Способ получения кристаллического циклесонида, обладающего определенным размером частиц

011157 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к получению кристаллического циклесонида, обладающего подходящими размером частиц и распределением частиц по размерам, и к применению для получения фармацевтических препаратов, в особенности для местного применения. Кристаллический циклесонид, полученный новым способом, обладает благоприятными характеристиками, особенно подходящими для последующей переработки в фармацевтические препараты, предназначенные для ингаляционного или назального введения. Уровень техникиUS 4605517 относится к способу получения стероидных соединений, обладающих регулируемым размером частиц, включающему растворение стероида в органическом растворителе, осаждение стероида путем смешивания осадителя стероида с полученным раствором и регулирования времени смешивания и степени перемешивания во время смешивания.Sjoestroem et al. [J. Pharm. Sci (1993), 82 (6), 584-9] описали способ получения небольших частиц малорастворимых в воде соединений путем осаждения в эмульсиях типа масло-в-воде. Для этого стероиды холестерилацетат и -ситостерин растворяли в органическом растворителе и получали эмульсию с водой в присутствии поверхностно-активного вещества. Выпаривание органического растворителя приводило к осаждению стероида с размером частиц, составляющим менее 25 нм.Hem et al. [J. Pharm. Sci (1967), 56 (2), 229-233] описали механизм кристаллизации гидрокортизона при воздействии ультразвука. В ЕР 142309 А 2 описано получение активных соединений путем растворения в органическом растворителе и смешивания с осадителем активного соединения. Для этой цели эпостан растворяли в диметилформамиде (ДМФ) и прибавляли воды. Полученный таким образом осадок обладал размерами частиц в узком диапазоне.Ruch et al. [Journal of Colloid and Interface Science (2000), 229(1), 207-211] описали получение частиц будесонида, обладающих размерами, находящимися в микрометровом диапазоне, путем осаждения в ультразвуковой ванне. Для этой цели воду прибавляют к растворам будесонида, подвергающимся ультразвуковой обработке, пока не получается осадок или в случае, когда будесонид растворен в смеси растворителей, более летучий растворитель испаряется при комнатной температуре.WO 90/03782 относится к способу получения тонкоизмельченного твердого вещества путем растворения твердого вещества в жидком растворителе-носителе для получения раствора для инъекции и прибавления раствора для инъекций к осадителю, который представляет собой надкритическую жидкость,сжатый, сжиженный газ или плотный пар. В WO 92108730 описан способ кристаллизации органических веществ, в частности стероидов. Для этой цели стероид растворяют в тройной смеси, содержащей липофильный растворитель, гидрофильный растворитель и поверхностно-активное вещество, и кристаллизуют. Утверждается, что это приводит к частицам заранее заданного и однородного размера без применения механических средств. В WO 00/38811 описан аппарат для получения кристаллических частиц, обладающих определенным распределением по размерам, в частности частиц, обладающих подходящим для ингаляции размером. Циклесонид представляет собой МНП (международное непатентованное название) соединения, обладающего химическим названием 16,17-[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11-гидрокси-21-(2-метил-1 оксопропокси)прегна-1,4-диен-3,20-дион[11-,16(R)]. Получение циклесонида и других эпимерных прегна-1,4-диен-3,20-дион-16,17-ацеталь-21-сложных эфиров, обладающих противовоспалительным воздействием, которые в ацетальном кольце содержат бутильный, изопропильный, втор-бутильный, циклогексильный или фенильный радикал и С-21 гидроксигруппа которых ацилирована ацетильным или изобутирильным радикалом, раскрыто в DE-A 4129535. Описано выделение R-эпимера, исходя из R/S-смеси с помощью препаративной жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД). В заявке на международный патент WO 93/09282 А 1 описан способ обогащения циклесонида R-эпимером с помощью фракционной кристаллизации. Для этой цели циклесонид, находящийся в виде R/S-смеси, растворяют в подходящем смешивающемся с водой органическом растворителе при температуре его кипения, прибавляют воду и смесь охлаждают до комнатной температуры. Однако для получения частиц, обладающих размерами и распределениями по размерам, необходимым для приготовления фармацевтических препаратов, полученный таким образом обогащенный R-эпимером циклесонид затем необходимо подвергать механической микронизации. Было бы желательно во время химического синтеза циклесонида получать активное соединение в виде продукта, уже находящегося в форме, обладающей размерами и распределениями по размерам, пригодными для непосредственной переработки в препараты для ингаляции. Это сделает возможным исключение дополнительной механической микронизации и можно будет избежать возможных недостатков механической микронизации (например, опасности загрязнения, образования слишком мелких частиц, большего вовлечения воды аморфными структурами микронизированного продукта по сравнению с кристаллическими). Описание изобретения Согласно изобретению неожиданно было установлено, что растворение циклесонида в смешиваю-1 011157 щемся с водой растворителе и последующее прибавление этого раствора циклесонида к воде приводит к кристаллическому циклесониду, который в отличие от циклесонида, полученного способом, описанным в WO 98/09982 А 1, обладает размерами частиц, пригодными для ингаляции. Поэтому при дальнейшей переработке в фармацевтические композиции, предназначенные для ингаляции, можно исключить механическую микронизацию. Поэтому настоящее изобретение относится к получению соединения формулы I в кристаллической форме, обладающей определенным размером частиц, включающему стадии: а) получения раствора соединения формулы I в подходящем смешивающемся с водой органическом растворителе; б) прибавления раствора, полученного на стадии а), к воде и в) отделения образовавшегося осадка соединения формулы I. Соединение формулы I является соединением, обладающим химическим названием 16,17[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11-гидрокси-21-(2-метил-1-оксопропокси)прегна-1,4-диен-3,20 дион[11-,16(R,S)]. R-Эпимер (для абсолютной конфигурации по атому С-22) этого соединения обладает МНП (международным непатентованным названием) циклесонид. В контексте настоящего изобретения выражение "соединения формулы I" включает чистый R-эпимер, чистый S-эпимер и R/S-смесь эпимеров в любом соотношении смешивания, а также фармацевтически приемлемые сольваты соединения формулы I. Осуществление способа, предлагаемого в настоящем изобретении, предпочтительно начинать с соединения формулы I, которое в основном находится в форме R-эпимера (для абсолютной конфигурации по атому С-22). В связи с этим в контексте настоящего изобретения выражение "в основном в эпимерно чистом виде" означает, что содержится не менее 90%, предпочтительно не менее 95%, более предпочтительно не менее 97%, особенно предпочтительно не менее 99% R-эпимера. Такие соединения формулы I,которые в основном находятся в форме R-эпимера, можно получить, например, по аналогии с методикой синтеза, описанной в WO 02/38584, и с последующим ацилированием, или с помощью препаративной ЖХВД, или фракционной кристаллизации R/S-смеси эпимеров соединения формулы I, как это описано в заявке на международный патент WO 98/09982. Для осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении, соединение формулы I растворяют в подходящем смешивающемся с водой органическом растворителе. Подходящими смешивающимися с водой органическими растворителями, которые можно отметить применительно к настоящему изобретению, являются спирты, такие как, например, метанол, этанол, н-пропанол и изопропанол, ацетон, тетрагидрофуран (ТГФ) и диметилформамид (ДМФ) и их смеси в любом соотношении смешивания. Предпочтительно, чтобы во время осуществления способа температура растворителя равнялась от 10 С до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 15 С до температуры, которая ниже температуры кипения растворителя на 10 С, более предпочтительно на 15-35 С, особенно предпочтительно на 20-25 С и предпочтительно, чтобы растворитель находился при комнатной температуре (т.е. чтобы температура растворителя равнялась температуре помещения, в котором осуществляется способ). Последующее прибавление этого раствора к воде предпочтительно проводить при перемешивании и при поддержании постоянной температуры растворителя. Особенно предпочтительно проводить прибавление по каплям. Согласно настоящему изобретению температура воды предпочтительно составляет от 10 до 50 С, более предпочтительно от 15 до 40 С, особенно предпочтительно от 20 до 30 С. В предпочтительном варианте выполнения вода находится при комнатной температуре (т.е. температура воды равняется температуре помещения, в котором осуществляется способ). Количество растворителя, использующегося для растворения соединения формулы I, зависит от природы растворителя и температуры. Предпочтительно использовать количество растворителя, не меньшее чем достаточное для полного растворения соединения формулы I, более предпочтительно несколько большее количество. Количество воды, использующееся в способе, предлагаемом в настоящем изобретении, предпочтительно выбирать таким,чтобы после прибавления воды растворенное соединение формулы I осаждалось количественно. Согласно настоящему изобретению образующийся осадок предпочтительно отделять путем удаления осадка из раствора, предпочтительно путем отфильтровывания осадка, промывки осадка водой и последующей сушки. Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, приводит к соединению формулы I, обладающему-2 011157 определенным размером частиц. В контексте настоящего изобретения выражение "определенный размер частиц" означает размер частиц и распределение частиц по размерам, подходящим для ингаляции. Форма, подходящая для ингаляции, означает форму с частицами, обладающими аэродинамическим диаметром, составляющим от 1 до 10 мкм, предпочтительно от 1 до 5 мкм, более предпочтительно от 1 до 3 мкм. Препаратами, которые являются предпочтительными в этом отношении, являются такие, для которых при определении размера частиц значение Х 50 (единица измерения, мкм) меньше или равно 10,предпочтительно 7, более предпочтительно 3, особенно предпочтительно 2. В контексте настоящего изобретения особенно предпочтительно, если Х 50 находится в диапазоне от 1,8 до 2,0. При определении размера частиц значение Х 50 означает, что диаметр частиц, составляющих 50% полного объема частиц,меньше указанного значения. Определение размера частиц можно провести, например, с помощью дифракции излучения лазера на твердом веществе, что выполняется по известным методикам. В контексте настоящего изобретения предпочтительно определять размер частиц по методике измерения в сухом состоянии, такой как, например, применяющаяся при использовании дифрактометра Sympatec HELOSLASER или эквивалентного прибора (для дифрактометра Sympatec HELOS-LASER можно, например,задать следующие параметры: длительность измерения (5 с), временная развертка (1000 мс), длительность эталонного измерения (5 с), диапазон измерения/объектив (R2 0,25/0,45 87,5 мкм), условия запуска(0,000 после нажатия кнопки запуска), диспергирующий модуль (RHODOS + VIBRI), режим оценки(HRLD), высота слоя (2 мм), выход (50%), давление диспергирования (3,50 бар, допустимое реальное давление при измерении составляет от 3,30 до 3,70 бар и оценка выполняется по диаграмме фраунгоферовской дифракции). Согласно изобретению предпочтение отдается кристаллической ингаляционной форме соединения формулы I, обладающей максимальным содержанием частиц с размером, находящимся в диапазоне от 1 до 7,5 мкм, предпочтительно в диапазоне от 1,75 до 6,5 мкм, более предпочтительно в диапазоне от 1,85 до 5,5 мкм и особенно предпочтительно в диапазоне от 2 до 5 мкм (этот диапазон характеризует вдыхаемую фракцию, которая вследствие своего размера, т.е. вследствие своей мелкодисперсности, при вдыхании не осаждается непосредственно во рту или горле и не выдыхается). Типичным вариантом выполнения настоящего изобретения является кристаллическая ингаляционная форма соединения формулы I, в которой размер не более 55 об.% частиц меньше или равен 1,85 мкм и размер не менее 75 об.% частиц меньше или равен 4,5 мкм. Предпочтительно, чтобы соединение не находилось в микронизированной форме. В контексте настоящего изобретения микронизированная форма означает, что соединение проходило через стадию механический микронизации (например, механического размола). Соединение формулы I можно получить способом, который сам по себе является известным, например, так, как это описано в DE-A 4129535. Альтернативно, соединения формулы I также можно получить, используя в качестве исходных 21-гидроксисоединения формулы II путем ацилирования подходящим ацилирующим реагентом. Такие 21-гидроксисоединения описаны, например, в WO 95/24416 и WO 02/38584. В этом случае ацилирование можно проводить способом, который сам по себе является известным, например, так, как это описано в WO 98/09982. Поэтому настоящее изобретение также относится к способу получения соединения формулы I в кристаллической форме, обладающей определенным размером частиц, включающему стадии: а) получения соединения формулы I ацилированием соединения формулы II подходящим ацилирующим реагентом; б) кристаллизации соединения формулы I, полученного на стадии а), путем прибавления воды к раствору соединения в подходящем смешивающемся с водой органическом растворителе или нагревания-3 011157 суспензии соединения формулы I в смеси подходящего смешивающегося с водой органического растворителя с водой; в) отделения полученного обогащенного R-эпимером осадка соединения формулы I от смеси вода/растворитель; г) при необходимости повторения стадии б); д) приготовления раствора соединения, полученного на стадии в), в подходящем смешивающемся с водой органическим растворителе; е) прибавления раствора, полученного на стадии д), к воде и ж) отделения образовавшегося осадка соединения формулы I. Для осуществления стадий а), б) и в) способа, предлагаемого в настоящем изобретении, R/S-смесь эпимеров формулы I растворяют в подходящем смешивающемся с водой органическом растворителе,предпочтительно при повышенной температуре, более предпочтительно при температуре кипения использующегося растворителя. Последующее прибавление воды к этому раствору предпочтительно проводить при перемешивании и при поддержании повышенной температуры, предпочтительно при температуре кипения, и по окончании прибавления воды - при охлаждении предпочтительно до комнатной температуры. Альтернативно, R/S-смесь эпимеров формулы I можно суспендировать в смеси воды с подходящим смешивающимся с водой органическим растворителем и растворить путем нагревания предпочтительно до температуры кипения смеси растворителей. Затем раствор при перемешивании охлаждают предпочтительно до комнатной температуры. Охлаждение предпочтительно проводить медленно, предпочтительно в течение 2-10 ч. На последующую фракционную кристаллизацию можно благоприятно повлиять путем прибавления зародышей кристаллизации (т.е. затравочных кристаллов), в каждом случае предпочтительно использовать затравочные кристаллы чистого R-эпимера формулы I. Примерами подходящих смешивающихся с водой органических растворителей, которые можно отметить для стадии б) способа, предлагаемого в настоящем изобретении, являются ацетон или предпочтительно спирты, такие как изопропанол, н-пропанол, метанол и предпочтительно этанол и их смеси в любом соотношении смешивания. Для растворения 0,18 моль R/S-смеси эпимеров формулы I предпочтительно использовать 190-700 мл подходящего смешивающегося с водой органического растворителя, более предпочтительно 300-400 мл. Предпочтительно, чтобы объемное отношение количества воды к количеству смешивающегося с водой органического растворителя находилось в диапазоне 0,1-1 (об./об.), более предпочтительно от 0,25 до 0,75 (об./об.). Последующую стадию отделения [стадия в)] обогащенной R-эпимером R/S-смеси эпимеров формулы I от раствора проводят способом, известным специалисту в данной области техники, предпочтительно фильтрованием. Осуществление способа, предлагаемого в настоящем изобретении, предпочтительно начинать с соединений формулы I, которые уже обогащены R-эпимером, например, в которых содержание R-эпимера составляет 75%, предпочтительно 85%. Кроме того, ацилирование на стадии а) проводят способом,известным специалисту в данной области техники, например, так, как это описано в примерах, путем ацилирования подходящими ацилирующими реагентами, такими как изомасляный ангидрид. Кристаллическое соединение формулы I, обладающее определенным размером частиц, полученное способом, предлагаемым в настоящем изобретении, затем можно переработать в фармацевтические препараты (предпочтительно без дополнительной стадии микронизации), если это целесообразно, то в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями. Соединение формулы I применяют в фармацевтических препаратах само по себе или предпочтительно в комбинации с подходящими фармацевтическими инертными наполнителями, например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, капсул,суппозиториев, пластырей, эмульсий, суспензий, гелей или растворов, при содержании активного соединения, предпочтительно составляющем от 0,1 до 95%. Фармацевтическими препаратами, которые особо отмечаются, являются такие, которые предназначены для местного введения через легкие и через слизистые оболочки, в особенности через слизистую оболочку носа. Инертные наполнители, подходящие для желательных фармацевтических препаратов, известны специалисту в данной области техники вследствие его специальной подготовки. Наряду с растворителями, гелеобразователями и другими носителями активного соединения можно использовать, например,антиоксиданты, диспергирующие вещества, эмульгаторы, консерванты, солюбилизаторы или вещества,улучшающие проницаемость. Соединение формулы I, полученное способом, предлагаемым в настоящем изобретении, для лечения нарушений вводят в дыхательные пути предпочтительно в ингаляционной форме. Для этой цели соединение формулы I вводят или непосредственно в виде порошка, или путем распыления содержащих его растворов или суспензий. Для этой цели вещества предпочтительно вводить путем ингаляции в форме аэрозолей так, чтобы частицы аэрозоля, представляющие собой твердое вещество, жидкость или смешанную композицию, обладали диаметром, составляющим от 0,5 до 10 мкм, предпочтительно от 2 до 6 мкм. Аэрозоль можно образовать, например, с помощью приводимых в действие давлением сопловых распылителей или ультразвуковых распылителей, но предпочтительно с помощью дозирующих аэро-4 011157 зольных упаковок, содержащих газ-пропеллент, или с использованием микронизованных активных соединений, вводимых из капсул для ингаляции без использования газа-пропеллента. В зависимости от системы применяющегося ингалятора фармацевтические препараты кроме активных соединений содержат и необходимые вспомогательные вещества, такие как, например, газыпропелленты (например, HFA 134 а или 227), растворители (например, этанол), поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, ароматизирующие агенты, наполнители (например,лактозу для ингаляторов, в которых используется порошок) или, если это целесообразно, дополнительные активные соединения. Фармацевтические препараты циклесонида, пригодные для ингаляции или для введения через слизистую оболочку носа, и их изготовление описаны, например, в US 6120752, US 6264923, WO 01/028562,WO 01/028563 и DE 19541689. Фармацевтические препараты можно получить способами, известными специалисту в данной области техники. Обычно активные соединения (т.е. соединение формулы I и, если необходимо, то совместно с дополнительными активными соединениями) смешивают с носителем, который содержит одно или большее количество вспомогательных веществ. В этом случае активные соединения обычно тонко измельчают и размешивают с твердыми и/или жидкими носителями и затем дополнительно перерабатывают в необходимый фармацевтический препарат. Для проведения ингаляции существует большое количество устройств, с помощью которых обладающие оптимальным размером частиц аэрозоли можно образовать и ввести посредством методики ингаляции, которая наилучшим возможным образом подходит для пациента. Наряду с принадлежностями(разделители, расширители) и грушевидными контейнерами (например, Nebulator, Volumatic) и автоматическими устройствами доставки (Autohaler) для дозирования аэрозолей имеется целый ряд конструкций, в частности ингаляторов, в которых используется порошок (например, Diskhaler, Rotadisk,Turbohaler или технологии, описанные в ЕР 0505321, ЕР 407028, ЕР 650410, ЕР 691865, ЕР 725725, WO 99/21601, US 6120752 или US 6264923), с помощью которых можно обеспечить оптимальное введение активного соединения. Состав и приготовление фармацевтических препаратов для назального введения описаны, например, в WO 01/28562 и WO 01/28563. В приведенных ниже примерах настоящее изобретение описано без наложения ограничений. КТ обозначает комнатную температуру, мин - минута(ы), ч - час(ы), т.пл. - температуру плавления. Примеры 1. Получение кристаллического 16,17-[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11-гидрокси-21-(2-метил-1 оксопропокси)прегна-1,4-диен-3,20-диона[11-,16(R,S)], обладающего определенным размером частиц. 16,17-[(Циклогексилметилен)бис(окси)]-11-гидрокси-21-(2-метил-1-оксопропокси)прегна-1,4-диен 3,20-дион[11-,16(R,S)] растворяют в соответствующем количестве этанола при температуре, указанной в таблице. При поддержании температуры и энергичном перемешивании раствор по каплям прибавляют к указанному количеству воды при указанной температуре воды. Осадок отфильтровывают с отсасыванием, промывают водой и сушат. Приведенные в таблице значения Х 50 определяют с помощью дифракции излучения лазера на твердом веществе с использованием дифрактометра Sympatec HELOS-LASER или эквивалентного прибора[параметры: длительность измерения (5 с), временная развертка (1000 мс), длительность эталонного измерения (5 с), диапазон измерения/объектив (R2 0,25/0,45 87,5 мкм), условия запуска (0,000 после нажатия кнопки запуска), диспергирующий модуль (RHODOS + VIBRI), режим оценки (HRLD), высота слоя(2 мм), выход (50%), давление диспергирования (3,50 бар, допустимое реальное давление при измерении составляет от 3,30 до 3,70 бар и оценка выполняется по диаграмме фраунгоферовской дифракции)]. В отличие от способа кристаллизации, описанного в WO 98/09982, обогащение эпимером не наблюдается. 2. Обогащение эпимером 16,17-[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11-гидрокси-21-(2-метил-1 оксопропокси)прегна-1,4-диен-3,20-диона[11-,16(R,S)] способом, описанным в WO 98/09982. 2.1. 316 г (584 ммоль) 16,17-[(Циклогексилметилен)бис(окси)]-11-гидрокси-21-(2-метил-1 оксопропокси)прегна-1,4-диен-3,20-диона[11-,16(R,S)], далее обозначаемого, как А (неочищенный продукт, масло, соотношение эпимеров R/S равно примерно 90/10), растворяют в 1,1 л абсолютного этанола и при кипячении прибавляют 700 мл воды. При энергичном перемешивании температуре смеси дают достигнуть КТ и осадок отфильтровывают с отсасыванием, промывают с помощью 500 мл смеси абсолютный этанол/вода: 2/1 и в течение 5 ч сушат в вакуумном сушильном шкафу при 50 С. Выход: 237 г (438 ммоль, 75%) А, соотношение эпимеров R/S равно примерно 95/5. Т.пл.: 199201 С. Продукт растворяют в 900 мл абсолютного этанола и при кипячении прибавляют 650 мл воды и продукт выделяют так, как это описано выше. Выход: 209 г (386,5 ммоль, 88%) А, соотношение эпимеров R/S равно примерно 97/3. Т.пл.: 201203 С. Продукт растворяют в 800 мл абсолютного этанола и при кипячении прибавляют 450 мл воды и продукт выделяют так, как это описано выше. Выход: 178 г (329 ммоль, 85%) А, соотношение эпимеров R/S равно примерно 98,5/1,5. Т.пл.: 205206 С. Продукт растворяют в 600 мл абсолютного этанола и при кипячении прибавляют 350 мл воды и продукт выделяют так, как это описано выше. Выход: 161 г (298 ммоль, 90,5%) А, соотношение эпимеров R/S 99,5/0,5. Т.пл.: 206,5-207 С. 2.2. 1,5 г (2,77 ммоль) А (соотношение эпимеров R/S равно примерно 89/11) растворяют в 3 мл абсолютного метанола и при кипячении прибавляют 1 мл воды. При перемешивании температуре смеси дают достигнуть КТ и осадок отфильтровывают с отсасыванием, промывают небольшим количеством смеси метанол/вода = 3/1 и сушат так, как это описано выше. Выход: 1,21 г (80,6%) А, соотношение эпимеров R/S равно примерно 93:7. 2.3. 5 г (9,25 ммоль) А (соотношение эпимеров R/S равно примерно 91,5/8,5) растворяют в 15 мл кипящего изопропанола и прибавляют 10 мл воды. При перемешивании температуре смеси дают достигнуть КТ и осадок отфильтровывают с отсасыванием, промывают небольшим количеством смеси изопропанол/вода = 2/1 и сушат так, как это описано выше. Выход: 4 г (80%) А, соотношение эпимеров R/S равно примерно 94/6. 2.4. 1,5 г (2,77 ммоль) А (соотношение эпимеров R/S равно примерно 89/11) растворяют в 4 мл кипящего ацетона и прибавляют 1 мл воды. При перемешивании температуре смеси дают достигнуть КТ и осадок отфильтровывают с отсасыванием, промывают небольшим количеством смеси ацетон/вода = 2/1 и сушат так, как это описано выше. Выход: 1,12 г (75%) А, соотношение эпимеров R/S равно примерно 95/5. 3. ЗначенияX50 для 16,17-[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11-гидрокси-21-(2-метил-1 оксопропокси)прегна-1,4-диен-3,20-диона[11-,16(R,S)], полученного фракционной кристаллизацией способом, описанным в WO 98/09982. В представленной ниже таблице приведены значения Х 50 для 16,17-[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11-гидрокси-21-(2-метил-1-оксопропокси)прегна-1,4-диен-3,20-диона[11-,16-(R,S], полученного способом, описанным в WO 98/09982 (см. пример 2). Значения Х 50 определяют с помощью подходящей методики. В столбце "этанол/вода" приведено объемное соотношение этанол/вода, использованное при кристаллизации. Результат. 16,17-[(Циклогексилметилен)бис(окси)]-11-гидрокси-21-(2-метил-1-оксопропокси)прегна-1,4-диен-3,20-дион[11-,16R,S)], полученный способом, описанным в WO 98/09982, обладает существенно более высокими значениями X50. Они не находятся в диапазоне значений Х 50 для размеров частиц, подходящих для ингаляции. 4. Получение исходных соединений формулы I путем ацилирования. А. 16,17-[(Циклогексилметилен)бис(окси)]-11-гидрокси-21-(2-метил-1-оксопропокси)прегна-1,4 диен-3,20-дион[11-,16(R,S)]. 10 г 16,17-[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11,21-дигидроксипрегна-1,4-диен-3,20-диона[11-,16-(R,S)] и 6 г карбоната калия суспендируют в 50 мл ацетона и при перемешивании прибавляют 4,4 мл изомасляного ангидрида и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После охлаждения до КТ к суспензии медленно прибавляют 100 мл воды. Продукт отфильтровывают с отсасыванием, промывают водой и сушат. Обогащение R-эпимером проводят так, как это описано выше. Выход неочищенного продукта: 11,4 г (99,3% от теоретического) 16,17-[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11-гидрокси-21-(2-метил-1-оксопропокси)прегна-1,4-диен-3,20-диона[11-,16-(R,S)]. Определение соотношений эпимеров для соединений формулы I. Соотношение эпимеров определяют с помощью ЖХВД. Условия проведения ЖХВД: ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения 16,17-[(циклогексилметилен)бис(окси)]-11-гидрокси-21-(2-метил-1 оксопропокси)прегна-1,4-диен-3,20-диона[11-,16(R,S)], имеющего химическую формулу I в кристаллической форме, где диаметр частиц, составляющих 50% полного объема частиц (Х 50), находится в диапазоне от 1,8 до 2,0 мкм, включающий стадии: а) получения раствора соединения формулы I в подходящем смешивающемся с водой органическом растворителе; б) прибавления раствора, полученного на стадии а), к воде и в) отделения образовавшегося осадка соединения формулы I. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что подходящим смешивающимся с водой органическим растворителем является спирт. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что спирт выбран из группы, включающей метанол, этанол, нпропанол, изопропанол и их смеси в любом соотношении смешивания. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что в качестве спирта применяется этанол. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя применяется ацетон, тетрагидро-7 011157 фуран или диметилформамид. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что температура подходящего смешивающегося с водой органического растворителя ниже температуры кипения растворителя на величину, находящуюся в диапазоне от 15 до 10 С. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что температура подходящего смешивающегося с водой органического растворителя соответствует комнатной температуре, при которой осуществляется способ. 8. Способ по п.1, отличающийся тем, что температура воды равна от 10 до 50 С. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что температура воды соответствует комнатной температуре,при которой осуществляется способ. 10. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы I в основном находится в форме Rэпимера-циклесонида. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что содержание R-эпимера-циклесонида в соединении формулы I составляет более 95%. 12. Способ по п.1, отличающийся тем, что осадок, образующийся после стадии в), затем сушат. 13. Способ получения соединения формулы I по п.1 в кристаллической форме, где диаметр частиц,составляющих 50% полного объема частиц (Х 50), находится в диапазоне от 1,8 до 2,0 мкм, включающий стадии: а) получения соединения формулы I ацилированием соединения формулы II подходящим ацилирующим реагентом; б) кристаллизации соединения формулы I, полученного на стадии а), путем прибавления воды к раствору соединения в подходящем смешивающемся с водой органическом растворителе или нагревания суспензии соединения формулы I в смеси подходящего смешивающегося с водой органического растворителя с водой; в) отделения полученного обогащенного R-эпимером осадка соединения формулы I от смеси вода/растворитель; г) при необходимости, повторения стадии б); д) приготовления раствора соединения, полученного на стадии в), в подходящем смешивающемся с водой органическом растворителе; е) прибавления раствора, полученного на стадии д), к воде и ж) отделения образовавшегося осадка соединения формулы I. 14. Способ по п.13, в котором органические растворители, использующиеся на стадиях б) и г), являются одними и теми же растворителями. 15. Соединение формулы I, которое не находится в микронизованной форме и в котором размер частиц соединения формулы I обладает значением Х 50, находящимся в диапазоне от 1,8 до 2,0 мкм. 16. Кристаллический циклесонид, который не находится в микронизованной форме, обладающий размером частиц, характеризующимся значением X50, находящимся в диапазоне от 1,8 до 2,0 мкм. 17. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.15 или 16, которое содержится в виде твердых частиц совместно с фармацевтически приемлемыми инертными наполнителями. 18. Фармацевтическая композиция по п.17, которая представляет собой водную дисперсию соединения. 19. Фармацевтическая композиция по п.17, которая представляет собой сухой порошок.