Фармацевтическая система доставки, содержащая окаперидон

013596 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей окаперидон в качестве активного вещества и водорастворимые полимеры в количестве, эффективном для повышения растворимости окаперидона. Кроме того, настоящее изобретение относится к терапевтической системе для окаперидона,имеющей компартмент для лекарственной формы, содержащий указанную композицию, и к способу ее приготовления, а также к терапевтическому применению указанной композиции в качестве антипсихотического лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к солюбилизации окаперидона в водной среде с помощью водорастворимых набухающих полимеров. Предпосылки создания изобретения Пероральное введение считают наиболее перспективным, общепринятым и удобным способом введения лекарственного средства. Хорошо известно, что при пероральном введении для эффективной трансцеллюлярной абсорбции оптимальны такие физико-химические свойства, как липофильность и растворимость в водных буферных системах с рН от 2 до 8. Кроме того, для обеспечения хорошей и одинаковой биодоступности равно важны характеристики лекарственной формы, поскольку они могут влиять на растворимость и тем самым на абсорбцию лекарственного средства. В общем случае лекарственное средство, введенное в виде раствора, абсорбируется быстрее и полнее и поэтому более эффективно терапевтически. Это особенно характерно для лекарственных средств, мало растворимых в воде. Окаперидон, 3-[2-[4-(6-фтор-1,2-бензизоксазол-3-ил)-1-пиперидинил]этил]-2,9-диметил-4 Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, является известным антипсихотическим лекарственным средством (ЕР 196132; ЕР 453042). Однако его применение вызывает побочные эффекты, особенно гиперпролактинемию и экстрапирамидные осложнения. Существенной причиной этих побочных эффектов является большая вариабельность концентраций окаперидона в плазме. Любые средства, способные ослабить эти побочные эффекты или полностью их устранить, были бы очень интересны. Окаперидон практически нерастворим в воде. Его растворимость в воде менее или равна 0,007 мг/мл. Растворимость в буферных системах желудочно-кишечных жидкостей также весьма низкая; практически в буферах с рН 3 и выше она находится в тех же пределах, что и в воде. Чтобы абсорбция из желудочно-кишечного тракта после перорального введения была одинакова, лекарственное средство должно раствориться и оставаться в растворе для всасывания. Величина рН в желудочно-кишечном тракте меняется от 1 до 5 в желудке и от 4 до 7,5 в кишечнике. Значительные различия в значении рН кишечника известны как у отдельных индивидов, так и между различными индивидами в общей популяции. Обычно эти различия объясняют различной желудочно-кишечной моторикой, одновременным приемом пищи или других лекарственных средств, пищевыми привычками и т.п. Поскольку в общем кишечник является оптимальным местом абсорбции лекарств, изменения или колебания его рН могут изменять скорость, а возможно, и общую степень всасывания окаперидона. Эти изменения рН будут влиять на растворимость данного лекарства, что приведет к изменениям его биодоступности. Исследования биодоступности, проведенные с обычными пероральными лекарственными формами окаперидона на животных и на людях, выявили статистически значимую высокую вариабельность этого параметра как у отдельных пациентов, так и между различными пациентами. Одной из целей данного изобретения является преодоление этих недостатков, характерных для обычных лекарственных форм. С учетом этого авторы изобретения заинтересовались созданием системы введения лекарственного средства, в которой окаперидон высвобождается в растворенном состоянии. Поскольку лекарственное средство высвобождается в растворенном состоянии, оно доступно для абсорбции и это приводит к меньшей вариабельности. В качестве возможного варианта авторы рассматривали и осмотическую лекарственную форму, высвобождение из которой не зависит от рН окружающей среды. В патентах США 3845770 и 3916899 Theeuwes и Higuchi показали, что доставка терапевтических агентов улучшается при использовании осмотической системы, состоящей из полупроницаемой оболочки, окружающей компартмент, содержащий активный агент. В этой системе оболочка проницаема для внешней жидкости и непроницаема для раствора терапевтического агента. Водный раствор, содержащий терапевтический агент, высвобождается через канал в оболочке. Эти системы эффективны для доставки лекарственного средства, растворимого в жидкости, которое демонстрирует градиент осмотического давления через полупроницаемую оболочку против внешней жидкости. Однако системы, заявленные в этих патентах, не пригодны для терапевтических агентов, мало растворимых в воде, поскольку осмотическое давление, генерируемое одним лишь таким агентом, слишком мало и не может способствовать высвобождению лекарственной формы агента из ядра. Позднее Theeuwes в патенте США 4111202 описал осмотическое устройство с повышенной способностью высвобождать терапевтические агенты, нерастворимые в водной жидкости. По этому патенту осмотическое устройство имеет отделение для терапевтического агента и отделение для осмотического гигроскопического агента (или отделение осмогента), иначе называемые выталкивающим компартментом. Эти два компартмента отделены друг от друга. Жидкость, впитывающаяся через полупроницаемую оболочку в компартмент осмогента, вызывает увеличение объема этого компартмента. Он давит на отделение терапевтического агента, тем самым выталкивая его суспензию через канал осмотического устрой-1 013596 ства во внешнее пространство. В патенте США 4857336 Khanna предлагает однокомпартментное осмотическое диспенсерное устройство для введения терапевтических агентов, мало растворимых в водных и биологических жидкостях. Осмотическое устройство согласно этому патенту состоит из полупроницаемой оболочки, окружающей компартмент, содержащий терапевтический агент и расширяющиеся гидрогели. После поглощения внешней жидкости гидрогель расширяется и тем самым суспензия терапевтического агента, образовавшаяся внутри полости, выводится через канал, имеющийся в устройстве. В дальнейшем этот принцип применили ко многим малорастворимым терапевтическим агентам. Во всех случаях суспензию из системы вводили в желудочно-кишечный тракт. Авторы настоящего изобретения с удивлением обнаружили, что растворимость окаперидона в воде можно повысить добавлением специфических водорастворимых набухающих полимеров, пригодных для разработки фармацевтических композиций, в частности оральных или ректальных осмотических систем. То обстоятельство, что окаперидон выделяется из такой системы в виде водного раствора, может способствовать преодолению указанных выше проблем, связанных с этим активным веществом (таких как индивидуальная и групповая вариабельность биодоступности). Кроме того, это изобретение, улучшающее растворимость окаперидона в водной среде с помощью специфических полимеров, не ограничено применением для пероральной осмотической системы. Это свойство можно использовать и для других лекарственных форм, в частности для других пероральных форм (таких как буккальные). Сущность изобретения Целью настоящего изобретения является создание фармацевтической системы доставки окаперидона, из которой он, несмотря на его очень малую растворимость в воде (0,007 мг/мл), в растворенном состоянии диспенсируется/высвобождается в окружающее пространство кишечника. Данное изобретение устраняет влияние внешнего рН на растворимость окаперидона. Кроме того, это улучшение растворимости делает данную систему доставки более эффективной с точки зрения биодоступности и позволяет преодолеть проблему индивидуальной и групповой вариабельности. В первом аспекте изобретение относится к фармацевтической системе доставки, состоящей из окаперидона как активного ингредиента и эффективного количества водорастворимых набухающих полимеров. В особом аспекте этого изобретения указанная фармацевтическая система доставки является системой, дополнительно содержащей фармацевтически приемлемый носитель. В еще одном особом аспекте это изобретение относится к фармацевтической системе доставки в организм (в частности, перорального или ректального введения) в форме покрытой и/или ламинированной системы, предназначенной для введения окаперидона. Фармацевтическая система доставки, являющаяся предметом настоящего изобретения, состоит из:(a) ядра, содержащего окаперидон в качестве лекарственного средства в присутствии гидрофильного(ных) полимера(ов), набухающего(их) в воде, и водорастворимого соединения, создающего осмос, а также необязательных фармацевтически приемлемых наполнителей;(b) полупроницаемой оболочки, изготовленной из материала, проницаемого для воды и непроницаемого для компонентов ядра, содержащего окаперидон; и(c) канала сквозь оболочку (b) для доставки компонентов ядра в окружающую жидкость тела. Изобретение также относится к использованию указанной фармацевтической системы доставки,содержащей окаперидон, для лечения психоза и к способам лечения психоза посредством введения такой композиции субъекту, нуждающемуся в таком лечении. Подробное описание изобретения Фармацевтическая система доставки, содержащая окаперидон в качестве активного ингредиента и эффективное количество водорастворимых набухающих полимеров, может быть фармацевтической композицией (в частности, пероральной или ректальной фармацевтической композицией). Эту систему доставки можно использовать в виде специфической твердой лекарственной формы. В этом особом аспекте размер и форму системы доставки приспосабливают как для лекарственной формы, предназначенной для доставки лекарства в ректальный тракт или предпочтительнее в желудочно-кишечный тракт. Поэтому изобретение описывает фармацевтическую систему доставки (в частности, твердую фармацевтическую лекарственную форму), из которой окаперидон, как активный ингредиент, высвобождается с контролируемой скоростью независимо от рН, т.е. от концентраций водородных ионов, гидроксильных ионов и/или других ионов, а также от ферментов, содержащихся в жидкости тела. Определения и термины, используемые в описании изобретения, имеют следующий предпочтительный смысл для описания настоящего изобретения. Оболочка (b), изготовленная из материала, проницаемого для воды и непроницаемого для компонентов ядра с активным веществом, может пониматься как полупроницаемая мембрана, проницаемая для прохождения воды, но существенно непроницаемая для прохождения компонентов, присутствующих в ядре лекарственной формы, например для окаперидона, набухающего полимера, осмотического агента и т.п.-2 013596 В соответствии с настоящим изобретением фармацевтическая композиция (в частности, терапевтическая система) содержит очень малую дозу окаперидона. Предпочтительно количество окаперидона составляет от 0,05 до 5% от общей массы композиции (например, системы); более предпочтительно менее 2%. В особо предпочтительном варианте осуществления количество окаперидона составляет около или менее 1% от общей массы композиции (например, системы). В другом особо предпочтительном варианте осуществления количество окаперидона составляет менее 1% от общей массы композиции (например, системы); более предпочтительно около 0,1%. Реальная фармацевтическая композиция (например, терапевтическая система) содержит преимущественно менее 5 мг окаперидона (предпочтительно менее 3 мг), при этом общая масса фармацевтической композиции (например, терапевтической системы) составляет от 150 до 250 мг. В особом предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая композиция (например, терапевтическая система) содержит приблизительно от 0,1 до приблизительно 3 мг окаперидона. Для фармацевтической композиции (например, терапевтической системы), являющейся предметом настоящего изобретения, окаперидон предпочтительно используется в тонко измельченном виде. В реальности, поскольку доза окаперидона очень мала, тонкая порошковая форма позволяет добиться однородности внутри партии. Выражение "тонко измельченная форма" будет пониматься как форма, состоящая из безводных и/или кристаллических форм, измельченных до микронного размера. Размер частиц должен подбираться так, чтобы повысить растворимость слаборастворимого окаперидона в воде, проникшей в фармацевтическую композицию (например, в терапевтическую систему), и тем самым обеспечить его выделение через отверстие в оболочке. В предпочтительном варианте осуществления данного изобретения в виде лекарственной формы используются кристаллы окаперидона со средним размером частиц менее 100 мкм (предпочтительно менее 20 мкм и еще предпочтительнее менее 10 мкм; измерено под микроскопом). Набухающий гидрофильный (или водорастворимый) полимер, присутствующий в композиции, являющейся предметом данного изобретения, представляет собой вспомогательный компонент, который взаимодействует с водой или водной жидкостью, набухает и расширяется до состояния равновесия. Набухающие гидрофильные полимеры способны абсорбировать большие количества воды. Кроме того, эти полимеры могут также создавать давление, необходимое для функционирования терапевтической системы. Поскольку полупроницаемая оболочка (b) является жесткой или, по крайней мере, ограниченно эластичной, то давление, произведенное расширением, компенсируется выделением материала, присутствующего в ядре, через канал (с) в полупроницаемой оболочке. Приемлемыми набухающими гидрофильными полимерами являются, например, несшитые или поперечно-сшитые полимеры, в которых поперечные сшивки образованы ковалентными или ионными связями. Такой поперечно-сшитый полимер сохраняет способность набухать в жидкостях без полного растворения в них. Эти полимеры могут быть растительного, животного, минерального или синтетического происхождения. Полимерами, особенно приемлемыми для практического использования в данном изобретении, являются известные гидрогели набухающих простых эфиров целлюлозы, например метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза или гидроксипропилметилцеллюлоза, гироксипропилцеллюлоза с предпочтительной молекулярной массой более 10000, или смеси указанных набухающих гидрофильных полимеров. Кроме того, настоящее изобретение рассматривает в качестве пригодных набухающих полимеров водорастворимые поливиниламиды, полиакриловую кислоту или ее соль (например, натриевую соль) или поливинилпирролидон. В предпочтительном варианте осуществления изобретения набухающий гидрофильный полимер выбирают из группы, состоящей из гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона и их комбинации. В особо предпочтительном варианте осуществления данного изобретения смесь сополимеров гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы используют в качестве набухающих гидрофильных полимеров. Предпочтительно указанные полимеры имеют молекулярную массу более 10000. Композиция, и особенно ядро (а) терапевтической системы, может содержать 5-50% [более предпочтительно 5-30% и наиболее предпочтительно около 15% (т.е. 2%)] набухающих гидрофильных полимеров от общей массы композиции (и в более частном случае терапевтической системы). Преимущественно композиция (и в более частном случае ядро (а) терапевтической системы) имеет массовое отношение окаперидона к набухающим гидрофильным полимерам в диапазоне от 1:10 до 1:1000 (предпочтительно от 1:50 до 1:1000; более предпочтительно от 1:50 до 1:500 и наиболее предпочтительно от 1:100 до 1:300). В более частном случае эти соотношения относятся к поливинилпирролидону. В конкретном осуществлении композиция, являющаяся предметом настоящего изобретения, может содержать и другие набухающие полимеры, особенно набухающие поперечно-сшитые полимеры, не обязательно являющиеся водорастворимыми полимерами (такие как ионообменные смолы). В предпочтительном осуществлении данного изобретения можно использовать такие набухающие поперечно-сшитые полимеры, как поливинилпирролидон, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и ионообменные смолы. В присутствии воды эти вспомогательные компоненты легко набухают без рас-3 013596 творения и во много раз увеличиваются в объеме. Предпочтительным примером является кросповидон,например полиплаздон XL и коллидон CL (Fielder, указанный источник, с. 1245). Композиция, являющаяся предметом данного изобретения (в более частном случае ядро (а) терапевтической системы), может содержать 20-80% (предпочтительно около 50%) набухающих поперечно-сшитых полимеров от общей массы фармацевтической композиции (в более частном случае терапевтической системы). Кроме указанной тонко измельченной порошковой формы, окаперидон можно связывать в комплекс со слабой или сильной катионной смолой, в частности такой слабой катионной смолой, какAmberlite IRP64, Amberlite IRP 89 (метакриловая кислота-дивинилбензол). Поскольку количество окаперидона в композиции весьма мало, разбавление посредством загрузки на слабую катионную смолу удобно использовать для достижения необходимой однородности состава в системах различных партий. Массовое отношение окаперидон:смола составляет предпочтительно от 0,5:50 до 2:30 (более предпочтительно от 0,7:100 до 1,3:30). В частном варианте осуществления композиция, являющаяся предметом этого изобретения, может содержать и другие полимеры. К полимерам, особенно подходящим для практического использования в этом изобретении, относятся известные циклодекстрины. Термин "циклодекстрин" относится к любому известному природному циклодекстрину, а также к его замещенным и незамещенным аналогам и любым производным. Примеры пригодных производных включают метил-бета-циклодекстрин, гидроксиэтилбета-циклодекстрин и гидроксипропил-бета-циклодекстрин. В общем случае эти вещества являются циклическими олигосахаридами, способными образовывать комплексы включения с различными материалами. Размер их колец обычно соответствует 6-12 единицам глюкозы (предпочтительно 6, 7 или 8 единицам глюкозы). Предпочтительно кольца включают альфациклодекстрин, бета-циклодекстрин и гамма-циклодекстрин соответственно. В частном аспекте композиция состоит из активного лекарственного средства (одного или связанного физически или химически с соответствующей добавкой типа ионообменной смолы), не менее одного набухающего водорастворимого полимера, не менее одного вещества, создающего осмос, и необязательно одного или более фармацевтически приемлемых наполнителей. Этот состав особенно пригоден для использования в качестве ядра (а), определенного выше. Ядро может быть покрыто полупроницаемой мембраной с каналом (отверстием) соответствующего размера, высверленным в ней. После прохождения через воду окружающей жидкой фазы растворенное лекарство однородным и контролируемым образом высвобождается через это отверстие по всему анальному тракту (или предпочтительнее по всему желудочно-кишечному тракту). Эта система приводит к меньшим флуктуациям скорости высвобождения в анальном или желудочно-кишечном тракте. Подходящими материалами для создания полупроницаемой оболочки являются, например, полимерные полупроницаемые материалы, описанные в литературе (например, в патентах США 3916899 и 3977404), неметаболизируемые в желудочно-кишечном тракте, т.е. экскретируемые в неизмененном виде. Например, можно использовать ацетилированные производные целлюлозы (сложные эфиры целлюлозы), замещенные ацетильными группами (от одной до трех) или одной или двумя ацетильными группами совместно с другим ацильным радикалом, отличным от ацетила, например ацетат целлюлозы, триацетат целлюлозы, ацетат агара, ацетат амилозы, этилкарбамат ацетата целлюлозы, фталат ацетата целлюлозы, метилкарбамат ацетата целлюлозы, сукцинат ацетата целлюлозы, диметиламиноацетат ацетата целлюлозы, этилкарбонат ацетата целлюлозы, хлорацетат ацетата целлюлозы, этилоксалат ацетата целлюлозы, метилсульфонат ацетата целлюлозы, бутилсульфонат ацетата целлюлозы, пропионат ацетата целлюлозы, диэтиламиноацетат ацетата целлюлозы, октат ацетата целлюлозы, лаурат ацетата целлюлозы, п-толуолсульфонат ацетата целлюлозы, бутират ацетата целлюлозы и другие производные ацетата целлюлозы. Приемлемыми полупроницаемыми мембранными материалами также являются полимерные эпоксиды, сополимеры алкиленоксидов и алкилглицидильных простых эфиров, полигликоли или производные полимеризованной молочной кислоты и другие их производные. Можно также использовать смеси, например смеси нерастворимых в воде акрилатов (например, сополимера этилакрилата и метилметакрилата). В предпочтительном варианте осуществления полупроницаемая оболочка состоит из ацетата целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и полиэтиленгликоля. Предпочтительно ацетат целлюлозы является смесью моноацетата целлюлозы (содержащего 32 мас.% ацетильных групп) и диацетата целлюлозы (содержащего 39,8 мас.% ацетильных групп). В конкретном варианте осуществления полупроницаемая оболочка (или покрытие) может быть частично или полностью покрыта композицией, содержащей окаперидон. Это покрытие с окаперидоном позволяет достигнуть непосредственного высвобождения лекарства. В преимущественном варианте осуществления композиция (соответствующая покрытию полупроницаемой оболочки) содержит окаперидон (в качестве активного ингредиента) и эффективноеколичество водорастворимого набухающего полимера, определенного выше. В дополнение к набухающим гидрофильным полимерам, ядро содержит водорастворимые соединения для создания осмоса. Водорастворимыми соединениями, пригодными для создания осмоса, являются, в принципе, все фармакологически приемлемые водорастворимые соединения, например водораство-4 013596 римые наполнители, указанные в фармакопеях или в "Hager", а также в Remington's PharmaceuticalSciences. Особенно пригодны фармацевтически приемлемые водорастворимые соли неорганических или органических кислот или неионные органические соединения с особенно высокой растворимостью в воде, например углеводы (такие как сахар, сахарные спирты или аминокислоты). Можно использовать и комбинацию этих агентов, создающих осмос. Примерами таких водорастворимых соединений индукторов осмоса являются неорганические соли(такие как хлорид магния или сульфат магния, хлорид лития, натрия или калия, гидрофосфаты или дигидрофосфаты лития, натрия или калия, соли органических кислот, такие как ацетаты натрия или калия,сукцинат магния, бензоат натрия, цитрат натрия или аскорбат натрия, органические кислоты, такие как лимонная кислота, винная кислота, янтарная кислота, и т.п., углеводы, такие как сорбит или маннит (гексит), арабиноза, рибоза или ксилоза (пептозен), глюкоза, фруктоза, галактоза или манноза (гексозен),сахароза, мальтоза, или лактоза (дисахариды), или раффиноза (трисахарид, водорастворимые аминокислоты (такие как глицин, лейцин, аланин или метионин), мочевина и т.п., а также их смеси. В предпочтительном варианте осуществления эти водорастворимые соединения присутствуют в ядре в массовых долях, составляющих от 20 до 35%. В более предпочтительном осуществлении водорастворимое соединение присутствует в ядре в массовых долях, составляющих около 30% от общей массы терапевтической системы. Предпочитаемые водорастворимые соединения выбирают из группы, состоящей из хлорида натрия, маннита, декстроз и декстрата. В наиболее предпочтительном варианте осуществления этим водорастворимым соединением является хлорид натрия. Кроме водорастворимых соединений, создающих осмос, и набухающих гидрофильных полимеров,фармацевтическая композиция [и в более частном случае ядро (а)] может содержать дополнительные фармацевтически допустимые наполнители. Предпочтительными дополнительными наполнителями являются поверхностно-активные вещества,также известные как ПАВ, например анионные ПАВ алкилсульфатного типа, такие как н-додецилсульфат, н-тетрадецилсульфат, н-гексадецилсульфат или н-октадецилсульфат натрия, калия или магния,сульфаты простых алкиловых эфиров, например н-додецилоксиэтилсульфат, н-тетрадецилоксиэтилсульфат, н-гексадецилоксиэтилсульфат или н-октадецилоксиэтилсульфат натрия, калия или магния,или алкилсульфонаты, например н-додекансульфонат натрия, калия или магния, н-тетрадекансульфонат,н-гексадекансульфонат или н-октадекансульфонат натрия, калия или магния. В предпочтительном варианте осуществления ядро содержит лаурилсульфат натрия. Подходящими ПАВ также являются неионные ПАВ типа сложного эфира жирной кислоты и многоатомного спирта, такие как монолаурат сорбитола, моностеарат сорбитола или монопальмитат сорбитола, тристеарат или триолеат сорбитола и типа сложного эфира жирной кислоты и полиэтиленгликоля, такие как полиоксиэтилстеарат, стеарат полиэтиленгликоля-400, стеарат полиэтиленгликоля-2000 [предпочтительно блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида типа Pluronics (BWC) и Synperonic (ICI)]. Предпочтительно отношение масс ПАВ и всей композиции (в более частном случае ее ядра) составляет от 1:100 до 1:500. Дополнительными вспомогательными компонентами являются материалы, обычно используемые при таблетировании для приготовления гранулятов, например связующие материалы, смазывающие агенты, средства, обеспечивающие скольжение (глиданты), дисперсанты, наполнители и т.п. Например,можно использовать такие обычные вспомогательные материалы, как I) природные крахмалы (например,картофельный крахмал, кукурузный крахмал); II) модифицированные крахмалы, используемые для прямого прессования (например, starx 1500, карбоксиметилкрахмалы, натриевая соль гликолата крахмала,доступная как Primojel, explosol); III) производные крахмала (такие как амилоза или амилопектин) или IV) целлюлозы (такие как поперечно-сшитая натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, доступная как Ac-disol, Primellose, и особенно микрокристаллическая целлюлоза). Микрокристаллическую целлюлозу используют предпочтительно для придания ядру желаемого размера в качестве наполнителя. Примеры этого включают Avicel различных типов (корпорация FMC; например, Avicel типа РН 101, 102, 105, RC581 или RC591; Fielder, с. 216), материалы типа Emocel (Mendell Corp.), типа Elceme (Degussa), типа Filtrak и типа Heweten. Таким образом, настоящее изобретение создает предпочтительно пероральную лекарственную форму, содержащую микрокристаллическую целлюлозу (в качестве наполнителя). Пероральная лекарственная форма может также содержать коллоидный кремнезем, напримерAerosil 200 (Fielder, с. 17) (в качестве скользящего наполнителя). Примеры других таких же агентов включают кремнезем, трисиликат магния, порошковую целлюлозу, крахмал и тальк. Стеарат магния является предпочтительным наполнителем. Он может служить смазывающим агентом. Примеры других смазывающих веществ включают стеарат кальция, стеарат цинка, тальк, полиэтиленгликоль, стеариновую кислоту и бензоат натрия. Можно использовать и комбинацию смазывающих агентов.-5 013596 Выражение "канал сквозь оболочку (с) для выведения компонентов, присутствующих в ядре, в жидкость организма" охватывает средства и методы, применимые для высвобождения лекарственной формы из ядра терапевтической системы. Это выражение относится к проходам, отверстиям, высверленным каналам, скважинам, порам и т.п. в оболочке (b), действующей в качестве полупроницаемой мембраны, которые устанавливают контакт между поверхностью оболочки и ядром. В одном варианте осуществления этого изобретения могут иметься не менее двух таких каналов, которые могут находиться в любом месте системы. Этот канал может также образовываться механическим разрывом слоев во время использования системы. Канал имеет минимальный диаметр, который зависит от вязкости геля, образованного в воде, проникшей внутрь системы. В частности, диаметр канала должен быть достаточным для беспрепятственного выхода наиболее вязкого геля. Приблизительно устанавливают и его максимальный диаметр. Он лишь не должен допускать конвекционного проникновения жидкости внутрь терапевтической системы. Точное описание этого канала с максимальными и минимальными размерами можно найти в патентах США 3845770 и 3916899 и чертежах, приложенных к ним. В общем случае терапевтическая система существует в твердом виде. Она может быть различной формы (например, округлой, овальной, тубулярной и т.п.) и различного размера (в зависимости от количества заполняющего материала). Размер и форму системы приспосабливают для применения в качестве лекарственной формы, предназначенной для доставки лекарства в ректальный тракт или предпочтительнее в желудочно-кишечный тракт. Кроме того, терапевтическая система может быть прозрачной, бесцветной или окрашенной для придания индивидуального внешнего вида или непосредственной идентификации этого продукта. В особом варианте осуществления настоящее изобретение относится к терапевтической системе доставки (предпочтительнее к пероральной или ректальной терапевтической системе доставки), состоящей из:(a) ядра, содержащего окаперидон в качестве лекарственного средства, смеси гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксиэтилцеллюлозы в качестве набухающих гидрофильных полимеров, хлорид натрия или калия, глюкозу или маннитол в качестве агента, создающего осмос, а также другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, такие как поверхностно-активные и смазывающие компоненты;(b) оболочки, состоящей из ацетилированной целлюлозы (например, ацетата целлюлозы), проницаемой для воды, но непроницаемой для компонентов ядра, содержащего лекарство, и для ионов, присутствующих в жидкостях организма (например, в желудочном и кишечном соках); и(c) канала в оболочке (b) для выхода компонентов, присутствующих в ядре, во внешнюю водную жидкость тела. В соответствии с конкретным вариантом осуществления терапевтическая система, определенная выше, имеет также частичное или полное покрытие на оболочке (b), содержащее окаперидон и водорастворимые набухающие полимеры, определенные выше, в частности гидроксипропилметилцеллюлозу,гидроксиэтилцеллюлозу, поливинилпирролидон или их смеси. В соответствии с конкретным вариантом осуществления фармацевтическая система доставки, являющаяся предметом данного изобретения, обеспечивает скорость высвобождения, измеренную методом измерения скорости растворения (метод 2) (Фармакопея США 27, с. 2303; US Pharmacopeia 27, p. 2303) в 200 мл водного раствора при 37 С, причем от 5 до 30 мас.% окаперидона высвобождается в пределах 2 ч; от 20 до 55 мас.% окаперидона высвобождается в пределах 4 ч; от 35 до 70 мас.% окаперидона высвобождается в пределах 6 ч и более 70 мас.% окаперидона высвобождается в пределах 24 ч. Окаперидон является сильным антагонистом нейромедиаторов; в частности дофамина. Указанный антагонизм подавляет различные явления, индуцированные секрецией дофамина, особенно избыточной. Известно, что антагонисты центральных рецепторов дофамина имеют нейролептические свойства, например они ослабляют позитивные симптомы шизофрении, такие как галлюцинации, бредовые мысли,сильное возбуждение и необычное поведение. Поэтому терапевтические показания к применению настоящей композиции относятся главным образом к ЦНС (центральной нервной системе), в частности, в качестве сильного антипсихотического средства, особенно в качестве средства для лечения острых психозов. Настоящая система особенно эффективна при лечении психиатрических пациентов, страдающих от сильного возбуждения и нуждающихся в быстрой рестабилизации. Настоящая система эффективна и при лечении пациентов, не реагирующих или слабо реагирующих на введение других нейролептиков,таких как галоперидол или рисперидон. Известно также, что окаперидон проявляет антагонизм к центральному серотонину. Антагонисты серотонина центрального действия улучшают негативные симптомы шизофрении (например, анергию, апатию, социальное самоустранение и депрессивное настроение), а также снижают частоту экстрапирамидных побочных эффектов при поддерживающей терапии классическими нейролептиками, т.е. антагонистами дофамина. Комбинации антагонистов дофамина и серотонина особенно интересны, поскольку они ослабляют одновременно позитивные и негативные симптомы шизофрении. Поэтому терапевтическая система, являющаяся предметом настоящего изобретения, обладает-6 013596 ценными фармакологическими свойствами и ее можно использовать для лечения психотических состояний, в частности шизофрении, ее позитивных и негативных симптомов, мании, обсессивнокомпульсивных расстройств, синдрома Туретта, тревожности и биполярной депрессии. Следующим предметом данного изобретения является использование описанной выше композиции или системы для приготовления фармацевтической композиции или системы для лечения указанных выше расстройств. Кроме того, настоящее изобретение предоставляет способ лечения теплокровных организмов, в частности людей, страдающих от таких болезней, в частности психотических болезней; указанный способ состоит из системного введения эффективного количества композиции или системы, приготовленной в соответствии с этим изобретением и эффективной для лечения заболеваний, связанных с секрецией нейромедиаторов, в частности психотических заболеваний. Лица, компетентные в способах лечения таких заболеваний, могут легко определить количество, эффективное для лечения таких заболеваний. В общем случае полагают, что эффективное антипсихотическое количество активного ингредиента составляет приблизительно от 0,00002 до 0,009 мг на 1 кг массы тела (особенно от 0,0001 до 0,009 мг/кг; предпочтительно от 0,0003 до 0,004 мг/кг и еще более предпочтительно от 0,0004 до 0,002 мг/кг). Преимущественно требуемую дозу можно вводить один, два, три или более раз в день с соответствующими интервалами. Терапевтическую систему, являющуюся предметом настоящего изобретения, готовят известными способами, например тритурацией компонентов ядра и их прессованием, покрытием ядра полупроницаемой оболочкой и созданием канала (также называемого отверстием) соответствующего размера сквозь указанную полупроницаемую оболочку. На полупроницаемую оболочку можно также нанести покрытие, состоящее из композиции, содержащей окаперидон (как описано выше). Кроме того, при желании часть окаперидона можно нанести на поверхность полупроницаемой мембраны для немедленной доступности препарата после приема лекарственной формы. Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение более подробно без ограничения предмета изобретения. Если не указано иначе, процентное содержание выражено в расчете на массу. Примеры Ниже следует описание примеров композиций и способов, составляющих предмет изобретения. Во всех примерах используются соединения категории "экстратонкие" (extra fine grade). Пример 1. а) Изготовление ядер, содержащих 2,2 мг окаперидона на одну систему Композиция на 1000 ядер Приготовление ядер. Окаперидон смешивали со всеми вспомогательными веществами ядра, кроме стеарата магния, используя процедуру геометрического смешивания. Затем смесь пропускали через сито, перемешивали в бункерном смесителе (Turbula) и еще раз пропускали через 0,3-мм сито. Предварительную смесь гранулировали с деионизованной водой для получения лабораторной смеси. Полученную влажно-гранулированную массу просеивали через сито соответствующего размера и сушили в сушилке с псевдоожиженным слоем (Aeromatic Strea-1). Потери при сушке для этой массы составляли около 2%. Высушенные гранулы пропускали через 0,8-мм сито. Стеарат магния просеивали через 0,3-мм сито и добавляли к этим гранулам. Окончательную смесь готовили в бункерном смесителе (например, в смесителе Turbula). Ядра, имеющие форму гранул, покрытых пленкой, прессовали, используя матрицу и пуансон диа-7 013596 метром 7,00 мм на однопуансоновом прессе. Нанесение покрытия на систему. Состав и приготовление глазури. Отношение твердого вещества к смеси растворителей в глазури составляет 5:95. Смесь растворителей состоит из 90% метиленхлорида и 10% метанола. Твердые компоненты, указанные в таблице, добавляли к смеси растворителей и перемешивали до полного растворения. Нанесение покрытия и высверливание. 500 ядер поместили в машину для нанесения покрытия с псевдосжиженным слоем (Aeromaticstrea-1). Глазурь разбрызгивали, используя форсунку соответствующего размера до тех пор, пока на каждом ядре не отложилось покрытие массой 40 мг. Системы с нанесенным покрытием сушили в сушильной камере при 40 С в течение 48 ч. В высушенных системах механически высверливали отверстия диаметром 0,5 мм, затем проверяли их функциональность и определяли скорость высвобождения. Проверка функциональности и определение скорости высвобождения. В пять индивидуальных стаканов налили приблизительно 200 мл воды. Затем их поместили в водяную баню при 37 С. В каждый стакан внесли систему, приготовленную, как описано выше, для проверки функциональности. Все эти системы выделяли активную субстанцию и наполнители через отверстие и оставались интактными в течение 24 ч. Измерения скорости высвобождения, выполненные по второму методу USP, дали следующие результаты.-8 013596 Приготовление ядер. Ядра готовили, как описано в примере 1. Нанесение покрытия на систему. Состав и приготовление глазури. Глазурь готовили растворением твердых компонентов в смеси метиленхлорида и метанола. Нанесение покрытия и высверливание. 500 ядер, приготовленных, как описано выше, поместили в глазировочную машину с псевдоожиженным слоем (Aeromatic strea-1). Глазурь впрыскивали, используя форсунку соответствующего размера, до тех пор, пока на каждом ядре не отложилось покрытие массой 20 мг. Системы с нанесенным покрытием сушили в сушильной камере при 40 С в течение 48 ч. В высушенных системах механически высверливали отверстия диаметром 0,5 мм, проверяли их функциональность и определяли скорость высвобождения. Проверка функциональности. В пять индивидуальных стаканов налили приблизительно 200 мл воды и поместили в водяную баню при 37 С. В каждый стакан внесли систему, приготовленную, как описано выше, для проверки функциональности. Все эти системы выделяли активную субстанцию и наполнители через отверстие и оставались интактными в течение 24 ч. Пример 3. Препарат, содержащий резинат, эквивалентный 0,22 мг окаперидона в одной системе. Композиция на 1000 ядер а) Приготовление резината с использованием смолы Amberlite IRP64. Растворить 2,0 г окаперидона в 1 л этанола. Добавить 1 л деионизованной воды и перемешать. К этому раствору добавить 70 г кислой формы смолы Amberlite IRP64. Суспензию нагреть до 40 С и перемешивать 24 ч или дольше почти до полного исчезновения лекарства из раствора. Отфильтровать твердые частицы и промыть их последовательно водой и этанолом. Полученный таким образом резинат высушить в сушильной камере до постоянной массы.b) Приготовление ядер и покрытия. Используют те же методы и оборудование, которые описаны в примере 1. Состав ядра указан выше. Твердый материал глазури, используемой для покрытия, содержал 6,8 г ацетата целлюлозы 320,29,2 г ацетата целлюлозы 398, 2,0 г гидроксипропилметилцеллюлозы и 2 г пропиленгликоля 8000. Эти вещества растворяли в смеси метиленхлорида и метанола. Стадии нанесения покрытия и сушки были такими же, как описаны в примерах, приведенных выше. В высушенных системах механически высверливали отверстия диаметром 0,5 мм, затем проверяли их функциональность и определяли скорость высвобождения. Проверка функциональности. Тест выполняли так же, как описано выше в примере 2 с использованием пяти индивидуальных систем. Все эти системы выделяли активную субстанцию и наполнители через отверстие и оставались интактными в течение 24 ч. Определение скорости высвобождения. Скорость высвобождения определяли на шести системах, как описано в примере 1, используя второй метод USP. Объем раствора составлял 100 мл. Средние результаты показаны ниже. Проверка стабильности. Скорость растворения системы оставалась стабильной после трех месяцев хранения при температуре до 40 С.(a) ядро, содержащее окаперидон в качестве активного ингредиента, эффективное количество гидрофильных набухающих полимеров, выбранных из группы, состоящей из гидрогелей набухающих простых эфиров целлюлозы, водорастворимых набухающих полимеров, выбранных из группы, состоящей из поливиниламидов, полиакриловой кислоты или ее соли и поливинилпирролидона, где массовое соотношение окаперидон:гидрофильные набухающие полимеры составляет от 1:10 до 1:1000, и водорастворимое соединение для создания осмоса и, необязательно, дополнительные фармацевтически приемлемые эксципиенты;(b) полупроницаемую оболочку, изготовленную из материала, проницаемого для воды и непроницаемого для компартментов ядра, содержащего окаперидон;(c) канал сквозь оболочку (b) для доставки компонентов ядра к окружающей жидкости организма. 2. Система доставки по п.1, в которой ядро включает фармацевтически приемлемый носитель. 3. Система доставки по п.1 или 2, в которой количество окаперидона составляет от 0,05 до 5 мас.% от общей массы системы доставки. 4. Система доставки по любому из пп.1-3, в которой окаперидон находится в тонкоизмельченной форме. 5. Система доставки по любому из пп.1-4, в которой набухающие полимеры простого эфира целлюлозы выбраны из группы, состоящей из метилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы или гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы предпочтительно с молекулярной массой более 10000 или их смесей. 6. Система доставки по любому из пп.1-5, в которой гидрофильные набухающие полимеры выбраны из гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона и их комбинаций. 7. Система доставки по любому из пп.1-6, в которой количество гидрофильных набухающих полимеров составляет от 5 до 50 мас.%, наиболее предпочтительно около 15 мас.% от общей массы системы доставки. 8. Система доставки по любому из пп.1-7, в которой ядро дополнительно содержит циклодекстрины. 9. Система доставки по любому из пп.1-8, в которой водорастворимое соединение для индуцирования осмоса выбрано из группы, состоящей из хлорида натрия, маннита, декстрата и декстроз. 10. Система доставки по любому из пп.1-9, в которой ядро содержит 20-35 мас.% водорастворимых соединений, индуцирующих осмос, от общей массы системы доставки. 11. Система доставки по любому из пп.1-10, в которой полупроницаемая оболочка частично или полностью покрыта композицией, содержащей окаперидон. 12. Система доставки по любому из пп.1-11 для доставки окаперидона в ректальный тракт или в желудочно-кишечный тракт. 13. Система доставки по любому из пп.1-12, в которой скорость высвобождения, измеренная методом 2, описанным в Фармакопее США и применяемым для определения скорости растворения в 200 мл водного раствора при 37 С, такова, что от 5 до 30 мас.% окаперидона высвобождается в пределах 2 ч; от 20 до 55 мас.% окаперидона высвобождается в пределах 4 ч; от 35 до 70 мас.% окаперидона высвобождается в пределах 6 ч и более 70 мас.% окаперидона высвобождается в пределах 24 ч.