Способ получения анилинов

012435 Настоящее изобретение относится к способу аминирования ортоалкилзамещенных галогенбензолов и к применению аммиака и содержащих медь соединений при аминировании ортоалкилзамещенных галогенбензолов. Ортоалкилзамещенные первичные анилины, например 2-бициклопропил-2-илфениламин, являются важными промежуточными продуктами при получении фунгицидов, как это описано, например, в WO 03/074491. Получение первичных ариламинов из соответствующих арилгалогенидов с использованием аммиака в присутствии содержащих медь катализаторов давно известно и описано, например, в публикацииBerichte der deutschen Chemisehen Gesellschaft, 69, 1534-1537 (1936), in Journal of Organic Chemistry, 64,6724-6729 (1999) и в Tetrahedron Letters, 42, 3251-3254 (2001). Один возможный механизм аминирования проходит с помощью нуклеофильной атаки ароматического ядра арилгалогенида (возможные механизмы обсуждены в публикации Tetrahedron, 40, 1433-1456 (1984. Известно, что такие реакции протекают с высокими выходами только у случае обедненных электронами гетероарильных ядер, например пиридинового ядра, или в случае незамещенных бензольных ядер или активированных бензольных ядер, обладающих пониженной электронной плотностью. Примером такого бензольного ядра, обладающего пониженной электронной плотностью, является ядро, содержащее нитрогруппу в орто- или пара-положении к замещаемому атому галогена. Проведение такого катализируемого медью аминирования дезактивированных бензольных ядер, таких как, например, ортоалкилзамещенные галогенбензолы, с высоким выходом в специальной литературе считается чрезвычайно трудным. Например, в стандартных публикациях в специальной литературе в качестве исходных веществ для катализируемого медью аминирования предлагаются только незамещенные или активированные арилгалогениды (см., например, Tetrahedron, 40 (1984), page 1433 and pages 1435-1436 и Chemical Reviews, 49 (1951) pages 392 and 395). Только в публикации в Journal of Organic Chemistry, 64, 6724-6729 (1999) описано применение катализатора медь/хлорид меди(I) для аминирования галогенбензола, который замещен в орто-положении производным 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина. Однако в этой методике используется порошкообразная медь, которая является весьма дорогостоящей; необходим длительный период проведения реакции, равный 5 дням, и большие количества катализатора. По этим причинам такая методика совершенно непригодна для крупномасштабного получения ортоалкилзамещенных первичных анилинов. Поэтому современные методики получения ортоалкилзамещенных анилинов используют катализаторы, содержащие палладий. Успешное применение содержащих палладий катализаторов для аминирования дезактивированных бензолов известно и описано, например, для ряда ортоалкилзамещенных бромбензолов и хлорбензолов, таких как, например, 2-бромтолуол, в публикации в Journal of OrganicChemistry, 64, 5575-5580 (1999) и в Journal of Organic Chemistry, 65, 1158-1174 (2000). Недостатком методики аминирования при катализе палладием является то, что невозможно прямое получение первичных анилинов. Для получения первичных анилинов необходима дополнительная стадия реакции. Такая двустадийная методика получения первичных анилинов описана в WO 03/074491. По данным WO 03/074491 ортоалкилзамещенные первичные анилины можно получить по реакции соответствующих ортоалкилзамещенных галогенбензолов в две стадии, сначала по реакции с бензофенонимином при катализе палладием(II) и затем по реакции продуктов реакции с гидроксиламингидрохлоридом и ацетатом натрия или с кислотами, например хлористо-водородной кислотой. Однако такая методика реакции для получения первичных анилинов совершенно непригодна для крупномасштабного получения ортоалкилзамещенных первичных анилинов вследствие необходимости проведения второй стадии реакции и вследствие высокой стоимости содержащих палладий катализаторов. Поэтому настоящее изобретение относится к новому способу получения ортоалкилзамещенных первичных анилинов, в котором исключены затруднения указанных выше известных способов, который дает возможность получить такие соединения с высокими выходами и при хорошем качестве экономически привлекательным и легким в реализации путем. В соответствии с этим настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы I в которой R1, R2 и R3, все независимо друг от друга, обозначают водород или метил,по реакции соединения формулы II в которой R1, R2 и R3 являются такими, как определено для формулы I, и X обозначает бром или хлор,с аммиаком в присутствии каталитического количества по меньшей мере одного содержащего медь соединения. Соединения формулы I находятся в разных стереоизомерных формах, которые представлены формулами II, III, IIII и IIV Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, включает получение этих стереоизомерных форм формул II, III, IIII и IIV, в которых R1, R2 и R3 являются такими, как определено для формулы I, и получение смесей этих стереоизомерных форм в любом соотношении. Соединения формулы Ia (транс) в которой R1, R2 и R3 являются такими, как определено для формулы I, в контексте настоящего изобретения следует понимать, как соединения формулы II, в которой R1, R2 и R3 являются такими, как определено для формулы I; соединения формулы III, в которой R1, R2 и R3 являются такими, как определено для формулы I; или смесь в любом соотношении соединений формулы II, в которой R1, R2 и R3 являются такими, как определено для формулы I, и соединения формулы III, в которой R1, R2 и R3 являются такими,как определено для формулы I. Соединения формулы Ib (цис) в которой R1, R2 и R3 являются такими, как определено для формулы I, в контексте настоящего изобретения следует понимать, как соединения формулы IIII, в которой R1, R2 и R3 являются такими, как определено для формулы I; соединения формулы IIV, в которой R1, R2 и R3 являются такими, как определено для формулы I; или смесь в любом соотношении соединений формулы IIII, в которой R1, R2 и R3 являются такими, как определено для формулы I, и соединения формулы IIV, в которой R1, R2 и R3 являются такими, как определено для формулы I. Соединения формулы II находятся в разных стереоизомерных формах, которые представлены формулами III, IIII, IIIII и IIIV Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, включает получение этих стереоизомерных форм формул III, IIII, IIIII и IIIV, в которых X, R1, R2 и R3 являются такими, как определено для формулы II, и применение смесей этих стереоизомерных форм в любом соотношении. Соединения формулы IIa (транс) в которой X, R1, R2 и R3 являются такими, как определено для формулы I, в контексте настоящего изобретения следует понимать, как соединения формулы III, в которой X, R1, R2 и R3 являются такими, как определено для формулы II; соединения формулы IIII, в которой X, R1, R2 и R3 являются такими, как определено для формулы II; или смесь в любом соотношении соединений формулы III, в которой X, R1, R2 иR3 являются такими, как определено для формулы II, и соединения формулы IIII, в которой X, R1, R2 и R3 являются такими, как определено для формулы II. Соединения формулы IIb (цис) в которой X, R1, R2 и R3 являются такими, как определено для формулы II, в контексте настоящего изобретения следует понимать, как соединения формулы IIIII, в которой X, R1, R2 и R3 являются такими, как определено для формулы II; соединения формулы IIIV, в которой X, R1, R2 и R3 являются такими, как определено для формулы II; или смесь в любом соотношении соединений формулы IIIII, в которой X, R1, R2 и R3 являются такими, как определено для формулы II, и соединения формулы IIIV, в которой X, R1, R2 иR3 являются такими, как определено для формулы II. Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, является особенно подходящим для получения соединений формулы I, в которой R1 обозначает водород или метил и R2 и R3 обозначают водород. Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, является еще более подходящим для получения соединений формулы I, в которой R1, R2 и R3 обозначают водород. В способе, предлагаемом в настоящем изобретении, предпочтительно использовать соединения формулы II, в которой X обозначает бром. Содержащие медь соединения включают, например, соединения меди(I), соединения меди(II), смеси соединений меди(I), смеси соединений меди(II), смеси соединений меди(I) с соединениями меди(II),смеси элементарной меди с соединениями меди(I) и смеси элементарной меди с соединениями меди(II). Соединения меди(I) включают, например, соли меди(I), применение которых является предпочтительным. Подходящими солями меди(I) являются, например, CuCl, CuBr, CuI, Cu2S, ацетат меди(I) иCu2O, предпочтительно Cu2O. Соединения меди(II) включают, например, соли меди(II), применение которых является предпочтительным. Подходящими солями меди(II) являются, например, Cu2SO4, Cu2SO44-6 моль Н 2 О, CuO, CuS,CuCl2, CuCl22 моль H2O и ацетат меди(II). В качестве смеси соединений меди(I) можно использовать, например, смесь CuCl и Cu2O. В способе, предлагаемом в настоящем изобретении, в качестве содержащих медь соединений предпочтительно использовать соединения меди(I) или смеси соединений меди(I). В способе, предлагаемом в настоящем изобретении, в качестве содержащих медь соединений осо-3 012435 бенно предпочтительно использовать соединения меди(I). В способе, предлагаемом в настоящем изобретении, содержащие медь соединения используют в каталитических количествах. Содержащие медь соединения предпочтительно используют в соотношении,составляющем от 1:5 до 1:100 в отношении к соединениям формулы II, предпочтительно в соотношении,составляющем от 1:10 до 1:20. Реакцию, предлагаемую в настоящем изобретении, проводят при повышенной температуре, предпочтительно в температурном диапазоне от 100 до 200 С, более предпочтительно в температурном диапазоне от 130 до 170 С. Реакцию, предлагаемую в настоящем изобретении, проводят при повышенном давлении, предпочтительно при давлении, равном от 20 до 150 бар, более предпочтительно при давлении, равном от 35 до 85 бар. Длительность проведения реакции, предлагаемой в настоящем изобретении, обычно составляет от 1 до 48 ч, предпочтительно от 6 до 24 ч, более предпочтительно от 6 до 18 ч. Реакцию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно проводить в инертном растворителе; предпочтительно, если инертный растворитель является неводным. Подходящими растворителями являются, например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, нбутанол, трет-бутанол, этиленгликоль и диэтиленгликоль. Предпочтительным растворителем является этиленгликоль. В другом предпочтительном варианте осуществления реакцию, предлагаемую в настоящем изобретении, проводят без растворителя. В реакциях, предлагаемых в настоящем изобретении, аммиак используют в эквимолярных количествах или в избытке по отношению к соединениям формулы II, предпочтительно в избытке до 500 кратного, более предпочтительно в избытке до 200-кратного, еще более предпочтительно в избытке от 80-кратного до 120-кратного. В способе, предлагаемом в настоящем изобретении, аммиак можно вводить в сосуд для проведения реакций в жидком виде или в газообразном виде. Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, является особенно подходящим для получения соединений формулы I, в которой R1, R2 и R3, все независимо друг от друга, обозначают водород или метил, по реакции соединения формулы II, в которой R1, R2 и R3, все независимо друг от друга, обозначают водород или метил и X обозначает бром, с аммиаком в присутствии каталитического количестваCu2O, в температурном диапазоне от 130 до 170 С, с этиленгликолем в качестве растворителя, при использовании аммиака в избытке от 80-кратного до 120-кратного по отношению к соединению формулыII. Для этого варианта осуществления особенно предпочтительными являются соединения формулы I,в которой R1 обозначает водород или метил и R2 и R3 обозначают водород. Для этого варианта осуществления наиболее предпочтительными являются соединения формулы I,в которой R1, R2 и R3 обозначают водород. Соединения формулы II, в которой X обозначает бром, обычно известны и их можно получить по методикам, описанным в WO 03/074491. Соединения формулы II, в которой X обозначает хлор, можно получить аналогично по методикам, описанным в WO 03/074491 для соответствующих соединений формулы II, в которой X обозначает бром. Настоящее изобретение также относится к применению аммиака в присутствии каталитического количества по меньшей мере одного содержащего медь соединения для аминирования соединений формулы II. Настоящее изобретение также относится к способу аминирования соединений формулы II с использованием аммиака в качестве аминирующего реагента и каталитического количества по меньшей мере одного содержащего медь соединения. Настоящее изобретение более подробно иллюстрируется с помощью приведенных ниже примеров. Пример Р 1. Получение 2-бициклопропил-2-илфениламина. Смесь 3 г 2-(2-бромфенил)бициклопропила (12,7 ммоль, смеси транс/цис), 20 г газообразного аммиака (1,17 моль), 181 мг Cu2O (1,26 ммоль) и 20 мл этиленгликоля нагревают при температуре, равной 150 С, в течение 24 ч в автоклаве при давлении, равном 34 бар. После испарения аммиака прибавляют 200 мл этилацетата. Органическую фазу промывают водой и сушат над сульфатом натрия и концентрируют путем выпаривания. Для отделения вторичных продуктов проводят хроматографию на силикагеле(элюент этилацетат/гексан 1:4). После удаления элюента получают 1,47 г 2-бициклопропил-2 илфениламина (67% от теоретического значения) в виде коричневатой жидкости (отношение транс/цис: 7:3). Пример Р 2. Получение 2-(1'-метилбициклопропил-2-ил)фениламина. Смесь 3 г 2'-(2-бромфенил)-1-метилбициклопропила (11,9 ммоль, смеси транс/цис), 20 г газообразного аммиака (1,17 моль), 171 мг Cu2O (1,19 ммоль) и 20 мл этиленгликоля нагревают при температуре,равной 150 С, в течение 24 ч в автоклаве при давлении, равном 40 бар. После испарения аммиака прибавляют 200 мл этилацетата. Органическую фазу промывают водой и сушат над сульфатом натрия и-4 012435 концентрируют путем выпаривания. Для отделения вторичных продуктов проводят хроматографию на силикагеле (элюент этилацетат/гексан 1:4). После удаления элюента получают 1,20 г 2-(1'метилбициклопропил-2-ил)фениламина (53,5% от теоретического значения) в виде коричневатой жидкости (отношение транс/цис: 3:1). Пример P3. Получение 2-(1'-метилбициклопропил-2-ил)фениламина. Смесь 10 г 2'-(2-бромфенил)-1-метилбициклопропила (42 ммоль, смеси транс/цис, при отношении транс/цис: 2:1), 66 г газообразного аммиака (3,9 моль), 600 мг Cu2O (4,2 ммоль) и 65 мл этиленгликоля нагревают при температуре, равной 150 С, в течение 36 ч в автоклаве при давлении, равном 75-85 бар. После испарения аммиака прибавляют 200 мл этилацетата. Органическую фазу промывают водой и сушат над сульфатом натрия и концентрируют путем выпаривания. Для отделения вторичных продуктов проводят хроматографию на силикагеле (элюент этилацетат/гексан 1:4). После удаления элюента получают 2-(1'-метилбициклопропил-2-ил)фениламина с выходом 80% от теоретического значения в виде коричневатой жидкости (отношение транс/цис: 2:1). Следующие соединения формулы I можно получить на основе приведенных выше примеров. Таблица 1 Соединения формулы I Следующие соединения формулы II пригодны для применения в способе, предлагаемом в настоящем изобретении. Таблица 2 Соединения формулы II Настоящее изобретение дает возможность аминировать ортоалкилзамещенные галогенбензолы с высокими выходами и при низких затратах. Исходные вещества для способа, предлагаемого в настоящем изобретении, отличаются доступностью и легкостью использования, а также низкой стоимостью. Настоящее изобретение дает возможность использовать содержащие медь соединения в каталитических количествах, предпочтительно в соотношении, составляющем от 1:5 до 1:100 в отношении к соединениям формулы II, предпочтительно в соотношении, составляющем от 1:10 до 1:20 в отношении к соединениям формулы II. В результате требуется лишь небольшое количество содержащего медь катализатора, что делает способ особенно экономичным. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения длительность проведения реакции, предлагаемой в настоящем изобретении, составляет от 6 до 24 ч, предпочтительно от 6 до 18 ч. Вследствие такой небольшой длительности проведения реакции этот вариант осуществления является экономически особенно привлекательным вариантом способа, предлагаемого в настоящем изобретении. Что касается выбора подходящих условий проведения реакции, то следует отметить, что соединения формулы IIa (транс) при образовании соединений формулы Ia (транс) реагируют намного быстрее,чем соединения формулы IIb (цис) при образовании соединений формулы Ib (цис). Например, при условиях проведения реакций в примере получения 1 (0,1 экв. Cu2O, 100 экв. аммиака, использование этиленгликоля в качестве растворителя и при температуре проведения реакции, равной 150 С) соединения формулы IIa (транс), в которой X обозначает бром и R1, R2 и R3 обозначают водород, обнаружено, что скорости реакций в 1,7 раз больше, чем для соединений формулы IIb (цис), в которой X обозначает бром и R1, R2 и R3 обозначают водород. По этой причине при получении соединений формулы I с повышенным содержанием соединений формулы Ia (транс) или при получении соединений формулы Ia (транс) высокой чистоты можно обеспечить особенно небольшие времена проведения реакции. Благодаря этим особенно небольшим временам проведения реакции такой вариант осуществления является экономически особенно привлекательным вариантом способа, предлагаемого в настоящем изобретении, для получения соединений формулы I с повышенным содержанием соединений формулы Ia (транс) или для получения соединений формулы Ia (транс) высокой чистоты. Если способ, предлагаемый в настоящем изобретении, использовать с этиленгликолем в качестве растворителя, то в дополнение к образованию искомых соединений формулы I могут образоваться небольшие количества вторичных продуктов, в которых произошло замещение этиленгликолем, а не аммиаком. Поскольку соединения формулы I являются важными промежуточными продуктами для получения амидных фунгицидов, как это описано, например, в WO 03/074491, небольшие количества примесей, основанных на таких вторичных продуктах, могут содержаться и в самих амидных фунгицидах. Например, при получении амидного фунгицида формулы С 1-6 012435 с использованием соединения формулы А 1 которое получено способом, предлагаемым в настоящем изобретении, с использованием этиленгликоля в качестве растворителя и с использованием методики получения, описанной в WO 03/074491, такой как,например, реакция анилина формулы A1 с хлорангидридом кислоты формулы С 2 наряду с искомым амидным фунгицидом формулы С 1 может образоваться небольшое количество примеси С 3 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соединения формулы (I) в которой R1, R2 и R3 все независимо друг от друга обозначают водород или метил,в котором соединение формулы (II) в которой R1, R2 и R3 являются такими, как определено для формулы (I), и X обозначает бром или хлор,вводят в реакцию с аммиаком в присутствии каталитического количества по меньшей мере одного содержащего медь соединения. 2. Способ по п.1, в котором в качестве содержащего медь соединения применяют соединение меди(I) или смесь соединений меди(I). 3. Применение аммиака в присутствии каталитического количества по меньшей мере одного содержащего медь соединения для аминирования соединения формулы (II) в которой R1, R2 и R3 являются такими, как определено в п.1, и X обозначает бром или хлор. 4. Способ аминирования соединения формулы (II) в которой R1, R2 и R3 являются такими, как определено в п.1, и X обозначает бром или хлор,с использованием аммиака в качестве аминирующего реагента и каталитического количества по меньшей мере одного содержащего медь соединения.