее изобретение относится к применению бензидамина при лечении воспалительных заболеваний, вызванных экспрессией или сверхэкспрессией цитокиновой субъединицы р 40. Предшествующий уровень техники Бензидамин (The Merck Index, 9th ed., 1976, p. 147, no. 1136) был впервые описан в патенте США 3318905, который относится к группе веществ, обладающих обезболивающей, противовоспалительной и расслабляющей мышцы активностью. Бензидамин широко применялся в практике лечения людей в виде гидрохлорида. Путем системного введения он главным образом применяется в качестве противовоспалительного и обезболивающего средства. Однако местно он главным образом применяется в отношении тех заболеваний, которые связаны с местным воспалением, таких как, например, миалгия, тендинит, вульвовагинит, гингивит, стоматит,мукозит ротовой полости и т.д. Кроме того, бензидамин салицилат применялся при ревматических расстройствах. В патенте ЕР 195749 описано применение бензидамина при лечении инфекций Trichomonas vaginalis и Gardnerella vaginalis. Trichomonas vaginalis представляет собой простейшее, вызывающее инфекции мочеполового тракта и у мужчин, и у женщин. Gardnerella vaginalis представляет собой грамвариабельную, мелкую плеоморфную палочковидную бактерию, образующую колонии диаметром 0,25-0,44 мм. В патенте ЕР 812193 описана фармацевтическая композиция, которая содержит противовоспалительно эффективное количество бензидамина и антимикробно эффективное количество противомикробного средства. Комбинация бензидамина с противомикробным средством увеличивает активность противомикробного средства, не нарушая активности бензидамина, таким образом, обеспечивая эффективное антисептическое, противовоспалительное и обезболивающее лечение в отношении микробных инфекций, в частности, десен, ротовой полости и горла. В патенте США 5932589 описана пероральная противокашлевая фармацевтическая композиция,которая обеспечивает возможность достижения значительного контакта ее компонентов со слизистыми оболочками щечного кармана и содержит противокашлевое средство центрального действия и бензидамин. Было показано, что бензидамин способен укоротить время до начала действия центрально действующих противокашлевых средств на периферический кашлевой стимул при определенных патологиях по сравнению с одним противокашлевым средством. В патенте США 6300358 описано применение бензидамина для получения лекарственного средства для лечения патологических состояний, вызванных TNF (фактором опухолевого некроза), не гликозилированным полипептидом, также известным как альфа TNF или кахектин. TNF относится к семейству цитокинов и, в сущности, играет роль в стимуляции иммунных ответов для защиты организма от внешних воздействий. С другой стороны, само избыточное действие TNF может стать действительной патогенетической причиной с учетом значительной токсичности TNF. Типичные примеры патологических состояний, вызванных TNF, при которых, как считали, лечение бензидамином может дать благоприятный эффект, являются септический шок, кахексия, хронические вирусные или бактериальные инфекции, такие как туберкулез или СПИД, или дегенеративные заболевания, такие как рассеянный склероз или язвенный колит. Однако действие бензидамина в отношении TNF осуществляется при дозировках, превышающих дозировки, вводимые для достижения противовоспалительного эффекта. В последующем сообщалось,что у мышей для получения ингибирующего эффекта на продукцию TNF потребовались дозы 20 мг/кг и даже достигающие уровня 40 мг/кг (M. Sironi et al. "Inhibition of inflammatory cytokine production and protection against endotoxin toxicity by benzidamine", Cytokine, volume 8, issue 9, September 1996, p. 710-716Research, volume 46, number 9, September, 1997, p. 332-335). Недавно, было разработано и клинически протестировано применение соединений, способных воздействовать на TNF, таких как этанерцепт, инфликсимаб и адалимумаб, для лечения болезни Крона, ревматоидного артрита, псориатического артрита, псориаза и анкилозирующего спондилита. Однако применение соединений, способных воздействовать на TNF, хотя и посредством различных механизмов, было достаточно ограниченным проблемами безопасности. Действительно, вследствие ключевой роли TNF в иммунной активности клинические испытания и клиническая практика продемонстрировали, что применение средств против TNF часто связано с появлением типичных иммуносуппрессивных последствий, таких как инфекции, злокачественные заболевания или аутоиммунные расстройства. Еще позднее, несколько научных работ указали на то, что цитокиновая субъединица р 40 может играть фундаментальную роль в патогенезе псориаза (М. Cargill "A large-scale genetic association study confirms IL12B and leads to the identification of IL23R as psoriasis-risk genes", American journal of human genetics, vol. 80, issue 2, pg. 273-90, Feb 2007). Цитокиновая субъединица р 40 представляет собой компонент интерлейкина-12 (IL-12), интерлей-1 022862 кина-23 (IL-23). Цитокиновая субъединица р 40 связывается с цитокиновой субъединицей р 35 через дисульфидную связь для образования IL-12 и с цитокиновой субъединицей р 19 для образования IL-23. IL12 и IL-23 являются членами небольшого семейства провоспалительных гетеродимерных цитокинов. Рецептор IL-12 составлен субъединицами IL-12R1 и IL-12R2, тогда как рецептор IL-23 составлен субъединицами IL-12R1 и IL-23R.IL-12 и IL-23 главным образом экспрессируются активированными дендритными клетками и фагоцитами. Рецепторы двух цитокинов экспрессированы на Т и NK (естественных киллерных) клетках и NKT клетках, но низкие уровни комплексов рецептора IL-23 также присутствуют в моноцитах, макрофагах и дендритных клетках. Несмотря на указанные подобия, имеется много доказательств, свидетельствующих о том, что IL-12 и IL-23 контролируют различные иммунологические цепи. В действительности, в то время как IL-12 контролирует развитие клеток Th1, которые способны продуцировать гамма-интерферон (IFN-), и увеличивает цитотоксическую, противомикробную и противоопухолевую реакцию, IL-23 регулирует цепь, которая ведет к генерированию клеток CD4+, способных продуцировать IL-17. Индукция IL-23-зависимых процессов ведет к мобилизации различных типов воспалительных клеток, например ТН-17, и было продемонстрировано, что это играет ключевую роль в патогенезе многочисленных воспалительных патологий, опосредованных иммунологическими реакциями. Типичными примерами патологий, связанных с экспрессией р 40, являются хронические воспалительные заболевания суставного аппарата (например, ревматоидный артрит), дерматологического аппарата (например, псориаз) и желудочно-кишечного аппарата (например, болезнь Крона). Однако IL-23 также играет роль в содействии возникновению и росту опухолей. Фактически, IL-23 регулирует серию цепей в опухолевом микроокружении, стимулируя ангиогенез и продукцию воспалительных медиаторов. Псориаз представляет собой хроническое воспалительное кожное заболевание, которое поражает 3% населения мира (Koo J. Dermatol. Clin. 1996; 14:485-96; Schon M.P. et al., N. Engl. J. Med. 2005; 352: 1899-912). Аберрантный иммунный ответ 1-го типа коррелировался с патогенезом псориаза, и цитокины,индуцирующие такой ответ, такие как IL-12 и IL-23, могут представлять подходящие терапевтические объекты. Экспрессия IL-12 и IL-23, которые разделяют субъединицу р 40, значительно увеличена в псориатических бляшках, и преклинические исследования продемонстрировали роль указанных цитокинов в патогенезе псориаза. Позднее, лечение анти-IL-12 и анти-IL-23 моноклональными антителами пациентов,страдающих псориазом, оказалось эффективным в уменьшении признаков прогрессирования и тяжести заболевания и в последующем усилило роль IL-12 и IL-23 в патофизиологии псориаза. Связь между онкологическими заболеваниями и воспалением является в настоящее время установленным фактом. Многие формы опухолей происходят из участков воспаления, и медиаторы воспаления часто продуцируются в опухолях.IL-23 был идентифицирован в качестве цитокина, связанного с онкологическими заболеваниями, и,в частности, экспрессия IL-23 значительно увеличена в образцах карцином человека по сравнению с нормальными соседними тканями. Кроме того, отсутствие значительной экспрессии IL-23 в нормальных прилегающих тканях свидетельствует о сверхрегуляции IL-23 в опухолях, подтверждая роль в генезе опухолей. Краткое изложение сущности изобретения По мнению заявителя, все еще остается потребность в разработке лекарственного средства для более безопасного и менее дорогостоящего лечения хронических воспалительных заболеваний, таких как псориатический артрит и псориаз, избегая нескольких побочных эффектов и высоких затрат, связанных со способами лечения, о которых сообщалось до настоящего времени. Заявитель к удивлению обнаружил, что бензидамин способен ингибировать экспрессию и сверхэкспрессию цитокиновой субъединицы р 40. Кроме того, заявитель к удивлению обнаружил, что бензидамин активен в отношении цитокиновой субъединицы р 40 в более низких концентрациях относительно концентраций, о которых сообщалось ранее для его активности в отношении TNF. Заявитель к удивлению обнаружил, что бензидамин может применяться для лечения воспалительных заболеваний, вызванных экспрессией или сверхэкспрессией цитокиновой субъединицы р 40, таких как псориатический артрит и псориаз. Кроме того, заявитель обнаружил, что применение бензидамина или его физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей при лечении псориатического артрита и псориаза обеспечивает лучшие результаты в отношении ранее известного терапевтического лечения соединениями, способными воздействовать на TNF. Кроме того, заявитель также обнаружил, что применение бензидамина или его физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей в соответствии с настоящим изобретением имеет меньше побочных эффектов в отношении ранее известного терапевтического лечения соединениями, способными воздействовать на TNF. Кроме того, заявитель также обнаружил, что применение бензидамина или его физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей в соответствии с настоящим изобретением позволяет обеспе-2 022862 чить более дешевое терапевтическое лечение по сравнению с терапевтическим лечением соединениями,способными воздействовать на TNF. Наконец, что не менее важно, заявитель обнаружил, бензидамин или его физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут применяться в дозировке, которая ниже, чем дозировка, ранее известная для ингибирования продукции TNF. Соответственно, настоящее изобретение относится к применению бензидамина или его физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей при получении лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний, вызванных экспрессией цитокиновой субъединицы р 40, где указанное воспалительное заболевание выбрано из группы, состоящей из псориатического артрита и псориаза. Предпочтительно такое лекарственное средство составлено для системного или местного введения. Преимущественно лекарственное средство для системного введения содержит бензидамин в количестве от 1 до 100 мг, предпочтительнее от 5 до 50 мг бензидамина или его фармацевтически приемлемых солей, выраженном в виде свободного основания. Преимущественно лекарственное средство для местного введения содержит количество от 1 до 20%, предпочтительнее от 1 до 10 мас.% бензидамина или его фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей, выраженного в виде свободного основания бензидамина, на основании общей массы лекарственного средства. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения воспалительных заболеваний, вызванных экспрессией цитокиновой субъединицы р 40, включающему введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества бензидамина или его физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, где указанное воспалительное заболевание выбрано из группы, состоящей из псориатического артрита и псориаза. В предпочтительном варианте введение обеспечивается в суточной дозировке от 50 до 0,1 мг/кг бензидамина или его физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, выраженной в виде свободного основания. Введение может обеспечиваться системным или местным путем. Преимущественно системное введение обеспечивается в суточной дозировке от 5 до 0,1 мг/кг бензидамина или его физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, выраженной в виде свободного основания. Преимущественно местное введение обеспечивается в суточной дозировке от 50 до 1 мг/кг бензидамина или его физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, выраженной в виде свободного основания. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению бензидамина или его физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей при получении фармацевтической композиции для лечения воспалительных заболеваний, вызванных экспрессией цитокиновой субъединицы р 40, выбранных из группы, состоящей из псориатического артрита и псориаза, путем системного или местного введения. Преимущественно фармацевтическая композиция для системного введения содержит количество от 1 до 100 мг, предпочтительнее от 5 до 50 мг бензидамина или его физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, выраженное в виде свободного основания. Преимущественно фармацевтическая композиция для местного введения содержит количество от 1 до 20%, предпочтительнее от 1 до 10 мас.% бензидамина или его фармацевтически приемлемых солей,выраженное в виде свободного основания бензидамина, на основании общей массы композиции. В предпочтительном варианте физиологически приемлемую кислотно-аддитивную соль бензидамина получают с минеральной или органической кислотой, выбранной из группы, включающей хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту, уксусную кислоту, аскорбиновую кислоту, бензойную кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, щавелевую кислоту, паратолуолсульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, янтарную кислоту, дубильную кислоту и винную кислоту. Подробное описание изобретения В настоящем изобретении бензидамин или его физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут вводиться как таковые. Преимущественно бензидамин или его физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут вводиться в форме фармацевтических препаратов для системного или местного введения. Бензидамин может образовывать физиологически приемлемые кислотно-аддитивные соли с физиологически приемлемыми органическими или минеральными кислотами. Типичными примерами физиологически приемлемых минеральных кислот являются хлористо-водородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и азотная кислота. Типичными примерами подходящих физиологически приемлемых органических кислот являются уксусная кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, паратолуолсульфоновая кислота, бензолсульфоно-3 022862 вая кислота, янтарная кислота, дубильная кислота и винная кислота. При применении путем системного введения фармацевтические препараты могут быть твердыми,подобно таблеткам, драже, капсулам, порошкам и формам медленного высвобождения, или жидкими,такими как стерильные растворы для внутримышечных или внутривенных инъекций, суспензии и эмульсии. Фармацевтические препараты для местного применения могут представлять собой вагинальные лекарственные формы, подобные растворам для лаважа, кремам и пенящимся препаратам, лекарственных форм для лечения щечного кармана, подобные растворам для полоскания ротовой полости и спреям, а также лекарственные формы для носа и ушей, такие как мази, пасты, кремы, пены, гели, растворы и порошки. В дополнение к обычным эксципиентам препараты по настоящему изобретению могут включать другие подходящие фармацевтические добавки, такие как консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы,соли для регулирования осмотического давления, буферы, красящие и ароматизирующие агенты. Когда требуется в соответствии с конкретными способами лечения, препараты по настоящему изобретению могут также содержать другие совместимые активные ингредиенты, одновременное введение которых может быть полезным. Преимущественно фармацевтические препараты по настоящему изобретению для системного введения содержит количество от 1 до 100 мг, предпочтительнее от 5 до 50 мг бензидамина, выраженное в виде свободного основания. Преимущественно фармацевтические препараты по настоящему изобретению для местного введения содержат количество от 1 до 20%, предпочтительнее от 1 до 10 мас.% бензидамина, выраженное в виде свободного основания, на основе общей массы лекарственного средства. Для практического применения при лечении эффективное количество бензидамина или его физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей может варьироваться в достаточно широком диапазоне в зависимости от известных факторов, таких как определенное требуемое лечение, выбранный фармацевтический препарат и путь введения, а также возраст, масса тела и реакция конкретного пациента. Однако оптимальное эффективное количество и интервал введения может легко определить лечащий врач в соответствии с простыми обычными процедурами. В целом, суточная дозировка будет предпочтительно ниже чем 50 мг/кг, предпочтительнее ниже чем 10 мг/кг, а еще предпочтительнее ниже чем 5 мг/кг свободного основания бензидамина. С другой стороны, суточная дозировка будет предпочтительно выше чем 0,1 мг/кг, предпочтительно выше чем 0,5 мг/кг, а еще предпочтительнее выше чем 1 мг/кг свободного основания бензидамина. Конечно, в случае его кислотно-аддитивной соли количество будет введено соответствующее указанному выше количеству свободного основания бензидамина. Преимущественно в случае системного введения суточная дозировка составит предпочтительно от 5 до 0,1 мг/кг бензидамина, выраженная в виде свободного основания. Преимущественно в случае местного введения суточная дозировка составит предпочтительно от 50 до 1 мг/кг бензидамина, выраженная в виде свободного основания. Фармацевтические препараты по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии с обычными методиками фармацевтической химии, включая смешивание, гранулирование и при необходимости прессование, или в иных случаях при целесообразности смешивание и растворение ингредиентов для получения желательного результата. Следующие примеры проиллюстрируют по меньшей мере один способ осуществления изобретения,однако ни в коем случае не ограничивая предмет, по которому испрашивается защита, который определяется прилагаемой формулой изобретения. Пример 1 Воздействие бензидамина на экспрессию мРНК р 40 in vitro Оценивали способность бензидамина ингибировать экспрессию р 40 стимулированными липополисахаридом (LPS) клетками MonoMac6. Клетки помещали в 96-луночные планшеты в концентрации 50000 клеток/лунку. Соединение тестировали в концентрации 75 мкг/мл в инкубаторе Mand в течение 1 ч. Затем клетки стимулировали LPS(100 нг/мл) в течение 4 ч. Общее количество РНК экстрагировали из клеточного осадка после центрифугирования с использованием мини-набора RNeasy (Qiagen), подвергали обратной транскрипции набором для синтеза реагентов обратной транскрипции TaqMan (Applied Biosystems) и полученную кДНК использовали для реакцииPCR (полимеразной цепной реакции) в реальном масштабе времени. Амплификацию получали в 96-луночных планшетах с использованием системы выявления последовательности ABI Prism 7000 (Applied Biosystems) применением следующего температурного профиля: 50 С в течение 2 мин, 95 С в течение 10 мин и 45 циклов при 95 С в течение 15 с и 60 С в течение 1 мин. Для амплификации использовали набор праймеров и зонд, специфичный для человеческого р 40 (Applied контроля в целях нормализации. Как только реакция произойдет, данные флуоресценции анализировали,используя программное обеспечение ABI Prism 7000 SDS, расчетом порогового цикла (Ct) для каждого образца, и в последующем выполняя относительный количественный анализ способом Ct. Полученные результаты, выраженные в виде ингибирования в процентах, приведены ниже в табл. 1. Таблица 1 Как показано полученными результатами и представленными в табл. 1, бензидамин был способен значительно ингибировать вызванную LPS экспрессию р 40 в линии моноцитов человека, проявляя снижение уровней специфической мРНК на 80%. Пример 2 Воздействие бензидамина на продукцию белка р 40 in vitro Оценивали способность соединения ингибировать продукцию белка р 40 человеческими РВМС (мононуклеарными клетками периферической крови), стимулированными анти-CD3. Клетки помещали в 6-луночные планшеты в концентрации 2105 клеток/лунку. Соединение тестировали на 6-точечной кривой 1/2-логарифмической дозы (в диапазоне 0,3-100 мкМ) и инкубировали в течение 1 ч. Затем клетки стимулировали анти-CD3 (4 мкг/мл) в течение 48 ч. Количество продуцируемого р 40 измеряли в супернатантах, возможно, разбавленных буфером, использованием системы Luminex 100. Полученные результаты показаны ниже в табл. 2. Таблица 2 Как показано полученными результатами и представлено в табл. 2, соединение было способно значительно ингибировать вызванную анти-CD3 продукцию р 40 в человеческих РВМС, проявляя ингибирование в диапазоне 23-99% и приводя к IC50 (ингибирующей на 50% концентрации) 10,1 мкМ. Пример 3 Воздействие бензидамина на TNF in vitro Оценивали способность соединения ингибировать экспрессию белка TNF стимулированными антиCD3 человеческими РВМС (мононуклеарными клетками периферической крови). Клетки помещали в 6-луночные планшеты в концентрации 2105 клеток/лунку. Соединение тестировали на 6-точечной кривой 1/2-логарифмической дозы (в диапазоне 0,3-100 мкМ) и инкубировали в течение 1 ч. Затем клетки стимулировали анти-CD3 (4 мкг/мл) в течение 48 ч. Количество продуцируемого TNF измеряли в супернатантах, возможно, разбавленных буфером,использованием системы Luminex 100. Полученные результаты представлены ниже в табл. 3. Таблица 3 Как показано полученными результатами и представлено в табл. 3, соединение было способно значительно ингибировать вызванную анти-CD3 продукцию TNF в человеческих РВМС в диапазоне 8-70%,приводя к IC50 43,1 мкМ, которая примерно в 4 раза выше, чем IC50, полученная при р 40. Пример 4 Воздействие бензидамина на бляшечный псориаз Учитывая отсутствие надежных экспериментальных моделей псориаза на животных (Lowes MA etal. Nature 2007; 445:866-73) и принимая во внимание длительный опыт применения бензидамина у людей, его низкое системное воздействие после местного применения и превосходный профиль безопасности, бензидамин тестировали в виде 5% крема (соответствующего составу, представленному ниже в табл. 8) у небольшой группы пациентов, пораженных псориазом. Крем тестировали у семи пациентов, пораженных бляшечным псориазом от легкой до умеренной форм (PASI10). PASI (индекс тяжести поражения псориатической области) представляет собой обоснованный показатель средней тяжести поражений кожи, оцениваемой как покраснение, толщина и шелушение, взвешенные по проценту вовлеченной в процесс области, и локализации поражений. Крем наносили, легким массажем втирали в пораженную область до поглощения кожей, один раз в день в течение 30 последовательных дней. Лечение 5% кремом бензидамина оказалось эффективным у 4 из 7 получавших лечение пациентов,проявляя значительное (50%) снижение PASI. Пример 5 В следующих табл. 4-9 показаны определенные примеры фармацевтических препаратов в соответствии с настоящим изобретением. Таблица 4. Покрытая таблетка бензидамина по 50 мг Таблица 5. Капли 3% бензидамина для перорального применения ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение бензидамина или его физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей при получении лекарственного средства для лечения воспалительных заболеваний, вызванных экспрессией цитокиновой субъединицы р 40, где указанное воспалительное заболевание выбрано из группы, состоящей из псориатического артрита и псориаза. 2. Применение по п.1, где указанное лекарственное средство составлено для системного или местного введения. 3. Применение по п.2, где указанное лекарственное средство для системного введения содержит бензидамин в количестве от 1 до 100 мг, предпочтительнее от 5 до 50 мг бензидамина или его физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, выраженном в виде свободного основания. 4. Применение по п.2, где указанное лекарственное средство для местного введения содержит количество от 1 до 20%, предпочтительнее от 1 до 10 мас.% бензидамина или его физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, выраженное в виде свободного основания бензидамина, на основании общей массы лекарственного средства. 5. Способ лечения воспалительных заболеваний, вызванных экспрессией цитокиновой субъединицы р 40, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества бензидамина или его физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, где указанное воспалительное заболевание выбрано из группы, состоящей из псориатического артрита и псориаза. 6. Способ по п.5, где указанное введение обеспечивается в суточной дозировке от 50 до 0,1 мг/кг бензидамина или его физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, выраженной в виде свободного основания. 7. Способ по п.6, где указанное введение обеспечивается системным или местным путем. 8. Способ по п.7, где указанное системное введение обеспечивается в суточной дозировке от 5 до 0,1 мг/кг бензидамина или его физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, выраженной в виде свободного основания. 9. Способ по п.7, где указанное местное введение обеспечивается в суточной дозировке от 50 до 1 мг/кг бензидамина или его физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, выраженной в виде свободного основания. 10. Применение бензидамина или его физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей при получении фармацевтической композиции для лечения воспалительных заболеваний, вызванных экс-7 022862 прессией цитокиновой субъединицы р 40, выбранных из группы, состоящей из псориатического артрита и псориаза, путем системного или местного введения. 11. Применение по п.10, где указанная фармацевтическая композиция для системного введения содержит количество от 1 до 100 мг, предпочтительнее от 5 до 50 мг бензидамина или его физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, выраженное в виде свободного основания. 12. Применение по п.10, где указанная фармацевтическая композиция для местного применения содержит количество от 1 до 20%, предпочтительнее от 1 до 10 мас.% бензидамина или его физиологически приемлемых кислотно-аддитивных солей, выраженное в виде свободного основания бензидамина, на основании общей массы композиции. 13. Применение по любому из пп.10-12, где указанную физиологически приемлемую кислотноаддитивную соль бензидамина получают с минеральной или органической кислотой, выбранной из группы, включающей хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, азотную кислоту, уксусную кислоту, аскорбиновую кислоту, бензойную кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, молочную кислоту, малеиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, щавелевую кислоту, паратолуолсульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, янтарную кислоту, дубильную кислоту и винную кислоту.