Комбинации, включающие метотрексат и ингибиторы дигидрооротатдегидрогеназы (dhodh)

В изобретении предлагаются новые комбинации метотрексата и ингибиторов DHODH. Указанные комбинации можно использовать для лечения, профилактики или подавления заболеваний и нарушений,симптомы которых, как известно, улучшаются при лечении метотрексатом и/или при ингибировании дигидрооротатдигидрогеназы (DHODH), такие как аутоиммунные заболевания, иммунные и воспалительные заболевания, нарушения, связанные с разрушением костной ткани, злокачественные новообразования, нарушения, связанные с ангиогенезом, вирусные заболевания и инфекционные заболевания. Предпосылки создания настоящего изобретения Метотрексат (МТХ) представляет собой антиметаболит и иммуномодулятор, влияющий на множество внутриклеточных путей метаболизма пурина. Он проявляет эффективность при снижении интенсивности признаков и симптомов ревматоидного артрита (RA), а также при замедлении или приостановке рентгенографического повреждения тканей. За счет своей эффективности, простоты введения и относительно низкой стоимости в настоящее время МТХ является пероральным лекарственным средством для лечения первой линии большинства пациентов, страдающих от RA. Для пациентов, характеризующихся неполной ответной реакцией на МТХ, используют комбинацию МТХ и другого базисного противоревматического лекарственного средства (DMARD). Таким образом, комбинированное лечение МТХ все более часто применяется в клинической практике. Лефлуномид является примером указанного DMARD. В сентябре 1998 г. он был утвержден для лечения RA. Установлено, что он снижает признаки и симптомы заболевания, подавляет структурные повреждения (т.е. рентгеновские эрозии и сужение щели сустава) и улучшает физическую функцию. Терифлуномид представляет собой активный метаболит лефлуномида. Полагают, что метотрексат оказывает влияние предпочтительно на пуриновые пути клеточного метаболизма, в то время как лефлуномид влияет на пиримидиновые пути. С учетом влияния обоих лекарственных средств на различные внутриклеточные пути комбинация лефлуномида и метотрексата является перспективной для обеспечения биохимического синергетического эффекта. Действительно, было установлено, что комбинация обоих агентов приводит к значительному улучшению клинических симптомовarthritis despite stable doses of methotrexate", Ann. Intern. Med., т. 137, cc. 726-733 (2002. К сожалению, оба средства, метотрексат и лефлуномид, характеризуются тяжелыми побочными эффектами, например гепатотоксичностью. Метотрексат при длительном применении может вызвать серьезные повреждения печени, такие как фиброз и цирроз. Возрастание уровней печеночных ферментов часто наблюдают при лечении метотрексатом (МТХ). Таким образом, важно проводить регулярное и тщательное обследование пациентов, проходящих курс лечения МТХ, прежде всего при комбинировании МТХ с другими DMARD. Наиболее часто наблюдаемые побочные эффекты лефлуномида включают диарею, диспепсию,сыпь, выпадение волос, гипертензию и повышенный уровень печеночных ферментов. С учетом возможной гепатотоксичности для всех пациентов, проходящих курс лечения указанными лекарственными средствами, необходимо проводить регулярное обследование, включая анализ крови на уровень печеночных ферментов (функцию печени). Лефлуномид не рекомендуется использовать для лечения пациентов с диагнозом гепатит В или С или со значительной печеночной недостаточностью. Клинические испытания свидетельствуют о том, что число пациентов с повышенным уровнем печеночных маркеров (по уровню трансаминазы) в группе, проходящих курс лечения комбинацией лефлуномида и МТХ, значительно превышает аналогичное число пациентов в группе, проходящих курс лечения МТХ в отдельности. Инструкция по применению лефлуномида включает предупреждение об опасности приема лефлуномида в комбинации с метотрексатом, т.к. указанное комбинированное лечение может привести к аддитивной или даже синергетической гепатотоксичности. Механизм, по которому развивается гепатотоксичность лефлуномида, и прежде всего его активного метаболита терифлуномида, неизвестен, но предполагают, что такая гепатотоксичность связана с активностью указанного лекарственного средства в качестве ингибитора DHODH. Таким образом, было установлено, что побочный эффект в виде гепатотоксичности напрямую связан с механизмом действия ингибиторов DHODH, что и препятствует развитию указанного класса соединений. Подробное описание настоящего изобретения В настоящем изобретении неожиданно, в отличие от всеобщего мнения, было установлено, что ингибирование DHODH не является причиной повреждения печени, которое наблюдается при введении лефлуномида и что, прежде всего, ингибиторы DHODH являются предпочтительно пригодными для введения в комбинации с метотрексатом. Известно, что ингибирование DHODH приводит к иммунодепрессантному и антипролиферативному действию. Следовательно, ингибиторы DHODH можно использовать в качестве иммунодепрессантных и антипролиферативных агентов при лечении аутоиммунных, воспалительных и пролиферативных заболеваний, таких как RA. В настоящем изобретении неожиданно было установлено, что ингибирование DHODH не связано с гепатотоксичностью и, следовательно, ингибиторы DHODH не обладают гепатотоксичностью и являются чрезвычайно перспективными при лечении указанных заболеваний, т.к. их преимущество заключается в совместимости с МТХ, который является лекарственным средством первой линии при лечении RA. В настоящем изобретении предлагается способ оценки гепатотоксичности in vivo на модели мыши,согласно которому исследуемые соединения вводят внутрибрюшинным способом для максимального воздействия на печень. На указанной модели было установлено, что терифлуномид, активный метаболит лефлуномида, вызывает значительное возрастание уровней трансаминаз и билирубина в плазме, в то время как ингибиторы DHODH не приводят к повышению уровней всех известных печеночных маркеров в плазме на одной и той же модели и при этом оказывают противоартритное действие. Таким образом, в настоящем изобретении предлагается комбинация, включающая: (а) метотрексат и (б) ингибитор DHODH, который представляет собой 2-(3'-этокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновую кислоту, 2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновую кислоту, 2-(3'-циклопропокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновую кислоту или 2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-метилникотиновую кислоту или их фармацевтически приемлемую соль или N-оксид. В предпочтительном варианте ингибитор DHODH представляет собой 2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)никотиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль или N-оксид. Термин "фармацевтически приемлемая соль", использованный в данном контексте, обозначает соль фармацевтически приемлемых кислоты или основания. Фармацевтически приемлемые кислоты включают неорганические кислоты, например хлористо-водородную, серную, фосфорную, дифосфорную, бромисто-водородную, иодисто-водородную и азотную кислоты, и органические кислоты, например лимонную, фумаровую, малеиновую, яблочную, миндальную, аскорбиновую, щавелевую, янтарную, винную,бензойную, уксусную, метансульфоновую, этансульфоновую, бензолсульфоновую, циклогексилсульфамовую (цикламовую) или паратолуолсульфоновую кислоту. Фармацевтически приемлемые основания включают гидроксиды щелочных металлов (например, натрия или калия) и щелочно-земельных металлов (например, кальция или магния), и органические основания, например алкиламины, арилалкиламины и гетероциклические амины. Другие предпочтительные соли по настоящему изобретению включают четвертичные аммониевые соединения, в которых эквивалент аниона (X-) связан с положительным зарядом на атоме азота. X- может являться анионом различных минеральных кислот, таким как хлорид, бромид, иодид, сульфат, нитрат,фосфат, или анионом органической кислоты, таким как ацетат, малеат, фумарат, цитрат, оксалат, сукцинат, тартрат, малат, манделат, трифторацетат, метансульфонат и паратолуолсульфонат. X- предпочтительно является анионом, который выбран из хлорида, бромида, иодида, сульфата, нитрата, ацетата, малеата, оксалата, сукцината или трифторацетата. Более предпочтительно X- обозначает хлорид, бромид,трифторацетат или метансульфонат.N-оксид, использованный в данном контексте, получают из третичных основных аминов или иминов, присутствующих в молекуле, с использованием стандартного окислителя. Предпочтительно активные ингредиенты (а) и (б) входят в состав единой фармацевтической композиции. Указанная комбинация также может дополнительно включать другое соединение (в), выбранное из следующих соединений:(1) моноклональные антитела анти-TNF-, такие как инфликсимаб, пэгилированный цертолизумаб,голимумаб, адалимумаб и продукт АМЕ-527 фирмы Applied Molecular Evolution,(2) антагонисты TNF-, такие как этанерцепт, ленерцепт, онерцепт и пэгсунерцепт,(3) ингибиторы кальциневрина (РР-2 В)/ингибиторы экспрессии гена INS, такие как циклоспорин А,такролимус и продут ISA-247 фирмы Isotechnika,(4) антагонисты рецептора IL-1, такие как анакинра и продукт AMG-719 фирмы Amgen,(5) моноклональные антитела против-CD20, такие как ритуксимаб, офатумумаб, окрелизумаб и продукт TRU-015 фирмы Trubion Pharmaceuticals,(6) ингибиторы р 38, такие как продукт AMG-548 (фирмы Amgen), продукт ARRY-797 (фирмы Array(фирмы Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (фирмы Leo), SC-80036, SD-06 (фирмы Pfizer), RWJ-67657 (фирмы R.W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (фирмы Roche), AVE-9940 (фирмы Aventis), SCIO-323,SCIO-469 (фирмы Scios), TA-5493 (фирмы Tanabe Seiyaku), VX-745 и VX-702 (фирмы Vertex),(7) ингибиторы активации NF-B (NFKB), такие как сулфасалазин и игуратимод,(8) ингибитор дигидрофолатредуктазы (ДГФР), такой как аминоптерин и продукт СН-1504 фирмыChelsea,(9) ингибиторы киназы Janus, такие как продукты СР-690, 550 фирмы Pfizer и INCB-18424 фирмыIncyte,(10) ингибитор MEK, такой как продукт ARRY-162 фирмы Array,(11) агонисты рецептора сфингозин-1-фосфата, такие как финголимод (фирмы Novartis),-2 020193(12) интерфероны, включающие интерферон 1 а, такой как авонекс фирмы Biogen Idee, цинновекс фирмы CinnaGen и ребиф фирмы Merck Serono, и интерферон 1b, такой как бетаферон фирмы Schering и бетасерон фирмы Berlex,(13) иммуномодуляторы, такие как продукт BG-12 (производное фумаровой кислоты) фирмы Biogen Idec/Fumapharm AG,(14) ингибиторы аденозинаминогидролазы, такие как кладрибин фирмы Merck Serono. В настоящем изобретении предлагается также применение (а) метотрексата и (б) ингибитораDHODH по настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении патологического состояния или заболевания, интенсивность симптомов которого уменьшается при ингибировании дегидрооротатдегидрогеназы (DHODH). Заболевания или нарушения, в развитии которых ингибирование DHODH играет большую роль,включают, но не ограничиваясь только ими, аутоиммунные заболевания, иммунные и воспалительные заболевания, нарушения, связанные с разрушением костной ткани, злокачественные новообразования,нарушения, связанные с ангиогенезом, вирусные заболевания и инфекционные заболевания. Аутоиммунные заболевания, поддающиеся профилактике или лечению, включают, но не ограничиваясь только ими, ревматоидный артрит, псориатический артрит, системную красную волчанку, рассеянный склероз, псориаз, анкилозирующий спондилоартрит, гранулематоз Вегенера, юношеский идиопатический полиартрит, воспалительное заболевание кишечника, такое как язвенный колит, болезнь Крона,синдром Рейтера, фибромиальгия и диабет типа 1. Иммунные и воспалительные заболевания, поддающиеся профилактике или лечению, включают, но не ограничиваясь только ими, астму, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), респираторный дистресс-синдром, острый или хронический панкреатит, болезнь "трансплантат-против-хозяина",хронический саркоидоз, отторжение трансплантата, контактный дерматит, атопический дерматит, аллергический ринит, аллергический конъюнктивит, синдром Бехчета, воспалительные состояния глаз, такие как конъюнктивит и увеит. Нарушения, связанные с разрушением костной ткани, поддающиеся профилактике или лечению,включают, но не ограничиваясь только ими, остепороз, остеоартрит и связанное с множественными миеломами поражение костной ткани. Злокачественные новообразования, поддающиеся профилактике или лечению, включают, но не ограничиваясь только ими, рак предстательной железы, яичников и мозга. Нарушения, связанные с ангиогенезом, поддающиеся профилактике или лечению, включают, но не ограничиваясь только ими, гемангиомы, глазную неоваскуляризацию, дегенерацию желтого пятна или диабетическую ретинопатию. Вирусные заболевания, поддающиеся профилактике или лечению, включают, но не ограничиваясь только ими, ВИЧ, гепатит и цитомегаловирусную инфекцию. Инфекционные заболевания, поддающиеся профилактике или лечению, включают, но не ограничиваясь только ими, сепсис, септический шок, эндотоксический шок, грамотрицательный сепсис, токсический шоковый синдром, бактериальную дизентерию и другие инфекции, вызванные простейшими, такие как малярия. Предпочтительно патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита,псориатического артрита, анкилозирующего спондилоартрита, рассеянного склероза, гранулематоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза. Более предпочтительно патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита или псориаза. Наиболее предпочтительным заболеванием является ревматоидный артрит. В настоящем изобретении предлагается также продукт, включающий: (а) метотрексат и (б) ингибитор DHODH по настоящему изобретению, в виде комбинированного состава для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении человека или животного, страдающего от патологического состояния или заболевания или подверженного указанным заболеваниям, как описано выше. Указанный продукт может необязательно содержать активное соединение (в), описанное выше. В настоящем изобретении предлагается также набор, включающий: (б) ингибитор DHODH по настоящему изобретению вместе с инструкцией по применению состава для одновременного, раздельного или последовательного введения в комбинации с (а) метотрексатом, для лечения человека или животного, страдающего от патологического состояния или заболевания или подверженного указанным заболеваниям, как описано выше. Указанный набор может необязательно содержать активное соединение (в),описанное выше. В настоящем изобретении предлагается также упаковка, включающая: (б) ингибитор DHODH по настоящему изобретению и (а) метотрексат, предназначенная для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении патологического состояния или заболевания, как описано выше. Указанная упаковка может необязательно содержать активное соединение (в), описанное выше. В настоящем изобретении предлагается также применение (б) ингибитора DHODH по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для применения в комбинации с (а) метотрексатом для лечения патологического состояния или заболевания, как описано выше. В настоящем изобретении предлагается также применение (а) метотрексата для получения лекарственного средства для применения в комбинации с (б) ингибитором DHODH по настоящему изобретению для лечения патологического состояния или заболевания, как описано выше. В настоящем изобретении предлагается также применение, как описано выше, согласно которому метотрексат (а) вводят в дозе от 0,015 до 3 мг/кг/неделю и ингибитор DHODH (б) вводят в дозе от 0,03 до 30 мг/кг/день. Обычно лекарственное средство предназначено для лечения человека или животного, страдающего от печеночной недостаточности или от состояния, которое ухудшается за счет гепатотоксичности, или подверженного указанным состояниям. Более подробно указанный человек или животное страдает от фиброза печени, гепатита (гепатита A-G), цирроза (обычно вызванного алкоголизмом) или рака печени. В одном варианте настоящего изобретения комбинация, продукт, набор или упаковка включают в качестве единственных активных компонентов (б) ингибитор DHODH по настоящему изобретению и (а) метотрексат. В настоящем изобретении установлено, что ингибиторы DHODH снижают интенсивность печеночных побочных эффектов. Таким образом, в настоящем изобретении также предлагается применение ингибитора DHODH по настоящему изобретению, как описано выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики патологического состояния или заболевания, как описано выше, человека или животного, страдающего от печеночной недостаточности или от состояния,которое ухудшается за счет гепатотоксичности, или подверженных указанным состояниям. В настоящем изобретении предлагается также способ лечения человека или животного, страдающего от патологического состояния или заболевания, как описано выше, или подверженного указанным состояниям, при этом указанный способ заключается в одновременном, раздельном или последовательном введении указанному человеку или животному терапевтически эффективного количества (а) метотрексата и (б) ингибитора DHODH, как описано выше. Предпочтительно согласно указанному способу (а) метотрексат и (б) ингибитор DHODH являются единственными активными компонентами. В настоящем изобретении предлагается также способ лечения человека или животного, страдающего от патологического состояния или заболевания, как описано выше, или подверженного указанным состояниям, причем человек или животное страдает от печеночной недостаточности или состояния, которое ухудшается за счет гепатотоксичности, как описано выше, при этом указанный способ заключается в введении указанному человеку или животному терапевтически эффективного количества ингибитораDHODH, как описано выше. Активные соединения в составе комбинации по настоящему изобретению можно вводить любым пригодным способом в зависимости от природы заболевания, например перорально (в виде сиропов, таблеток, капсул, лепешек, составов с контролируемым высвобождением, быстрорастворимых составов и т.п.), местным способом (в виде кремов, мазей, лосьонов, назальных спреев или аэрозолей и т.п.), введением инъекций (подкожно, чрескожно, внутримышечно, внутривенно и т.п.) или ингаляцией (в виде сухого порошка, раствора, дисперсии и т.п.). Активные соединения в составе комбинации по настоящему изобретению можно вводить в составе единой общей фармацевтической композиции или различных композиций, предназначенных для раздельного, одновременного, последовательного или поочередного введения одинаковым или различным способом. Комбинации по настоящему изобретению можно получать в виде стандартной лекарственной формы любым способом, известным в фармацевтике. Комбинации по настоящему изобретению, пригодные для перорального введения, можно получать в виде отдельных форм, таких как капсулы, пакетики или таблетки, содержащие определенное количество активного ингредиента, в виде порошков или гранул, в виде растворов или суспензий в водной жидкости или в неводной жидкости, в виде жидкой эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле. Активный ингредиент можно также получать в виде болюса, электуария или пасты. Составы в виде сиропа обычно состоят из суспензии или раствора соединения или соли в жидком носителе, например этаноле, арахисовом масле, оливковом масле, глицерине или воде, в смеси с ароматизатором или красителем. Для получения комбинации в форме таблетки можно использовать любой стандартный фармацевтический носитель для получения твердых составов. Примеры таких носителей включают стеарат магния, тальк, желатин, аравийскую камедь, стеариновую кислоту, крахмал, лактозу и сахарозу. Таблетки можно получать прессованием или формованием, необязательно в комбинации с одним или более дополнительных ингредиентов. Таблетки можно прессовать в пригодной машине для таблетирования с использованием активного ингредиента в текущей форме, такой как порошок или гранулы,необязательно в смеси со связующим, смазывающим веществом, инертным разбавителем, ПАВ или диспергирующим агентом. Формование таблеток проводят на пригодной машине с использованием порошкообразного соединения, смоченного инертным жидким разбавителем. На таблетки можно необязатель-4 020193 но наносить покрытие или насечки, а также таблетки получать в форме с замедленным или контролируемым высвобождением активного ингредиента. Комбинации в форме капсул можно получать любым стандартным способом инкапсулирования,например, с использованием упомянутых выше носителей в твердых желатиновых капсулах. Для получения композиций в форме мягких желатиновых капсул можно использовать любой стандартный фармацевтический носитель для получения дисперсий или суспензий, например водные камеди, целлюлозы,силикаты или масла. Комбинации могут представлять собой сухую порошкообразную композицию для местной доставки в легкое методом ингаляции. Сухие порошкообразные композиции, например, могут представлять собой капсулы и картриджи, например, из желатина, или блистеры, например, из ламинированной алюминиевой фольги для применения в ингаляторах или распылителях. Составы обычно содержат порошкообразную смесь для ингаляции, включающую соединение по настоящему изобретению и пригодный порошкообразный носитель, такой как лактоза или крахмал. Предпочтительной является лактоза. Каждая капсула или картридж обычно содержит от 2 до 150 мкг каждого терапевтически эффективного ингредиента. В другом варианте можно использовать только активные ингредиенты без эксципиентов. Упаковку составов для ингаляции осуществляют с использованием ингаляторов, таких как Novolizer SD2FL или Genuair, описанных в заявках WO 97/000703, WO 03/000325 и WO 03/061742. Комбинация может представлять собой форму для доставки назальным способом. Типичные композиции для назальной доставки включают упомянутые выше составы для ингаляции и кроме того включают композиции в неаэрозольной упаковке в форме раствора или суспензии в инертном носителе,таком как вода, необязательно в комбинации со стандартными эксципиентами, такими как буферные вещества, противомикробные агенты, тонизирующие агенты и модификаторы вязкости, и указанные комбинации можно вводить назальным способом. Типичные кожные и чрескожные составы включают стандартный водный или неводный носитель,например крем, мазь, лосьон или пасту, в форме медицинского пластыря, трансдермальной терапевтической системы или мембраны. Предпочтительно комбинация представляет собой стандартную лекарственную форму, например таблетку, капсулу или отмеряемую аэрозольную дозу, которые можно вводить пациенту в виде однократной дозы. Количество каждого активного ингредиента, требуемого для обеспечения терапевтического эффекта, зависит от его природы, способа введения, конкретного пациента и конкретного заболевания или нарушения, которые подвергаются лечению. Обычно все активные агенты в составе комбинации вводят одновременно или с небольшими временными интервалами. В другом варианте один или два активных агента вводят утром, а другой(ие) позже днем. В еще одном варианте один или два активных агента вводят два раза в день, а другой(ие) только один раз в день, или одновременно в один из приемов 2 раза в день, или раздельно. Предпочтительно по крайней мере 2 и более предпочтительно все активные агенты вводят одновременно. Предпочтительно по крайней мере 2 и более предпочтительно все активные агенты вводят в виде смеси. Предпочтительно комбинацию лекарственных средств по настоящему изобретению вводят согласно следующему курсу лечения, включающему введение: (1) от 0,015 до 3 мг/кг/неделю метотрексата,более предпочтительно от 0,07 до 0,7 мг/кг/неделю и наиболее предпочтительно от 0,15 до 0,35 мг/кг/неделю метотрексата и (2) от 0,03 до 30 мг/кг/день ингибитора DHODH, более предпочтительно от 0,07 до 14 мг/кг/день и наиболее предпочтительно от 0,15 до 0,3 мг/кг/день ингибитора DHODH. Примеры Пример 1. Определение ингибирующей активности в отношении DHODH человека. Активность DHODH и ее ингибирование определяли методом восстановления хромогена 2,6 дигидрофенолиндофенола (DCIP). Кроме восстановления хромогена использовали окисление субстрата/дигидрооротата L-DHO) и восстановление сосубстрата (коэнзим Q, KoQ), таким образом ферментативная активность соответствовала снижению поглощения хромогена при 600 нм. Экстракты ферментов (8 мкл, приблизительно 1,5 мкг белка человека) инкубировали в 96-луночных планшетах. Смесь для анализа (200 мкл) содержала 200 мкМ KoQD, 100 мкМ L-DHO, 120 мкМ DCIP в буферном растворе для анализа (100 мМ HEPES рН 8,0, 150 мМ NaCl, 10% глицерин, 0,05% тритон X100) и 2 мкл исследуемого соединения. Соединения растворяли в ДМСО при концентрации 1 мМ и исследовали при различных концентрациях от 10 мМ до 1 пМ, затем рассчитывали IC50 (концентрация ингибитора, необходимая для 50% ингибирования). Реакцию инициировали при добавлении фермента и инкубировали в течение 10 мин при комнатной температуре, затем регистрировали восстановление DCIP по снижению поглощения при 600 нм с использованием стандартного программного обеспечения (Spectramax). Все реакции проводили в двойном повторе и строили графики для определения величин IC50 для каждого соединения с использованием программного обеспечения ABase. В табл. 1 указаны величины ингибирующей активности в отношении DHODH человека соединений по настоящему изобретению, свидетельствующие о том, что указанные соединения являются эффективными ингибиторами DHODH. Таблица 1 Пример 2. Снижение гепатотоксичности. Острую гепатотоксичнсоть оценивали на модели домовых мышей (Swiss mice). Животным вводили однократную дозу носителя или 100 мг/кг терифлуномида или соединения по настоящему изобретению(список соединений представлен выше) внутрибрюшинным способом. Через 24 ч животных умерщвляли и определяли уровни печеночных маркеров AST (аспартатаминотрансфераза), ALT (аланинаминотрансфераза) и BIL (общий билирубин) в плазме. Таблица 2. Уровни печеночных маркеров в плазме мыши после введения 100 мг/кг соединения,100 мг/кг терифлуномида или носителя (международные единицы (ME Как указано в табл. 2, у мышей, проходивших курс лечения терифлуномидом, наблюдается значительное возрастание уровней всех трех печеночных маркеров по сравнению с мышами, которым вводили носитель, что свидетельствует о значительной гепатотоксичности, в то время как ингибиторы DHODH по настоящему изобретению не вызывают значительного увеличения всех указанных параметров. Пример 3. Анализ эффективности комбинированного продукта по настоящему изобретению на модели индуцированного адъювантом артрита. Эффективность ингибиторов DHODH оценивали в комбинации с метотрексатом (0,05 мг/кг/день) на модели вызванного адъювантом артрита у крыс с установленным диагнозом (протокол лечения). Полный адъювант Фрейнда вводили в подушечку левой задней лапы крысы Wistar и через 10 дней измеряли опухание двух задних лап с использованием плетизмометра. Крыс с одинаковой степенью воспаления обеих лап рандомизировали в группы лечения (7 животных в группе). Соединения вводили перорально 1 раз в день в течение 10 дней и объемы лап определяли каждые 2 дня до дня 21. Таблица 3. Действие соединения 20 (3 мг/кг/день), метотрексата (0,05 мг/кг/день) и их комбинации на подавление воспаления лапы у крыс, больных артритом. Результаты представлены в виде средней величины подавления воспаления, которую определяли по площади под кривой (AUC) для объемов правой лапы в период между 10 и 21 днем после индуцирования артрита. Величину подавления в процентах для каждой группы рассчитывали по отношению к величинам для крыс, которым вводили носитель. Результаты усредняли по двум независимым экспериментам,каждый из которых проводили на 5-6 животных в группе. Результаты, указанные в табл. 3, свидетельствуют о том, что соединение 20 по настоящему изобретению подавляет воспаление, вызванное артритом у крыс. Кроме того, совместное введение МТХ и соединения 20 приводит к повышению эффективности (34%) по сравнению с соединением 20 в отдельности, что указывает на возможность введения соединения пациентам, которым вводили метотрексат. Таблица 4. Действие терифлуномида (3 мг/кг/день), метотрексата (0,05 мг/кг/день) и их комбинации на подавление воспаления лапы у крыс, больных артритом. Результаты представлены в виде средней величины подавления воспаления, которую определяли по площади под кривой (AUC) для объемов правой лапы в период между 10 и 21 днем после индуцирования артрита. Величину подавления в процентах для каждой группы рассчитывали по отношению к величинам для крыс, которым вводили носитель. Результаты усредняли по одному эксперименту, который проводили на 6 животных. Совместное введение МТХ и терифлуномида приводит к повышению эффективности (9%) по сравнению с введением терифлуномида в отдельности. Результаты экспериментов свидетельствуют о том, что ингибиторы DHODH по настоящему изобретению характеризуются противоартритным эффектом как в отдельности, так и в комбинации с МТХ,аналогично терифлуномиду, и значительно снижают возможность развития гепатотоксичности, что указывает на перспективность комбинации по настоящему изобретению, т.е. (а) МТХ и (б) ингибитораDHODH, с точки зрения безопасности. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Комбинация, включающая (а) метотрексат и (б) ингибитор DHODH, который представляет собой 2-(3'-этокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновую кислоту, 2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4 иламино)никотиновую кислоту, 2-(3'-циклопропокси-3,5-дифторбифенил-4-иламино)никотиновую кислоту или 2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4-иламино)-5-метилникотиновую кислоту или их фармацевтически приемлемую соль или N-оксид. 2. Комбинация по п.1, где ингибитором DHODH является 2-(3,5-дифтор-3'-метоксибифенил-4 иламино)никотиновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль или N-оксид. 3. Комбинация по п.1 или 2, отличающаяся тем, что активные ингредиенты (а) и (б) являются компонентами единой фармацевтической композиции. 4. Применение (а) метотрексата и (б) ингибитора DHODH, определенного в любом из пп.1 или 2,для получения лекарственного средства, предназначенного для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении патологического состояния или заболевания, интенсивность симптомов которого уменьшается при ингибировании дегидрооротатдегидрогеназы. 5. Применение по п.4, где патологическое состояние или заболевание выбрано из ревматоидного артрита, псориатического артрита, анкилозирующего спондилоартрита, рассеянного склероза, гранулематоза Вегенера, системной красной волчанки, псориаза и саркоидоза. 6. Продукт, включающий (а) метотрексат и (б) ингибитор DHODH, определенный в любом из пп.1 или 2, в качестве комбинированного состава, предназначенного для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении человека или животного, подверженного или страдающего от патологического состояния или заболевания, указанного в п.4 или 5. 7. Набор, включающий (б) ингибитор DHODH, определенный в любом из пп.1 или 2, вместе с инструкцией по одновременному, раздельному или последовательному применению в комбинации с (а) метотрексатом, предназначенный для лечения человека или животного, подверженного или страдающего от патологического состояния или заболевания, указанного в п.4 или 5. 8. Упаковка, включающая (б) ингибитор DHODH, определенный в любом из пп.1 или 2, и (а) метотрексат для одновременного, раздельного или последовательного применения, предназначенная для лечения патологического состояния или заболевания, указанного в пп.4 или 5. 9. Применение (б) ингибитора DHODH, определенного в любом из пп.1 или 2, для получения лекарственного средства, предназначенного для применения в комбинации с (а) метотрексатом для лечения патологического состояния или заболевания, указанного в п.4 или 5. 10. Применение (а) метотрексата в комбинации с (б) ингибитором DHODH, определенным в любом из пп.1 или 2, для лечения патологического состояния или заболевания, указанного в п.4 или 5. 11. Применение по п.9 или 10, где метотрексат (а) предназначен для введения в дозировке, включающей введение от 0,015 до 3 мг/кг/неделю метотрексата, и ингибитор DHODH (б) предназначен для введения в дозировке, включающей введение от 0,03 до 30 мг/кг/день ингибитора DHODH. 12. Применение по любому из пп.4, 5 и 9-11, где лекарственное средство предназначено для лечения человека или животного, подверженного или страдающего от повреждения печени или состояния,-7 020193 которое ухудшается в связи с гепатотоксичностью. 13. Применение по п.12, где указанное состояние, которое ухудшается в связи с гепатотоксичностью, представляет собой фиброз печени, гепатит, цирроз или рак печени. 14. Применение ингибитора DHODH, определенного в любом из пп.1 или 2, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения человека или животного, подверженного или страдающего от патологического состояния или заболевания, указанного в п.4 или 5, где человек или животное подвержено или страдает от повреждения печени или состояния, которое ухудшается в связи с гепатотоксичностью, как определено в п.12 или 13. 15. Способ лечения человека или животного, подверженного или страдающего от патологического состояния или заболевания, указанного в п.4 или 5, включающий одновременное, раздельное или последовательное введение указанному человеку или животному (а) метотрексата и (б) ингибитора DHODH,определенного в любом из пп.1 или 2, в терапевтически эффективном количестве. 16. Способ лечения человека или животного, подверженного или страдающего от патологического состояния или заболевания, указанного в п.4 или 5, причем человек или животное подвержено или страдает от повреждения печени или состояния, которое ухудшается в связи с гепатотоксичностью, как определено в п.12 или 13, включающий введение указанному человеку или животному ингибитора DHODH,определенного в любом из пп.1 или 2, в терапевтически эффективном количестве. 17. Применение комбинации по любому из пп.1-3 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения человека или животного, подверженного или страдающего от патологического состояния или заболевания, указанного в п.4 или 5.