Композиции станнсопорфина и их применение

013597 Область техники, к которой относится изобретение Олово (IV)-мезопорфирин IX дихлорид, или станнсопорфин, является химическим соединением мезопорфирина, имеющим следующую структуру: Станнсопорфин был предложен для использования, например, в качестве медикамента для лечения различных заболеваний, включая, например, псориаз (патент США 4782049, Kappas et al.) и желтуху новорожденных (например, патенты США 4684637, 4675902 и 4692440). Станнсопорфин, как известно, ингибирует метаболизм гема у млекопитающих, контролирует скорость метаболизма триптофана у млекопитающих и повышает скорость выведения гема у млекопитающих (патенты США 4657902 и 4692440). Способы получения станнсопорфина известны в данной области техники. В качестве исходного материала обычно используют железо (III) протопорфирин IX хлорид, или гемин, со структурной формулой Обычно гемин гидрируют до образования интермедиата мезопорфирина IX дигидрохлорида, который последовательно подвергают введению олова, получая станнсопорфин. Способы изготовления станнсопорфина описаны в патенте США 6818763 и в патентной заявке США 10/812156, поданной 29 марта 2004 г., содержание обоих из которых включено здесь в ссылку. Одним из способов введения станнсопорфина является введение раствора. Хотя станнсопорфин раньше готовился в виде водных растворов, было установлено, что в растворах станнсопорфина, имеющих повышенные концентрации, станнсопорфин не адекватно растворяется в растворе. Желательно обеспечить композиции, лекарственные средства и способы производства, которые могут включать повышенные концентрации станнсопорфина. Далее желательно обеспечить композиции и лекарственные средства, включающие станнсопорфин, которые являются стабильными и имеют подходящий срок хранения. Краткое описание изобретения Один из аспектов настоящего изобретения направлен на фармацевтическую композицию или лекарственное средство, включающее станнсопорфин в виде водного раствора, где концентрация станнсопорфина в растворе составляет по крайней мере примерно 4 мг/мл, предпочтительно по крайней мере примерно 4,5 мг/мл и наиболее предпочтительно по крайней мере примерно 5 мг/мл. В одном воплощении предпочтительный диапазон концентрации станнсопорфина составляет примерно 5-40 мг/мл, включая концентрации 10, 15, 20, 25, 30, 35 и 40 мг/мл. В соответствии с одним из воплощений композиция или лекарственное средство имеют физиологическую осмолярность. В соответствии с другим воплощением композиция или лекарственное средство являются стабильными при комнатной температуре в течение по крайней мере одного месяца. В других воплощениях композиция или лекарственное средство являются стабильными при комнатной температуре в течение по крайней мере двух месяцев, в еще других воплощениях композиция или лекарственное средство являются стабильными при комнатной температуре в течение по крайней мере трех месяцев и в-1 013597 других воплощениях композиция или лекарственное средство являются стабильными при комнатной температуре в течение по крайней мере шести месяцев. Как используется здесь, комнатная температура включает без ограничения температуры от 68 до 77F (20-25C). Другой аспект настоящего изобретения направлен на лекарственное средство, включающее раствор станнсопорфина, где лекарственное средство включает единичную дозу станнсопорфина в растворе. В конкретных воплощениях раствор может также содержать основание, кислоту или буферный агент. Другие аспекты настоящего изобретения направлены на способ приготовления фармацевтической композиции, включающей водный раствор станнсопорфина, где станнсопорфин смешан с буферным агентом. Станнсопорфин затем растворяют посредством добавления основания, которое предпочтительно повышает pH по крайней мере до 10. После того как станнсопорфин полностью растворяется, pH понижают до физиологического диапазона pH посредством добавления кислоты таким образом, чтобы его можно было применять у пациента. Как используется здесь, физиологический диапазон pH относится к диапазону pH менее примерно 8. В соответствии с одним или более воплощениями, как используется здесь, физиологический диапазон pH означает pH между примерно 7,4 и 7,9. Другой аспект настоящего изобретения направлен на способ приготовления лекарственного средства, включающего водный раствор станнсопорфина в концентрации по крайней мере примерно 4,5 мг/мл. Другой аспект настоящего изобретения касается лечения гипербилирубинемии с использованием композиции и лекарственного средства, предлагаемых здесь. Подробное описание изобретения Необходимо принять во внимание, что различные параметры способа, описанные здесь (только в качестве примера, температура, время и давление) являются приближенными значениями и могут изменяться, и конкретные этапы могут выполняться в различном порядке. Перед описанием некоторых примерных воплощений изобретения необходимо понять, что изобретение не ограничивается деталями конструкции или этапов способа, установленными далее в последующем описании. Возможны другие воплощения изобретения, практикуемые и выполняемые различными способами. В общих чертах, одно или более воплощений касаются композиций, лекарственных средств и способов лечения с применением станнсопорфина. Как используется здесь, олово (IV)-мезопорфирин IX дихлорид включает олово 4+ мезопорфирин IX дихлорид и станнсопорфин. Олово (IV)-мезопорфирин IX дихлорид может быть получен с использованием различных способов, например посредством способов,предложенных в патенте США 6818763 и находящейся на одновременном рассмотрении заявке на патент США 10/812156 (публикация 20040210048), которые включены здесь в ссылку. Однако необходимо понять, что могут быть использованы другие способы для получения галидов мезопорфирина,таких как мезопорфирин IX дихлорид, и настоящее изобретение не ограничивается частным способом получения мезопорфирина. Например, для того чтобы получить мезопорфирин олова, может быть использован двухстадийный способ гидрирования. На первой стадии реакционную смесь гемина и катализатора гидрирования подвергают первой повышенной температуре в течение первого периода времени. Температура первой стадии может находится в пределах примерно 85-95 С, и период времени составляет примерно около одного часа, например примерно 1-3 ч. На второй стадии гидрирования реакционную смесь охлаждают до второй температуры в течение второго периода времени. Например, вторая температура может находиться в пределах примерно 4550 С, и гидрирование может осуществляться в течение второго периода времени примерно 3-6 ч, для того чтобы превратить практически весь гемин (протопорфирин IX железа (III) хлорид) в мезопорфиринIX формат. Эту вторую стадию можно также проводить в присутствии муравьиной кислоты. На первой стадии, описанной выше, можно использовать тот же самый катализатор, так что обе стадии способа могут быть проведены в том же самом реакторе. Дополнительно, перед началом второй стадии можно внести добавочную дозу водорода. В некоторых ситуациях вторая стадия гидрирования повышает выход мезопорфирин IX формата, при этом снижая число примесей в конечном металл-мезопорфирин-галиде. Посредством способа, описанного выше, промежуточное соединение мезопорфирина ГХ в настоя-2 013597 щем изобретении выделяют не в виде дигидрохлорида, а скорее в виде соли муравьиной кислоты. Важно понять, конечно, что могут быть использованы другие способы для получения промежуточных продуктов олово (IV)-мезопорфирина. Мезопорфирин IX формат можно выделять из раствора муравьиной кислоты при добавлении растворителя, такого как эфир или другой органический растворитель, непосредственно получая промежуточный продукт мезопорфирин IX формата, который далее подвергают высушиванию. Среди прочего,могут быть использованы эфиры, например, такие как метил-трет-бутиловый эфир, диэтиловый эфир или диизопропиловый эфир. В соответствии со способом, описанным выше, требуется меньше растворителя по сравнению с другими способами, и такие малые объемы требуют меньше времени на фильтрацию для получения промежуточного продукта. Можно использовать соотношение количества гемина к количеству растворителя от примерно 1:10 до примерно 1:20. Кроме того, фильтрация и способы отмывания мезопорфиринIX формата являются быстрыми. После высушивания получают неочищенный промежуточный формат с высоким выходом (примерно 80-95%) и чистотой, по данным ВЭЖХ, достигающей примерно 97%. Включение металла в мезопорфирин IX формат до получения металл-мезопорфирин-галида описано ниже, со специальной ссылкой на олово, для приготовления станнсопорфина. Для создания мезопорфирина олова используют включение олова в мезопорфирин IX формат. Чтобы создать мезопорфирин олова, мезопорфирин IX формат подвергают нагреванию с носителем олова(II) в кислоте, такой как уксусная кислота, забуфериванию ацетат-ионом в присутствии окислителя при обратном потоке. Можно использовать такие носители олова (II), как галиды олова (II) или ацетат олова(II). Подходящие противоионы ацетата включают ионы аммония, натрия или калия. Можно использовать такие окислители, как кислород воздуха или кислород в чистой форме, так же как и перекись водорода. Мезопорфирин IX формат может быть подвергнут нагреванию с хлоридом олова (II) в уксусной кислоте,забуферен ацетатом аммония и реакцию проводят в присутствии воздуха, при обратном потоке. Во время этого способа олово-мезопорфирин-дихлорид выделяют из реакционной смеси добавлением воды, после которой осуществляют фильтрацию до получения осадка на фильтре. Перед высушиванием при 90-100 С осадок на фильтре растирают в порошок в горячей разбавленной соляной кислоте, например, при концентрации примерно 0,1-6 н. при примерно 90-100 С. Сырой, практически очищенный олово мезопорфирин-хлорид (сырой олово (IV) мезопорфирин IX дихлорид) получают с выходом примерно 75-95% и чистотой примерно 95% по данным ВЭЖХ (см. следующую фигуру). Олово (IV) мезопорфирин IX дихлорид, полученный с помощью описанного выше способа, может быть далее очищен путем растворения продукта в водном растворе неорганического основания, например разбавленном гидроксиде аммония, с последующей обработкой активированным углем. Продукт затем повторно осаждают добавлением раствора кислоты, такой как уксусная кислота, соляная кислота или их смесь. Вышеуказанные стадии растворения, обработки активированным углем и повторного осаждения могут быть повторены несколько раз, обычно 1-3 раза до достижения желаемой чистоты. Перед высушиванием осадок на фильтре растирают в порошок в горячей разбавленной соляной кислоте с концентрацией примерно 0,1-6 н. при температуре примерно 90-100 С, для того чтобы удалить любые остаточные соли аммония. Продукт мезопорфирин хлорид олова (олово (IV) мезопорфирин IX дихлорид, или станнсопорфин) получают с выходом примерно 50-70%, с чистотой по данным ВЭЖХ примерно 97% или выше. Способы, описанные выше, могут также быть выполнены для получения мезопорфирина хлорида олова (олово (IV) мезопорфирина IX дихлорида, или станнсопорфина) практически чистого или фармацевтического качества, в крупномасштабных количествах, таких как количества, превышающие примерно 0,1 кг, вплоть до и включая многокилограммовые количества, посредством легких модификаций вышеописанной процедуры, таких как увеличение времени реакции или высушивания, как определено на основании увеличения масштаба исходных реактантов. Температура и время сжатия также могут быть изменены, как необходимо. Продукт мезопорфирин-хлорид олова (олово (IV) мезопорфирин IX дихло-3 013597 рид, или станнсопорфин) получают в широкомасштабном способе производства с выходом примерно 6090%, с чистотой по данным ВЭЖХ примерно 97%. В качестве альтернативы, станнсопорфин может быть получен посредством способов, описанных в находящейся на одновременном рассмотрении заявке на патент США 10/812156, поданной 29 марта 2004 г., полное содержание которой включено здесь в ссылку. В общих чертах, станнсопорфин может быть получен посредством выделения мезопорфирин-формата и превращения мезопорфирин-формата в олово-мезопорфирин-галид. Мезопорфирин-формат может быть превращен напрямую в металлмезопорфирин-галид, или альтернативно, мезопорфирин-формат может быть сначала превращен в мезопорфирин-дигидрохлорид, а затем мезопорфирин-дигидрохлорид может быть превращен в металлмезопорфирин-галид. Композиции из настоящего изобретения могут быть приготовлены для введения в широком разнообразии парентеральных форм дозирования. Так, композиции из настоящего изобретения могут вводиться посредством инъекции, например внутривенно, внутримышечно, интратекально, внутрикожно, подкожно, интрадуоденально или интраперитонеально. Кроме того, композиции из настоящего изобретения могут вводиться трансдермально. Жидкие формы препаратов могут включать растворы, суспензии и эмульсии, например водные растворы или растворы вода-пропиленгликоль. Для парентерального введения жидкие препараты могут быть выполнены в виде растворов на водной основе, как описано здесь. Предпочтителен фармацевтический препарат в форме единичной дозировки. В такой форме препарат подразделяют на отдельные дозы, содержащие подходящие количества активного компонента. Форма отдельного дозирования может быть упакованным препаратом, где упаковка содержит отдельные количества препарата, например, упакованного во флаконы или ампулы. Количество активного компонента в единичной дозе препарата может варьировать или быть подогнано от примерно 0,1 до примерно 50 мг, предпочтительно от 0,1 до примерно 40 мг и наиболее предпочтительно от 0,1 до примерно 20 мг в соответствии с конкретным применением и мощностью активного компонента и габаритами пациента. Композиция может, по желанию, также содержать другие совместимые терапевтические агенты. При терапевтическом введении в качестве агента для лечения неонатальной гипербилирубинемии,соединения, применяемые в фармацевтических способах настоящего изобретения, вводят в начальной дозе от примерно 0,1 до примерно 20 мг на кг массы тела (в/м) в день. Конкретные примерные воплощения включают введение примерно от 0,5 до примерно 6 мг на кг массы тела (в/м) для лечения неонатальной гипербилирубинемии. Дозировка, однако, может варьировать в зависимости от требований для пациента, тяжести существующего состояния и применяемого соединения. Определение надлежащей дозы для частной ситуации находится в компетенции специалистов в данной области техники. В одном воплощении, в общем, лечение начинают с наименьших доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. Соответственно, дозировку повышают малым возрастанием, до тех пор пока не будет достигнут оптимальный эффект при данных условиях. Один аспект настоящего изобретения направлен на фармацевтическую композицию, которая включает станнсопорфин, где он находится в водном растворе, и концентрация станнсопорфина в растворе находится между примерно 4,5 и 40 мг/мл и предпочтительно между примерно 4,5 и 25 мг/мл. В одном или более воплощениях компоненты композиции станнсопорфина включают кислоту, основание и буферный агент, смешанные в водном растворе. Композиция предпочтительно является стерильной и имеет физиологическую осмолярность. Композиции и готовые лекарственные формы предпочтительно упаковываются в во флаконы из темного стекла. Фармацевтическая композиция, содержащая станнсопорфин, может быть компонентом готовой лекарственной формы, где лекарственная форма содержит отдельную дозу. В соответствии с одним воплощением отдельная доза включает по крайней мере примерно 0,5 мл раствора и наиболее предпочтительно по крайней мере примерно 1 мл раствора. Раствор может быть обеспечен в виде готовой лекарственной формы путем помещения раствора в подходящий контейнер, такой как ампула или флакон. В соответствии с конкретными воплощениями раствор является стабильным и имеет срок годности по крайней мере примерно 3 месяца. В других воплощениях раствор имеет срок годности по крайней мере около 6 месяцев. Другой аспект настоящего изобретения направлен на способ приготовления фармацевтической композиции, включающей большие количества станнсопорфина. В одном или более воплощениях станнсопорфин представлен в количестве по крайней мере примерно 4,5 мг/мл. В примерном воплощении предварительно заданное количество станнсопорфина смешивают с буферным агентом в водном растворе. Имеются многочисленные буферные агенты, которые могут подходить для создания фармацевтической композиции. Примеры таких буферных агентов включают буферные агенты на основе щелочноземельных металлов, кальциевые буферные агенты, магниевые буферные агенты, алюминиевые буферные агенты, бикарбонат натрия, бикарбонат калия, гидроксид магния, лактат магния, глюконат магния,оксид магния, алюминат магния, карбонат магния, силикат магния, цитрат магния, гидроксид алюминия,гидроксид алюминия/карбонат магния, гидроксид алюминия/бикарбонат натрия, глицинат алюминия,-4 013597 магния/алюминия гидроксид, фосфат алюминия, цитрат натрия, цитрат кальция, тартрат натрия, ацетат натрия, карбонат натрия, полифосфат натрия, дигидрофосфат натрия, полифосфат калия, пирофосфат калия, натрия дигидрофосфат двузамещенный, тринатрий фосфат двенадцативодный, дикалий гидрофосфат, тринатрий фосфат, трикалий фосфат, карбонат калия, метафосфат калия, ацетат кальция, глицерофосфат кальция, хлорид кальция, гидроксид кальция, лактат кальция, карбонат кальция, глюконат кальция, бикарбонат кальция, фосфат натрия, фосфат кальция, фосфат магния, цитрат калия,трис(гидроксиметил)аминометан, аминокислота, кислая соль аминокислоты, щелочная соль аминокислоты и комбинация вышеупомянутых веществ. Используемый буферный агент должен быть пригоден к использованию в концентрации, эффективной для повышения pH раствора до примерно 10 и выше, при добавлении в раствор основания. Кроме того, буферный агент должен быть фармацевтически приемлемым. В соответствии с одним или более воплощением, способ приготовления фармацевтической композиции далее включает подведение pH раствора до значения pH по крайней мере примерно 10, чтобы облегчить растворение станнсопорфина в растворе. Сильные основания с низкими значениями рКосн облегчают растворение больших количеств станнсопорфина. Основание, используемое в данном способе, может быть любым фармацевтически приемлемым сильным основанием, таким как гидроксид металла или другим гидроксидным основанием. Представляемые предпочтительные основания включают фармацевтически приемлемые гидроксиды металлов I и II группы. Было показано, что гидроксид натрия является подходящим. Другие подходящие основания могут включать гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид аммония, тетраэтиламмоний гидроксид, 10% этаноламин или гидроксид магния. Основание должно быть фармацевтически приемлемым и эффективным для повышения pH раствора до примерно 10 и выше. В соответствии с одним или более воплощениями способа настоящего изобретения pH раствора подводят до значений pH меньше 8, например между примерно 7,2 и 7,9, наиболее предпочтительно доpH между примерно 7,4 и 7,9. Это можно выполнить путем добавления фармацевтически эффективной сильной кислоты в разведенной концентрации к раствору. В соответствии с основанием, использованным для повышения pH. Одним из примеров подходящей кислоты является 0,3 н соляная кислота. Другие подходящие кислоты могут включать азотную кислоту, хлорную кислоту или иодисто-водородную кислоту. В предпочтительных воплощениях значения pH раствора станнсопорфина должны быть в форме, которую можно было бы применить, т.е. предпочтительны значения pH между примерно 7,4 и 7,9. Другой аспект настоящего изобретения направлен на способ снижения уровней билирубина у млекопитающих, включающий парентеральное применение раствора станнсопорфина, имеющего концентрацию станнсопорфина более 4,5 мг/мл. В то время как предполагаемыми реципиентами данного препарата для лечения гипербилирубинемии являются люди, в частности новорожденные, раствор станнсопорфина может также быть эффективным у других млекопитающих. Другой аспект настоящего изобретения направлен на способ приготовления готовой лекарственной формы, включающей раствор станнсопорфина в концентрации по крайней мере примерно 4,5 мг/мл. Этот водный раствор может также содержать кислоту, основание и буферный агент. Одним из способов упаковки этого водного раствора является флакон. Предпочтительно флакон является стеклянным цилиндрическим флаконом из темного стекла 1 типа, чтобы защитить композицию от света. В соответствии с одним или более воплощениями готовая лекарственная форма является стабильной и имеет срок годности по крайней мере около 1 месяца и предпочтительно по крайней мере около 3 месяцев. В других воплощениях продукт имеет срок годности по крайней мере около 6 месяцев при комнатной температуре. В конкретных воплощениях готовая лекарственная форма или композиции обладают физиологической осмолярностью. Используемая здесь фраза физиологическая осмолярность означает, что готовая лекарственная форма или композиция при введении пациенту не вызывает раздражения или побочной реакции. Предыдущие лекарственные формы не обладали физиологической осмолярностью и применение композиции вызывало раздражение у пациента. Подходящий диапазон осмолярности в соответствии с конкретным воплощением составляет между примерно 270 и 328 мОсм/л и наиболее предпочтительно между примерно 280 и 300 мОсм/л. Примерные воплощения настоящего изобретения далее описываются с иллюстративными целями со ссылкой на следующие неограничивающие примеры. Пример 1. Приготовление водного раствора станнсопорфина. Определяли желаемый объем серии раствора. Рассчитывали и записывали количество станнсопрофина, необходимое для серии. Рассчитывали и записывали количества основания (например, 1 н. гидроксида натрия, NaOH) и кислоты (например, 0,3 н. соляной кислоты, HCl), необходимые для подведенияpH серии. Рассчитывали и записывали планируемый конечный вес серии раствора, основанный на компонентах и на теоретической плотности введения станнсопорфина. Пустой сосуд для смешивания промывали азотом NF в течение как минимум 15 мин. Промывание продолжали на всем протяжении способа производства. В сосуд добавляли воду для инъекций. Измеряли температуру в сосуде для смешивания и устанавливали между примерно 15 и 30 С. Температуру в сосуде для смешивания поддерживали в данном диапазоне на протяжении способа. Смешивание начинали-5 013597 при 400-600 об./мин, и поддерживали эту скорость на протяжении способа. В раствор добавляли буферный агент (например, тринатрий-фосфат двенадцативодный) и смешивали 30-35 мин до полного растворения буферного агента. В сосуд для смешивания добавляли станнсопорфин. Содержимое сосуда не перемешивали в течение приблизительно 30-35 мин. Отбирали 10 мл образца основной массы раствора и измеряли его pH. Если pH был ниже примерно 10, добавляли раствор 1 н. гидроксида натрия малыми порциями до растворения станнсопорфина.pH повышали до примерно 10 и записывали количество добавленного гидроксида натрия. Затем анализировали раствор, чтобы определить, растворился ли станнсопорфин. Содержимое сосуда перемешивали в течение приблизительно 30-35 мин. Отбирали другие 10 мл образца основной массы раствора и измеряли его pH. Если pH был выше примерно 8, его понижали добавлением раствора 0,3 н. соляной кислоты малыми порциями. Записывали количество добавленной соляной кислоты. Определяли количество воды для инъекций, необходимое для достижения конечного веса раствора. Добавляли воду для инъекций до достижения конечного веса раствора. Содержимое сосуда перемешивали в течение приблизительно 45-50 мин. Отбирали 10 мл образца и отмечали его конечное значение pH. Также измеряли конечный вес раствора. Пример 2. Раствор станнсопорфина. 23 л раствора станнсопорфина, приготовленного в соответствии с примером 1, включают следующие компоненты: Пример 3. Анализы стабильности раствора станнсопорфина. Образцы, полученные в соответствии с примерами 1 и 2, подвергали следующему анализу на стабильность. Образцы, анализируемые на стабильность, хранили при 3 условиях (42 С, 252 С/605% отн.влажн. и 402 С/755% отн.влажн.) и контролировали следующим образом: 42 С в течение 0, 3, 6,9, 12, 18, 24, 36, 48 и 60 месяцев; 252 С/605% отн.влажн. в течение 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 и 60 месяцев; 402 С/755% отн.влажн. в течение 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6 месяцев. На указанных интервалах для каждых условий хранения образцы анализировали на внешний вид, количественное содержание, чистоту,pH, подлинность и стерильность. Внешний вид, чистота пиков (по данным анализа с помощью детектора на диодной матрице (DAD, подлинность (УФ) и стерильность в соответствии с фармакопеей США были удовлетворительными в каждой точке теста, если это не оговаривалось особо. Анализ стерильности проводили вначале и спустя 12 и 24 месяца. Пределы: pH 7,4-8,0. Объем в контейнере: не менее 1,5 мл при извлечении из флакона. Твердые частицы (Фарм. США (877: не более 6,000 частиц размером 10 мкм на флакон,не более 600 частиц размером 25 мкм на флакон. Количественное содержание: от 95,0 до 105,0% от указанного на этикетке. Примеси (всего): не более 3%. Стерильность (Фарм. США (71: стерильно. Бактериальные эндотоксины (Фарм. США (85: содержит не более 0,7 EU/мг инъекции станнсопорфина (EU - единицы эндотоксина). Все анализируемые параметры находятся в допустимых пределах. Пример 4. Осмолярность раствора станнсопорфина. Лекарственную форму готовили в соответствии с формой, имеющей следующие компоненты. Компоненты 1, 2 и 3 смешивали вместе, а затем добавляли компонент 4 для титрования раствора доpH примерно 10,56. Затем добавляли компонент 5 для титрования раствора до pH 7,62. Добавляли воду-6 013597 до конечного объема. Осмоляльность измеряли с использованием осмометра давления пара Wescore 5500. Перед измерением осмоляльности образцов осмометр калибровали с использованием стандартов осмоляльности 290,1000 и 100 ммоль/кг. Значения осмоляльности составляли 255, 252 и 256 ммоль/кг, среднее значение составило 254 ммоль/кг. Пример 5. Осмолярность раствора станнсопорфина. Лекарственную форму готовили в соответствии с формой, имеющей следующие компоненты. Компоненты 1, 2 и 3 смешивали вместе, а затем добавляли компонент 4 для титрования раствора доpH примерно 10,56. Затем добавляли компонент 5 для титрования раствора до pH 7,62. Добавляли воду до конечного объема. Осмоляльность измеряли с использованием осмометра давления пара Wescore 5500. Перед измерением осмоляльности образцов осмометр калибровали с использованием стандартов осмоляльности 290,1000 и 100 ммоль/кг. Значения осмоляльности составляли 292, 289 и 284 ммоль/кг, среднее значение составило 288 ммоль/кг. Пример 6. Уринарная экскреция растворов станнсопорфина. Уринарную экскрецию двух лекарственных форм станнсопорфина, различающихся по осмолярности, измеряли в качестве маркера абсорбции лекарства из мышечного компартмента в центральный циркуляторный компартмент. 40 мг лекарственной формы из предшествующего уровня техники, имеющей нефизиологическую осмолярность 400 мОсм/л, или лекарственной формы, имеющей физиологическую осмолярность 270-328 мОсм/л, приготовленной в соответствии с настоящим изобретением, вводили внутримышечно здоровым взрослым добровольцам. Собирали образцы мочи до 48 ч после введения, и измеряли выведенный мезопорфирин олова флюориметрически, выражая в % от введенной дозы. Спустя 24 ч после введения нефизиологической лекарственной формы станнсопорфина не обнаруживалось мезопорфирина олова в моче, тогда как спустя 48 ч после введения физиологической лекарственной формы станнсопорфина в моче обнаруживался мезопорфирин олова. Эти данные свидетельствуют о большей лекарственной абсорбции станнсопорфина в систему циркуляции из лекарственной формы, имеющей физиологическую осмолярность, по сравнению с лекарственной формой, являющейся в некоторой степени гиперосмолярной, что показывает повышение биодоступности лекарства. В то время как вышеизложенное направлено на различные воплощения настоящего изобретения,другие и дальнейшие воплощения настоящего изобретения могут быть разработаны без отделения от основной его области, и его область определяется нижеследующей формулой. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, включающая станнсопорфин в водном растворе в концентрации по меньшей мере 20 мг/мл и имеющая физиологическую осмолярность от 270 до 328 мОсмоль/л. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, срок хранения которой при комнатной температуре составляет по меньшей мере 3 месяца. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, срок хранения которой при комнатной температуре составляет по меньшей мере 6 месяцев. 4. Фармацевтическая композиция по п.1, осмоляльность которой составляет от 280 до 300 мОсмоль/кг. 5. Готовая лекарственная форма, включающая фармацевтическую композицию по п.1, изготовленная в форме разовой дозы. 6. Способ получения фармацевтической композиции по п.1, включающий смешивание станнсопорфина с буферным агентом в водном растворе; повышение pH раствора по меньшей мере до 10 для облегчения растворения станнсопорфина и понижение pH раствора до значения, меньшего или равного 8. 7. Способ по п.6, где pH раствора станнсопорфина понижают до значения от 7,4 до 7,9. 8. Способ по п.6, где буферный агент выбирают из группы, состоящей из буферного агента на осно-7 013597 ве щелочно-земельных металлов, кальциевого буферного агента, магниевого буферного агента, алюминиевого буферного агента, бикарбоната натрия, бикарбоната калия, гидроокиси магния, лактата магния,глюконата магния, окиси магния, алюмината магния, карбоната магния, силиката магния, цитрата магния, гидроокиси алюминия, гидроокиси алюминия/карбоната магния, гидроокиси алюминия/бикарбоната натрия копреципитата, глицината алюминия, гидроокиси алюминия/магния, фосфата алюминия, цитрата натрия, цитрата кальция, тартрата натрия, ацетата натрия, карбоната натрия, полифосфата натрия, однозамещенного фосфата натрия, полифосфата калия, полифосфата натрия, пирофосфата калия, двузамещенного фосфата натрия, трехзамещенного фосфата натрия двенадцативодного, двузамещенного фосфата калия, трехзамещенного фосфата натрия, трехзамещенного фосфата калия, карбоната калия, метафосфата калия, ацетата кальция, глицерофосфата кальция, хлорида кальция, гидроокиси кальция, лактата кальция, карбоната кальция, глюконата кальция, бикарбоната кальция, фосфата натрия, фосфата калия,фосфата кальция, фосфата магния, цитрата калия, тригидроксиметиламинометана, аминокислоты, кислой соли аминокислоты и основной соли аминокислоты и их комбинаций. 9. Способ по п.6, где pH повышают путем добавления основания, выбранного из группы, состоящей из гидроокиси натрия, гидроокиси калия, гидроокиси кальция, гидроокиси аммония, 10% этаноламина и гидроокиси магния. 10. Способ по п.6, где pH понижают путем добавления соляной кислоты. 11. Применение композиции по п.1 для получения готового лекарственного средства для понижения уровней билирубина у млекопитающих, где упомянутую композицию вводят парентерально. 12. Применение по п.11, где млекопитающим является человек. 13. Применение по п.12, где человеком является новорожденный. 14. Применение лекарственной формы по п.4 для получения готового лекарственного средства для понижения уровней билирубина у млекопитающих, где упомянутую лекарственную форму вводят парентерально. 15. Применение по п.14, где млекопитающим является человек. 16. Применение по п.15, где человеком является новорожденный. 17. Применение станнсопорфина для получения лекарственного средства, включающего станнсопорфин в водном растворе и имеющего физиологическую осмолярность от 270 до 328 мОсмоль/л, где упомянутое лекарственное средство обладает повышенной биодоступностью после внутримышечного введения по сравнению с гиперосмолярными препаратами станнсопорфина, как показывает пониженная уринарная экскреция станнсопорфина в процентах от дозы через 48 ч после введения по сравнению со скоростью уринарной экскреции гиперосмолярных препаратов станнсопорфина. 18. Применение по п.17, где количество введенного станнсопорфина составляет по меньшей мере 20 мг. 19. Применение по п.17, где концентрация станнсопорфина в фармацевтической композиции составляет по меньшей мере 20 мг/мл. 20. Применение по п.17, где уринарная экскреция станнсопорфина по меньшей мере в 2 раза выше,чем уринарная экскреция станнсопорфина, введенного в водном растворе с нефизиологической осмолярностью. 21. Применение по п.20, где уринарная экскреция станнсопорфина по меньшей мере в 4 раза выше,чем уринарная экскреция станнсопорфина, введенного в водном растворе с нефизиологической осмолярностью. 22. Применение по п.21, где нефизиологическая осмолярность является гиперосмолярной. 23. Применение по п.22, где гиперосмолярная осмолярность составляет 400 мОсмоль/л. 24. Применение по п.23, где уринарная экскреция станнсопорфина увеличивается в течение от 24 до 48 ч после введения фармацевтической композиции. 25. Применение по п.17, где фармацевтическую композицию получают согласно способу, включающему смешивание станнсопорфина с буферным агентом в водном растворе; повышение pH раствора по меньшей мере до 10 путем добавления основания и понижение pH раствора до значения по меньшей мере 8 путем добавления кислоты. 26. Применение по п.17, где концентрация станнсопорфина в фармацевтической композиции составляет по меньшей мере 20 мг/мл.