Способ получения промежуточных продуктов

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ ПРОДУКТОВ Ван Линьсуа (GB), Долбир Кристин Андерсон, Оудом Франки Ли (US) Представитель: В патенте описан способ получения промежуточных соединений формулы I в которой заместители R0, R1, R2 и R3 и n являются такими, как определено в описании, а X обозначает хлор или бром. Способ заключается в том, что замещенный анилин взаимодействует с водным раствором НХ с последующим удалением воды с помощью азеотропной отгонки, и диазотирования и пиролиза с использованием органического нитрита при повышенных температурах при отсутствии содержащего медь катализатора. Альтернативно, в способе вместо водного раствора НХ можно использовать газообразный НХ. Поэтому в таком случае можно исключить стадию удаления воды с помощью азеотропной отгонки. Промежуточные соединения формулы I применимы в качестве промежуточных продуктов для получения гербицидно активных замещенных 3-гидрокси-4-арил-5-оксопиразолинов.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЗИНГЕНТА ПАРТИСИПЕЙШНС АГ (CH) 013842 Настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения замещенных бензолов, применимых в качестве промежуточных продуктов для получения гербицидно активных замещенных 3 гидрокси-4-арил-5-оксопиразолинов. 3-Гидрокси-4-арил-5-оксопиразолины, обладающие гербицидной активностью, и их получение описаны, например, в WO 92/16510, ЕР-А-0508126, WO 95/01971, WO 96/21652, WO 96/25395, WO 97/02243 и в WO 99/47525, содержание которых включено в настоящее изобретение в качестве ссылки. Согласно изобретению было установлено, что замещенные бензолы, являющиеся ключевыми промежуточными продуктами для получения гербицидно активных замещенных 3-гидрокси-4-арил-5 оксопиразолинов, можно получить с высоким выходом и значительной экономии затрат по сравнению с другими известными способами. В соответствии с этим настоящее изобретение относится к получению соединения формулы I в которой R0 все независимо друг от друга обозначают галоген, C1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, С 2-С 6 алкинил, С 1-С 6 галогеналкил, циано-С 1-С 6 алкил, С 2-С 6 галогеналкенил, циано-С 2-С 6 алкенил, С 2-С 6 галогеналкинил, циано-С 2-С 6 алкинил, гидроксигруппу, гидрокси-С 1-С 6 алкил, C1-С 6 алкоксигруппу, нитрогруппу,аминогруппу, C1-С 6 алкиламиногруппу, ди(С 1-С 6 алкил)аминогруппу, С 1-С 6 алкилкарбониламиногруппу,C1-С 6 алкилсульфониламиногруппу, C1-С 6 алкиламиносульфонил, C1-С 6 алкилкарбонил, С 1-С 6 алкилкарбонил-С 1-С 6 алкил, С 1-С 6 алкоксикарбонил-С 1-С 6 алкил, С 1-С 6 алкилкарбонил-С 2-С 6 алкенил, С 1-С 6 алкоксикарбонил, С 1-С 6 алкоксикарбонил-С 2-С 6 алкенил, С 1-С 6 алкилкарбонил-С 2-С 6 алкинил, С 1-С 6 алкоксикарбонил-С 2-С 6 алкинил, цианогруппу, карбоксил, фенил или ароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, где последних два ароматических кольца могут содержать в качестве заместителей C1-С 3 алкил, С 1-С 3 галогеналкил, C1-С 3 алкоксигруппу, C1-С 3 галогеналкоксигруппу, галоген, цианогруппу или нитрогруппу; илиR0 совместно с соседними заместителями R1, R2 и R3 образует насыщенный или ненасыщенный С 3-С 6 углеводородный мостик, который может включать 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы,включающей азот, кислород и серу и/или замещен С 1-С 4 алкилом;R1, R2 и R3 все независимо друг от друга обозначают водород, галоген, C1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил,С 2-С 6 алкинил, С 3-С 6 циклоалкил, C1-С 6 галогеналкил, С 2-С 6 галогеналкенил, С 1-С 6 алкоксикарбонил-С 2-С 6 алкенил, C1-С 6 алкилкарбонил-С 2-С 6 алкенил, циано-С 2-С 6 алкенил, нитро-С 2-С 6 алкенил, С 2-С 6 галогеналкинил, С 1-С 6 алкоксикарбонил-С 2-С 6 алкинил, С 1-С 6 алкилкарбонил-С 2-С 6 алкинил, циано-С 2-С 6 алкинил,нитро-С 2-С 6 алкинил, С 3-С 6 галогенциклоалкил, гидрокси-C1-С 6 алкил, С 1-С 6 алкокси-С 1-С 6 алкил, С 1-С 6 алкилтио-С 1-С 6 алкил, цианогруппу, С 1-С 4 алкилкарбонил, C1-С 6 алкоксикарбонил, гидроксигруппу, С 1-С 10 алкоксигруппу, С 3-С 6 алкенилоксигруппу, С 3-С 6 алкинилоксигруппу, C1-С 6 галогеналкоксигруппу, С 3-С 6 галогеналкенилоксигруппу, C1-С 6 алкокси-С 1-С 6 алкоксигруппу, меркаптогруппу, C1-С 6 алкилтиогруппу,C1-С 6 галогеналкилтиогруппу, C1-С 6 алкилсульфинил, C1-С 6 алкилсульфонил, нитрогруппу, аминогруппу,C1-С 6 алкиламиногруппу, ди(С 1-С 6 алкил)аминогруппу или феноксигруппу, где фенильное кольцо может содержать в качестве заместителей C1-С 3 алкил, C1-С 3 галогеналкил, C1-С 3 алкоксигруппу, C1-С 3 галогеналкоксигруппу, галоген, цианогруппу или нитрогруппу;R2 также может обозначать фенил, нафтил или 5- или 6-членное ароматическое кольцо, которое может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, где фенильное кольцо, нафтильное кольцо и 5- или 6-членное ароматическое кольцо может содержать в качестве заместителей галоген, С 3-С 8 циклоалкил, гидроксигруппу, меркаптогруппу, аминогруппу, цианогруппу, нитрогруппу или формил; и/или фенильное кольцо, нафтильная кольцевая система и 5- или 6-членное ароматическое кольцо может содержать в качестве заместителей С 1-С 6 алкил, C1-С 6 алкоксигруппу, гидрокси-С 1-С 6 алкил, С 1-С 6 алкоксиС 1-С 6 алкил, С 1-С 6 алкокси-С 1-С 6 алкоксигруппу, С 1-С 6 алкилкарбонил, С 1-С 6 алкилтиогруппу, С 1-С 6 алкилсульфинил, С 1-С 6 алкилсульфонил, моно-С 1-С 6 алкиламиногруппу, ди(С 1-С 6 алкил)аминогруппу, C1-С 6 алкилкарбониламиногруппу, C1-С 6 алкилкарбонил(С 1-С 6 алкил)аминогруппу, С 2-С 6 алкенил, С 3-С 6 алкенилоксигруппу, гидрокси-С 3-С 6 алкенил, С 1-С 6 алкокси-С 2-С 6 алкенил, С 1-С 6 алкокси-С 3-С 6 алкенилоксигруппу,С 2-С 6 алкенилкарбонил, С 2-С 6 алкенилтиогруппу, С 2-С 6 алкенилсульфинил, С 2-С 6 алкенилсульфонил, моноили ди-(С 2-С 6 алкенил)аминогруппу, С 1-С 6 алкил(С 3-С 6 алкенил)аминогруппу, С 2-С 6 алкенилкарбониламиногруппу, С 2-С 6 алкенилкарбонил(С 1-С 6 алкил)аминогруппу, С 2-С 6 алкинил, С 3-С 6 алкинилоксигруппу,гидрокси-С 3-С 6 алкинил, С 1-С 6 алкокси-С 3-С 6 алкинил, С 1-С 6 алкокси-С 4-С 6 алкинилоксигруппу, С 2-С 6 алкинилкарбонил, С 2-С 6 алкинилтиогруппу, С 2-С 6 алкинилсульфинил, С 2-С 6 алкинилсульфонил, моно- или ди(С 3-С 6 алкинил)аминогруппу, С 1-С 6 алкил(С 3-С 6 алкинил)аминогруппу, С 2-С 6 алкинилкарбониламиногруппу или С 2-С 6 алкинилкарбонил(С 1-С 6 алкил)аминогруппу; и/или фенильное кольцо, нафтильная кольцевая система и 5- или 6-членное ароматическое кольцо может-1 013842 содержать в качестве заместителей галогензамещенный C1-С 6 алкил, C1-С 6 алкоксигруппу, гидрокси-C1-С 6 алкил, С 1-С 6 алкокси-С 1-С 6 алкил, С 1-С 6 алкокси-С 1-С 6 алкоксигруппу, С 1-С 6 алкилкарбонил, C1-С 6 алкилтиогруппу, С 1-С 6 алкилсульфинил, С 1-С 6 алкилсульфонил, моно-С 1-С 6 алкиламиногруппу, ди(С 1-С 6 алкил) аминогруппу, C1-С 6 алкилкарбониламиногруппу, С 1-С 6 алкилкарбонил(С 1-С 6 алкил)аминогруппу, С 2-С 6 алкенил, С 3-С 6 алкенилоксигруппу, гидрокси-С 3-С 6 алкенил, C1-С 6 алкокси-С 2-С 6 алкенил, С 1-С 6 алкокси-С 3 С 6 алкенилоксигруппу, С 2-С 6 алкенилкарбонил, С 2-С 6 алкенилтиогруппу, С 2-С 6 алкенилсульфинил, С 2-С 6 алкенилсульфонил, моно- или ди-(С 2-С 6 алкенил)аминогруппу, С 1-С 6-алкил(С 3-С 6 алкенил)аминогруппу,С 2-С 6 алкенилкарбониламиногруппу, С 2-С 6 алкенилкарбонил(С 1-С 6 алкил)аминогруппу, С 2-С 6 алкинил, С 3 С 6 алкинилоксигруппу, гидрокси-С 3-С 6 алкинил, C1-С 6 алкокси-С 3-С 6 алкинил, С 1-С 6 алкокси-С 4-С 6 алкинилоксигруппу, С 2-С 6 алкинилкарбонил, С 2-С 6 алкинилтиогруппу, С 2-С 6 алкинилсульфинил, С 2-С 6 алкинилсульфонил, моно- или ди-(С 3-С 6 алкинил)аминогруппу, С 1-С 6 алкил(С 3-С 6 алкинил)аминогруппу, С 2-С 6 алкинилкарбониламиногруппу или С 2-С 6 алкинилкарбонил(С 1-С 6 алкил)аминогруппу; и/или фенильное кольцо, нафтильная кольцевая система и 5- или 6-членное ароматическое кольцо может содержать в качестве заместителей радикал формулы COOR50, CONR51, SO2NR53R54 или SO2OR55, где R50,R51, R52, R53, R54 и R55 все независимо друг от друга обозначают C1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил или С 3-С 6 алкинил или галоген-, гидрокси-, алкокси-, меркапто-, амино-, циано-, нитро-, алкилтио-, алкилсульфинилили алкилсульфонилзамещенный C1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил или С 3-С 6 алкинил;n равно 0, 1 или 2. В приведенных выше определениях галоген означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор, хлор или бром и наиболее предпочтительно хлор или бром. Алкильные группы в определениях заместителей означают, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил, и изомеры пентила, гексила, гептила, октила, нонила, децила, ундецила и додецила. Галогеналкильные группы предпочтительно содержат в цепи от 1 до 6 атомов углерода. Галогеналкил означает, например, фторметил, дифторметил, дифторхлорметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, дихлорфторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2-дихлорэтил, 2,2,2-трихлорэтил или пентафторэтил, предпочтительно трихлорметил, дифторхлорметил, дифторметил, трифторметил или дихлорфторметил. Алкоксигруппы предпочтительно содержат в цепи от 1 до 6 атомов углерода. Алкоксигруппа означает, например, метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-,трет-бутокси- или пентилокси- или гексилоксиизомер, предпочтительно метокси-, этокси- или нпропоксиизомер. Галогеналкоксигруппа означает, например, фторметокси-, дифторметокси-, трифторметокси-, 2,2,2 трифторэтокси-, 1,1,2,2-тетрафторэтокси-, 2-фторэтокси-, 2-хлорэтокси- или 2,2,2-трихлорэтоксигруппу. В качестве примеров алкенильных радикалов можно отметить винил, аллил, металлил, 1 метилвинил, бут-2-ен-1-ил, пентенил и 2-гексенил; предпочтительные алкенильные радикалы содержат в цепи от 3 до 6 атомов углерода. В качестве примеров алкинильных радикалов можно отметить этинил, пропаргил, 1-метилпропаргил, 3-бутинил, бут-2-ин-1-ил, 2-метилбут-3-ин-2-ил, бут-3-ин-2-ил, 1-пентинил, пент-4-ин-1-ил и 2-гексинил; предпочтительные алкинильные радикалы содержат в цепи от 3 до 6 атомов углерода. Подходящие галогеналкенильные радикалы включают алкенильные группы, один или большее количество раз замещенные галогеном, галоген предпочтительно означает бром или йод и более предпочтительно фтор или хлор, например 2- и 3-фторпропенил, 2- и 3-хлорпропенил, 2- и 3-бромпропенил, 2,2 дифтор-1-метилвинил, 2,3,3-трифторпропенил, 3,3,3-трифторпропенил, 2,3,3-трихлорпропенил, 4,4,4 трифторбут-2-ен-1-ил и 4,4,4-трихлорбут-2-ен-1-ил. Предпочтительные алкенильные радикалы, 1, 2 или 3 раза замещенные галогеном, содержат в цепи от 3 до 6 атомов углерода. Алкенильные группы могут быть замещены галогеном по насыщенным или ненасыщенным атомам углерода. Алкоксиалкильные группы предпочтительно содержат от 1 до 6 атомов углерода. Алкоксиалкил означает, например, метоксиметил, метоксиэтил, этоксиметил, этоксиэтил, н-пропоксиметил, нпропоксиэтил, изопропоксиметил или изопропоксиэтил. Галогеналкоксигруппа означает, например, фторметокси-, дифторметокси-, трифторметокси-, 2,2,2 трифторэтокси-, 1,1,2,2-тетрафторэтокси-, 2-фторэтокси-, 2-хлорэтокси- или 2,2,2-трихлорэтоксигруппу. Алкенилоксигруппа означает, например, аллилоксигруппу, металлилоксигруппу или бут-2-ен-1 илоксигруппу. Подходящие галогеналкенилоксигруппы включают алкенилоксигруппы, один или большее количество раз замещенные галогеном, галоген предпочтительно означает бром или йод и более предпочтительно фтор или хлор, например 2- и 3-фторпропенилокси-, 2- и 3-хлорпропенилокси-, 2- и 3 бромпропенилокси-, 2,3,3-трифторпропенилокси-, 2,3,3-трихлорпропенилокси-, 4,4,4-трифторбут-2-ен-1 илокси- и 4,4,4-трихлорбут-2-ен-1-илоксигруппу. Алкинилоксигруппа означает, например, пропаргилокси- или 1-метилпропаргилоксигруппу. Подходящие циклоалкильные заместители содержат от 3 до 8 атомов углерода и представляют со-2 013842 бой, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. Они могут один или большее количество раз замещены галогеном, предпочтительно фтором, хлором или бромом. Алкилкарбонил предпочтительно означает ацетил или пропионил. Алкоксикарбонил означает, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил,изопропоксикарбонил или изомеры бутоксикарбонила, пентилоксикарбонила или гексилоксикарбонила,предпочтительно -метоксикарбонил или этоксикарбонил. Алкилтиогруппы группы предпочтительно содержат в цепи от 1 до 6 атомов углерода. Алкилтиогруппа означает, например, метилтио-, этилтио-, пропилтио-, бутилтио-, пентилтио- или гексилтиогруппу, или их разветвленный изомер, но предпочтительно означает метилтио- или этилтиогруппу. Галогеналкилтиогруппа означает, например, 2,2,2-трифторэтилтио- или 2,2,2-трихлорэтилтиогруппу. Алкилсульфинил означает, например, метилсульфинил, этилсульфинил, н-пропилсульфинил, изопропилсульфинил, н-бутилсульфинил, изобутилсульфинил, втор-бутилсульфинил или третбутилсульфинил, предпочтительно метилсульфинил или этилсульфинил. Алкилсульфонил означает, например, метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил или третбутилсульфонил, предпочтительно метилсульфонил или этилсульфонил. Алкиламиногруппа означает, например, метиламиногруппу, этиламиногруппу, н-пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу или изомер бутил-, пентил- или гексиламиногруппы. Диалкиламиногруппа означает, например, диметиламиногруппу, метилэтиламиногруппу, диэтиламиногруппу, н-пропилметиламиногруппу, дибутиламиногруппу или диизопропиламиногруппу. Алкилтиоалкил означает, например, метилтиометил, метилтиоэтил, этилтиометил, этилтиоэтил, нпропилтиометил, н-пропилтиоэтил, изопропилтиометил или изопропилтиоэтил. Фенил и нафтил в определении R2 и феноксигруппа в определении R1, R2 и R3 могут быть замещенными и в этих случаях по желанию заместитель могут находиться в орто-, мета- и/или пара-положении, а в случае нафтилиной кольцевой системы также в положении 5, 6, 7 и/или 8. Примерами подходящих 5- или 6-членных ароматических колец в определении R0 и R2, которые содержат 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, являются пирролил, пиридил, пиримидил, триазинил, тиазолил, тиадиазолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразинил, фурил, тиенил, пиразолил, бензоксазолил, бензотиазолил, хиноксалил, индолил и хинолил. Эти гетероароматические радикалы также могут быть замещенными. Указанными выше значениями также могут обладать заместители в сложных определениях, таких как, например, алкоксиалкоксигруппа, алкилсульфониламиногруппа, алкиламиносульфонил, фенилалкил, нафтилалкил и гетероарилалкил. В определениях алкилкарбонила и алкоксикарбонила атомы углерода карбонила не включены в верхние и нижние значения, указанные в каждом конкретном случае для количества атомов углерода. Предпочтение отдается соединениям формулы I, в которой n и X являются такими, как определено для формулы I; R0 все независимо друг от друга обозначают галоген, C1-С 6 алкил, C1-С 6 галогеналкил,гидроксигруппу, C1-С 6 алкоксигруппу, нитрогруппу, аминогруппу, C1-С 6 алкиламиногруппу, ди(С 1-С 6 алкил)аминогруппу, C1-С 6 алкилкарбониламиногруппу, C1-С 6 алкилсульфониламиногруппу, С 1-С 6 алкиламиносульфонил, С 1-С 4 алкилкарбонил, C1-С 6 алкоксикарбонил или карбоксил; и R1, R2 и R3 все независимо друг от друга обозначают водород, галоген, C1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, С 2-С 6 алкинил, С 3-С 6 циклоалкил, C1-С 6-галогеналкил, С 2-С 6 галогеналкенил, С 2-С 6 галогеналкинил, С 3-С 6 галогенциклоалкил, С 1-С 6 алкокси-С 1-С 6 алкил, С 1-С 6 алкилтио-С 1-С 6 алкил, цианогруппу, C1-С 4 алкилкарбонил, C1-С 6 алкоксикарбонил, гидроксигруппу, С 1-С 10 алкоксигруппу, С 3-С 6 алкенилоксигруппу, С 3-С 6 алкинилоксигруппу,C1-С 6 галогеналкоксигруппу, С 3-С 6 галогеналкенилоксигруппу, С 1-С 6 алкокси-С 1-С 6 алкоксигруппу, меркаптогруппу, C1-С 6 алкилтиогруппу, C1-С 6 галогеналкилтиогруппу, С 1-С 6 алкилсульфинил, С 1-С 6 алкилсульфонил, нитрогруппу, аминогруппу, С 1-С 4 алкиламиногруппу или ди(С 1-С 4 алкил)аминогруппу. Предпочтение также отдается соединениям формулы I, в которой R1, R2 и R3, все независимо друг от друга обозначают водород, галоген, C1-С 6 алкил, C1-С 4 галогеналкил, С 2-С 4 алкенил, С 2-С 4 галогеналкенил, С 2-С 4 алкинил, С 3-С 6 циклоалкил, С 1-С 4 алкилкарбонил, С 1-С 6 алкоксикарбонил, гидроксигруппу,С 1-С 4 алкоксигруппу, С 3- или С 4-алкенилоксигруппу, С 3- или С 4-алкинилоксигруппу, С 1-С 4 галогеналкоксигруппу, нитрогруппу или аминогруппу. Предпочтение также отдается соединениям формулы I, в которой R1, R2 и R3 обозначают С 1-С 4 алкил и X обозначает галоген. Также предпочтительными являются соединения формулы I, в которой n равно 0. Из указанных особое предпочтение отдается соединениям формулы I, в которой R1 и R3 обозначают С 2-С 4 алкил, R2 обозначает C1-С 3 алкил и X обозначает Cl или Br. Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются такие, в которых R1 и R3 обозначают этил или пропил, R2 обозначает метил или этил и X обозначает хлор или бром. Еще более предпочтительными соединениям формулы I являются такие, в которых n равно 0, R1 и R3 обозначают этил, R2 обозначает метил и X обозначает хлор или-3 013842 бром. Получение замещенных бензолов формулы I по классическим реакциям Зандмайера известно в данной области техники. Например, в WO 00078712 описана классическая реакция Зандмайера для получения 1-бром-2,6-диэтил-4-метилбензола. Согласно изобретению неожиданно было установлено, что модификация классической реакции Зандмайера, в которой газообразная кислота или водный раствор кислоты используются при условиях проведения реакции Зандмайера, дает 1-галоген-2,6-диэтил-4-метилбензол с более высокими выходами. Точнее, в классической реакции Зандмайера соль диазония прибавляют к раствору галогенида меди(I),что сводит к минимуму протекание реакции сочетания фенола и углеводорода. В большинстве случаев реакция протекает при 0-20 С и для стимулирования пиролиза соли диазония необходимо эквимолярное количество галогенида меди(I). В способе, предлагаемом в настоящем изобретении, галогенид металла или ониевый галогенид используют в реакции для обеспечения дополнительного источника солюбилизированного галогенид-иона, что дополнительно уменьшает образование фенола. Кроме того, в случае использования водного раствора кислоты удаление воды с помощью азеотропной отгонки способствует сведению к минимуму образования фенола, что улучшает выходы. Соль диазония образуется in situ, т. е. при повышенных температурах диазотирование и пиролиз протекают одновременно и реакцию проводят без использования соединения меди. Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, отличается тем, что:a) в неводных реакциях Зандмайера используют газообразную кислоту или водный раствор кислоты;b) для обеспечения дополнительного источника солюбилизированного галогенид-иона, что дополнительно уменьшает образование фенола, в реакции используют галогенид металла или ониевый галогенид;c) в случае использования водного раствора кислоты удаление воды с помощью азеотропной отгонки способствует сведению к минимуму образования фенола, что улучшает выход образующегося замещенного бензола;d) соль диазония образуется in situ посредством одновременного диазотирования и пиролиза при повышенных температурах;e) не используются содержащие медь реагенты, необходимые для классических реакций Зандмайера;f) уменьшенное количество фенольных побочных продуктов делает возможным очистку образовавшихся замещенных бензолов с помощью перегонки в вакууме;g) в способе возможно извлечение и повторное использование применяющихся в способе химикатов, таких как растворитель и образующийся в качестве побочного продукта спирт. Поэтому способ, предлагаемый в настоящем изобретении, является особенно подходящим для экономичного крупномасштабного получения замещенных бензолов формулы I. Способ, предлагаемый в настоящем изобретении для получения соединений формулы I, включает взаимодействие соединения формулы II в которой R0, R1, R2, R3 и n являются такими, как определено для формулы I, с водным раствором кислоты в условиях неводных реакций Зандмайера при отсутствии соединений меди. Удаление воды с помощью азеотропной отгонки сводит к минимуму образования фенола и поэтому улучшает выход соединения формулы I. Альтернативно, для замены водного раствора кислоты в реакциях можно использовать газообразную кислоту. Поэтому в таком случае можно исключить стадию удаления воды с помощью азеотропной отгонки. Получение соединений формулы I иллюстрируется с помощью приведенной ниже схемы реакций 1. Схема реакций 1 В соответствии со схемой реакций 1 соединения формулы I получают из анилинов формулы II по проводимой на первой стадии реакции анилинов формулы II с водным раствором кислоты НХ в подходящем органическом растворителе с получением соли анилинНХ с последующим удалением воды с помощью азеотропной отгонки. Альтернативно, безводную соль анилинНХ можно получить непосред-4 013842 ственно по реакции анилина формулы II и газообразной кислоты НХ в подходящем органическом растворителе. Первая стадия способа, предлагаемого в настоящем изобретении, может включать прибавление подходящего галогенида металла или ониевых галогенидов (межфазный катализ) для дополнительного увеличения выхода. На второй стадии способа, предлагаемого в настоящем изобретении, прибавление органического нитрита приводит к образованию соли диазония in situ посредством одновременно протекающих при повышенных температурах стадий диазотирования и пиролиза. В отличие от классических реакций Зандмайера способ, предлагаемый в настоящем изобретении, осуществляется при отсутствии соединений меди и приводит к получению соединений формулы I с высоким выходом. Примеры органических растворителей, подходящих для реакции соединений формулы II с газообразной НХ или ее водным раствором (стадия 1 на схеме реакций 1), включают, например, а не для наложения ограничений, дибромметан, 1,2-дибромэтан, 1,2-дихлорэтан, додекан, гептан, метилциклогексан,толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорбензол и мезитилен. о-Дихлорбензол является предпочтительным органическим растворителем. Примеры подходящих галогенидов металла или ониевых галогенидов, применимых на стадии 1 на схеме реакций 1, включают, но не ограничиваются только ими, бромид натрия, бромид калия, хлорид натрия, тетрабутиламмонийбромид, тетрабутилфосфонийбромид и метилтрибутиламмонийхлорид. Примеры подходящих органических нитритов, применимых на стадии 2 на схеме реакций 1, 1 включают, но не ограничиваются только ими, алкилнитриты, такие как изоамилнитрит, н-пентилнитрит,н-бутилнитрит и трет-бутилнитрит. Реакцию проводят при повышенных температурах. На стадии 1 на схеме реакций 1 образование соли анилинНХ проводят при температурах от примерно 40 до примерно 55 С и их реакцию с органическим нитритом при отсутствии меди или содержащих медь реагентов (стадия 2 на схеме реакций 1) проводят при температурах от примерно 50 до примерно 55 С. При азеотропной отгонке на стадии 1 температура может достигать 110 С, предпочтительно примерно 100 С. Если использующиеся исходные веществ не являются энантиомерно чистыми, то соединения формулы I, полученные описанным выше способом, обычно находятся в форме рацематов или смесей диастереоизомеров, которые при желании можно разделить с учетом их физико-химических характеристик по известным методикам, таким как, например, фракционная кристаллизация после образования соли с оптически чистыми основаниями, кислотами или комплексами металлов, или хроматографические методики, такие как, например, высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) на ацетилцеллюлозе. В зависимости от заместителей R0-R3 соединения формулы I могут находиться в форме геометрических и/или оптических изомеров и смесей изомеров (атропоизомеров) или в виде таутомеров или смесей таутомеров. Приведенные ниже примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение, не налагая на него ограничения. Примеры получения. Пример Р 1. Получение 1-бром-2,6-диэтил-4-метилбромбензола сиспользованием газообразного бромида водорода. Газообразный бромид водорода (1,05 экв.) вводят в смесь 2,6-диэтил-4-метиланилина (1,00 экв.) и бромида натрия (0,10 экв.) в о-дихлорбензоле. Образовавшуюся суспензию соли охлаждают до 50 С. Изоамилнитрит (1,05 экв.) и дополнительное количество газообразного бромида водорода (0,3 экв.) одновременно вводят под поверхность при 50-55 С в течение 2 ч и получают 1-бром-2,6-диэтил-4 метилбензол в виде желтого или светло-коричневого раствора. Реакционную смесь нейтрализуют 25% раствором щелочи (примерно 0,3 экв.). Нижнюю водную фазу отделяют. Последовательно отгоняют изоамиловый спирт и о-дихлорбензол и получают неочищенный 2,6-диэтил-4-метилбромбензол, содержащий 90% вещества, с выходом очищенного вещества 87-90%. Продукт можно дополнительно очистить перегонкой в вакууме при 95 С/5 мм рт.ст. и получить продукт чистотой 97-99%. Пример Р 2. Получение 1-бром-2,6-диэтил-4-метилбензола с использованием водного раствора бромистоводородной кислоты. 48% Водный раствор бромисто-водородной кислоты (1,05 экв.) вводят в смесь диэтилметиланилина(1,00 экв.) и бромида натрия (0,10 экв.) в о-дихлорбензоле. Затем проводят азеотропную отгонку воды в вакууме. Образовавшуюся суспензию соли охлаждают до 50 С. н-Пентилнитрит (1,05 экв.) вводят под поверхность при 50-55 С в течение 2 ч и получают 1-бром-2,6-диэтил-4-метилбензол в виде желтого или светло-коричневого раствора. Нижнюю водную фазу отделяют. Органическую фазу промывают 10% раствором карбоната натрия (0,15 экв.). Последовательно отгоняют н-пентанол и о-дихлорбензол и получают неочищенный 1-бром-2,6-диэтил-4-метилбензол, содержащий 90% вещества, с выходом очищенного вещества 83-85%. Продукт можно дополнительно очистить перегонкой в вакууме при 95 С/5 мм рт. ст. и получить продукт чистотой 97-99%. Пример Р 3. Получение 1-хлор-2,6-диэтил-4-метилбензола с использованием газообразного хлорида водорода.-5 013842 Газообразный хлорид водорода (1,05 экв.) вводят в раствор 2,6-диэтил-4-метиланилина (1,00 экв.) в о-дихлорбензоле, давая температуре в сосуде повыситься до 70 С. Образовавшуюся суспензию соли охлаждают до 45 С. Изоамилнитрит (1,05 экв.) и дополнительное количество газообразного хлорида водорода (0,50 экв.) одновременно вводят под поверхность при 45-50 С в течение 2 ч и получают 1-хлор-2,6 диэтил-4-метилбензол с выходом 90-93%. Для доведения значения рН до 10-12 прибавляют 20% гидроксид натрия (0,50 экв.). Нижнюю водную фазу отделяют. Последовательно отгоняют изоамиловый спирт и о-дихлорбензол и получают неочищенный 1-хлор-2,6-диэтил-4-метилбензол. Продукт можно дополнительно очистить перегонкой в вакууме при 85 С/5 мм рт. ст. и получить продукт чистотой 97-99%. Пример Р 4. Получение 1-хлор-2,6-диэтил-4-метилбензола с использованием водного раствора хлорида водорода. В реакции примера Р 3 вместо газообразного хлорида водорода можно использовать 37% водный раствор хлористоводородной кислоты. После образования соли 2,6-диэтил-4-метиланилинHCl необходима дополнительная стадия азеотропной отгонки для удаления воды. Для обеспечения хорошего выхода на стадии диазотирования необязательно прибавляют осушающий реагент, такой как CaCl2 или CaSO4. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соединения формулы I в которой R0, все независимо друг от друга, обозначают галоген, C1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил, С 2-С 6 алкинил, C1-С 6 галогеналкил, циано-С 1-С 6 алкил, С 2-С 6 галогеналкенил, циано-С 2-С 6 алкенил, С 2-С 6 галогеналкинил, циано-С 2-С 6 алкинил, гидроксигруппу, гидрокси-С 1-С 6 алкил, C1-С 6 алкоксигруппу, нитрогруппу,аминогруппу,C1-С 6 алкиламиногруппу,ди(С 1-С 6 алкил)аминогруппу,С 1-С 6 алкилкарбониламиногруппу, C1-С 6 алкилсульфониламиногруппу, C1-С 6 алкиламиносульфонил, С 1-С 6 алкилкарбонил, С 1 С 6 алкилкарбонил-С 1-С 6 алкил, С 1-С 6-алкоксикарбонил-С 1-С 6 алкил, С 1-С 6 алкилкарбонил-С 2-С 6 алкенил,С 1-С 6 алкоксикарбонил, С 1-С 6 алкоксикарбонил-С 2-С 6 алкенил, С 1-С 6 алкилкарбонил-С 2-С 6 алкинил, С 1-С 6 алкоксикарбонил-С 2-С 6 алкинил, цианогруппу, карбоксил, фенил или ароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, где последних два ароматических кольца могут содержать в качестве заместителей C1-С 3 алкил, C1-С 3 галогеналкил, C1-С 3 алкоксигруппу, C1-С 3 галогеналкоксигруппу, галоген, цианогруппу или нитрогруппу; илиR0 совместно с соседними заместителями R1, R2 и R3 образует насыщенный или ненасыщенный С 3 С 6 углеводородный мостик, который может включать 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и/или замещен С 1-С 4 алкилом;R1, R2 и R3, все независимо друг от друга, обозначают водород, галоген, C1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил,С 2-С 6 алкинил, С 3-С 6 циклоалкил, C1-С 6 галогеналкил, С 2-С 6 галогеналкенил, С 1-С 6 алкоксикарбонил-С 2-С 6 алкенил, С 1-С 6 алкилкарбонил-С 2-С 6 алкенил, циано-С 2-С 6 алкенил, нитро-С 2-С 6 алкенил, С 2-С 6 галогеналкинил, С 1-С 6 алкоксикарбонил-С 2-С 6 алкинил, С 1-С 6 алкилкарбонил-С 2-С 6 алкинил, циано-С 2-С 6 алкинил,нитро-С 2-С 6 алкинил, С 3-С 6 галогенциклоалкил, гидрокси-С 1-С 6 алкил, С 1-С 6 алкокси-С 1-С 6 алкил, С 1-С 6 алкилтио-С 1-С 6 алкил, цианогруппу, С 1-С 4 алкилкарбонил, C1-С 6 алкоксикарбонил, гидроксигруппу, С 1-С 10 алкоксигруппу, С 3-С 6 алкенилоксигруппу, С 3-С 6 алкинилоксигруппу, C1-С 6 галогеналкоксигруппу, С 3-С 6 галогеналкенилоксигруппу, С 1-С 6 алкокси-С 1-С 6 алкоксигруппу, меркаптогруппу, С 1-С 6 алкилтиогруппу,С 1-С 6 галогеналкилтиогруппу, С 1-С 6 алкилсульфинил, С 1-С 6 алкилсульфонил, нитрогруппу, аминогруппу,С 1-С 6 алкиламиногруппу, ди(С 1-С 6 алкил)аминогруппу или феноксигруппу, где фенильное кольцо может содержать в качестве заместителей C1-С 3 алкил, С 1-С 3 галогеналкил, С 1-С 3 алкоксигруппу, С 1-С 3 галогеналкоксигруппу, галоген, цианогруппу или нитрогруппу;R2 также может обозначать фенил, нафтил или 5- или 6-членное ароматическое кольцо, которое может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, где фенильное кольцо, нафтильное кольцо и 5- или 6-членное ароматическое кольцо может содержать в качестве заместителей галоген, С 3-С 8 циклоалкил, гидроксигруппу, меркаптогруппу, аминогруппу, цианогруппу, нитрогруппу или формил; и/или фенильное кольцо, нафтильная кольцевая система и 5- или 6 членное ароматическое кольцо может содержать в качестве заместителей C1-С 6 алкил, C1-С 6 алкоксигруппу, гидрокси-С 1-С 6 алкил, С 1-С 6 алкокси-С 1-С 6 алкил, С 1-С 6 алкокси-С 1-С 6 алкоксигруппу, С 1-С 6 алкилкарбонил, С 1-С 6 алкилтиогруппу, С 1-С 6 алкилсульфинил, С 1-С 6 алкилсульфонил, моно-С 1-С 6 алкиламиногруппу, ди(С 1-С 6 алкил)аминогруппу, С 1-С 6 алкилкарбониламиногруппу, С 1-С 6 алкилкарбонил(С 1-С 6 алкил) аминогруппу, С 2-С 6 алкенил, С 3-С 6 алкенилоксигруппу, гидрокси-С 3-С 6 алкенил, С 1-С 6 алкокси-С 2-С 6 алкенил, С 1-С 6 алкокси-С 3-С 6 алкенилоксигруппу, С 2-С 6 алкенилкарбонил, С 2-С 6 алкенилтиогруппу, С 2-С 6 алкенилсульфинил, С 2-С 6 алкенилсульфонил, моно- или ди-(С 2-С 6 алкенил)аминогруппу, С 1-С 6 алкил(С 3-6 013842 С 6 алкенил)аминогруппу, С 2-С 6 алкенилкарбониламиногруппу, С 2-С 6 алкенилкарбонил(С 1-С 6 алкил)аминогруппу, С 2-С 6 алкинил, С 3-С 6 алкинилоксигруппу, гидрокси-С 3-С 6 алкинил, С 1-С 6 алкокси-С 3-С 6 алкинил,С 1-С 6 алкокси-С 4-С 6 алкинилоксигруппу, С 2-С 6 алкинилкарбонил, С 2-С 6 алкинилтиогруппу, С 2-С 6 алкинилсульфинил, С 2-С 6 алкинилсульфонил, моно- или ди-(С 3-С 6 алкинил)аминогруппу, С 1-С 6 алкил(С 3-С 6 алкинил)аминогруппу, С 2-С 6 алкинилкарбониламиногруппу или С 2-С 6 алкинилкарбонил(С 1-С 6 алкил)аминогруппу; и/или фенильное кольцо, нафтильная кольцевая система и 5- или 6-членное ароматическое кольцо может содержать в качестве заместителей галогензамещенный С 1-С 6 алкил, С 1-С 6 алкоксигруппу,гидрокси-С 1-С 6 алкил, C1-С 6 алкокси-С 1-С 6 алкил, С 1-С 6 алкокси-С 1-С 6 алкоксигруппу, С 1-С 6 алкилкарбонил,С 1-С 6 алкилтиогруппу, С 1-С 6 алкилсульфинил, С 1-С 6 алкилсульфонил, моно-C1-С 6 алкиламиногруппу,ди(С 1-С 6 алкил)аминогруппу, С 1-С 6 алкилкарбониламиногруппу, С 1-С 6 алкилкарбонил(С 1-С 6 алкил)аминогруппу, С 2-С 6 алкенил, С 3-С 6 алкенилоксигруппу, гидрокси-С 3-С 6 алкенил, С 1-С 6 алкокси-С 2-С 6 алкенил, C1 С 6 алкокси-С 3-С 6 алкенилоксигруппу, С 2-С 6 алкенилкарбонил, С 2-С 6 алкенилтиогруппу, С 2-С 6 алкенилсульфинил, С 2-С 6 алкенилсульфонил, моно- или ди-(С 2-С 6 алкенил)аминогруппу, С 1-С 6-алкил(С 3-С 6 алкенил) аминогруппу, С 2-С 6 алкенилкарбониламиногруппу, С 2-С 6 алкенилкарбонил(С 1-С 6 алкил)аминогруппу, С 2 С 6 алкинил, С 3-С 6 алкинилоксигруппу, гидрокси-С 3-С 6 алкинил, C1-С 6 алкокси-С 3-С 6 алкинил, С 1-С 6 алкокси-С 4-С 6 алкинилоксигруппу, С 2-С 6 алкинилкарбонил, С 2-С 6 алкинилтиогруппу, С 2-С 6 алкинилсульфинил,С 2-С 6 алкинилсульфонил, моно- или ди-(С 3-С 6 алкинил)аминогруппу, С 1-С 6 алкил(С 3-С 6 алкинил)аминогруппу, С 2-С 6 алкинилкарбониламиногруппу или С 2-С 6 алкинилкарбонил(С 1-С 6 алкил)аминогруппу; и/или фенильное кольцо, нафтильная кольцевая система и 5- или 6-членное ароматическое кольцо может содержать в качестве заместителей радикал формулы COOR50, CONR51, SO2NR53R54 или SO2OR55, где R50,R51, R52, R53, R54 и R55, все независимо друг от друга, обозначают С 1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил или С 3-С 6 алкинил или галоген-, гидрокси-, алкокси-, меркапто-, амино-, циано-, нитро-, алкилтио-, алкилсульфинилили алкилсульфонилзамещенный С 1-С 6 алкил, С 2-С 6 алкенил или С 3-С 6 алкинил;X обозначает хлор или бром; и(а) взаимодействие соединения формулы (II) с газообразным НХ или с его водным раствором в органическим растворителе, где X является таким, как определено выше для формулы (I);(b) в случае использования газообразного НХ удаление воды с помощью азеотропной отгонки; и(c) добавление органического нитрита, причем способ осуществляют при отсутствии соединения меди. 2. Способ по п.1, в котором R1, R2 и R3 независимо обозначают С 1-С 6 алкил и n равно 0. 3. Способ по п.2, в котором R1 и R3 обозначают этил и R2 обозначает метил. 4. Способ по п.3, в котором органический растворитель выбран из группы, включающей дибромметан, 1,2-дибромэтан, 1,2-дихлорэтан, додекан, гептан, метилциклогексан, толуол, о-ксилол, хлорбензол,о-дихлорбензол и мезитилен. 5. Способ по п.3, в котором органический нитрит выбран из группы, включающей изоамилнитрит,н-пентилнитрит, н-бутилнитрит и трет-бутилнитрит. 6. Способ по п.3, в котором стадия (а) дополнительно включает прибавление галогенида металла или ониевого галогенида, в котором галогенидом является X и он является таким, как определено для формулы (I). 7. Способ по п.3, в котором азеотропную отгонку на стадии (b) проводят при температуре, равной примерно 50-110 С. 8. Способ по п.3, в котором температура на стадии (с) равна 40-100 С. 9. Способ по п.3, дополнительно включающий удаление воды, являющейся побочным продуктом, и остаточной кислоты с помощью нейтрализации неорганическим основанием и разделения фаз. 10. Способ по п.9, дополнительно включающий отгонку и повторное использование спирта, образующегося в качестве побочного продукта, и органического растворителя. 11. Способ по п.10, дополнительно включающий очистку соединения формулы (I), образовавшегося при осуществлении способа, с помощью перегонки в вакууме. 12. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, где X обозначает бром, включающий:(а) взаимодействие соединения формулы II в которой n равно 0, R1 и R3 обозначают этил и R2 обозначает метил, с газообразным HBr или с его водным раствором в о-дихлорбензоле;(b) в случае использования водного раствора HBr удаление воды с помощью азеотропной отгонки в вакууме до тех пор, пока температура не достигнет примерно 100 С; и(c) добавление н-пентилнитрита при температуре примерно 45-55 С, причем способ осуществляют при отсутствии соединения меди;(d) удаление воды, являющейся побочным продуктом, и остаточной кислоты с помощью нейтрализации неорганическим основанием, выбранным из группы, включающей гидроксид натрия и карбонат натрия, с последующим разделением фаз;(e) очищение соединения формулы (I) путем перегонки в вакууме. 13. Способ по п.12, в котором на стадии (а) к реакционной смеси прибавляют бромид натрия. 14. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, где X обозначает хлор, включающий(а) взаимодействие соединения формулы II в которой n равно 0, R1 и R3 обозначают этил и R2 обозначает метил, с газообразным HCl или с его водным раствором в о-дихлорбензоле;(b) в случае использования водного раствора HCl удаление воды с помощью азеотропной отгонки в вакууме до тех пор, пока температура не достигнет примерно 100 С; и(c) добавление изоамилнитрита при температуре примерно 44-50 С, причем способ осуществляют при отсутствии соединения меди;(d) удаление воды, являющейся побочным продуктом, и остаточной кислоты с помощью нейтрализации неорганическим основанием, выбранным из группы, включающей гидроксид натрия и карбонат натрия, с последующим разделением фаз;(e) очищение соединения формулы (I) путем перегонки в вакууме. 15. Способ по п.14, в котором на стадии (а) к реакционной смеси прибавляют хлорид натрия.