Способы получения полиморфной формы i гидросульфата клопидогрела

010198 Область техники Настоящее изобретение относится к способам получения полиморфной формы I гидросульфата клопидогрела, т.е. полиморфной формы I метил-(+)-S(2-хлорфенил)-4,5,6,7-тетрагидротиено-[3,2-с]пиридин-5-ацетат гидросульфата, в особенности из различных солей клопидогрела. Предлагаемые новые способы позволяют получать стабильную форму I указанного вещества с высокой чистотой, в частности с чистотой не менее 99%. Предшествующий уровень техники Гидросульфат клопидогрела является хорошо известным ценным фармакологическим веществом,использующимся в качестве ингибитора агрегации тромбоцитов, и был первоначально раскрыт в патентеEP 281459. Заявлен способ получения гидросульфата клопидогрела, называемого полиморфной формой I. В US 6429210 раскрыто различие между полиморфными формами I и II. В WO 03/051362 раскрыты новые кристаллические порошковые полиморфные формы III, IV, V, VI и аморфные формы гидросульфата клопидогрела, а также способы получения форм I и II. В вышеупомянутой литературе раскрыты различия между разными полиморфными формами гидросульфата клопидогрела. Различные полиморфные формы имеют разные характеристики, зависящие от конформации и ориентации молекул в элементарной ячейке. Характеристики полиморфных форм можно определить следующими методами измерений: инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье (Фурье-ИКС); порошковые рентгеновские дифрактограммы и дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК). Помимо этого существует довольно широкий спектр публикаций, составляющих предшествующий уровень техники, но продукт с очень высокой чистотой стало возможно получить только теперь при точно определенных условиях, которые установили авторы при разработке настоящего изобретения. Техническое решение Целью изобретения является разработка новых способов получения стабильного и чистого гидросульфата клопидогрела формы I. В описании, приведенном ниже, будут раскрыты первый, второй и третий способы, открытые авторами изобретения. Первый способ. Способ получения полиморфной формы I гидросульфата клопидогрела, в частности, имеющего чистоту не менее 99%, характеризуется тем, что соль клопидогрела, такую как гидрохлорид клоридогрела, или кристаллическая смесь клопидогрела гидросульфата, или клопидогрела камфоры сульфата, нейтрализуют, например, карбонатом калия в органическом растворителе, экстрагируют, отделяют,органическую фазу сушат и концентрируют до свободного основания клопидогрела, указанное основание переводят в форму сухого раствора с органическим растворителем, охлаждают до температуры от 20 до 25C, а затем обрабатывают концентрированной серной кислотой в количестве 0,6-1,1 экв. при температуре от -30 до 50C с тем, чтобы достигнуть кристаллизации осаждаемой формы I гидросульфата клопидогрела. Нейтрализовать можно также другими основаниями, такими как гидрокарбонат натрия. В качестве органического растворителя для нейтрализации карбонатом калия можно использовать дихлорметан, хлороформ, этиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир или изопропиловый эфир. В качестве органического растворителя для растворения концентрированного свободного основания клопидогрела можно использовать метилацетат, этилацетат, дихлорметан или трет-бутилметиловый эфир. Предпочтительно использовать один и тот же растворитель как для нейтрализации, так и для растворения концентрированного свободного основания. Предпочтительным растворителем является дихлорметан. Для того чтобы способствовать осаждению, можно использовать кристаллы формы I в качестве затравки, однако это не обязательно. В приводящемся ниже описании данный первый способ будет раскрыт более детально посредством описания предпочтительных воплощений. Различные соли клопидогрела, такие как гидрохлорид клопидогрела, или кристаллическая смесь гидросульфата клопидогрела, или клопидогрела камфоры сульфата, добавляют в атмосфере инертного газа в неполярный органический растворитель, получая реакционную смесь. Смесь охлаждают ледяной водой, затем по каплям добавляют водный раствор карбоната калия в реакционную смесь, получая в результате органическую фазу, содержащую свободное основание клопидогрела, и водную (верхнюю) фазу. При этом следят за тем, чтобы рН водной фазы был больше 9. Верхнюю водную фазу экстрагируют предпочтительно тем же растворителем, который указан выше. Органические фазы объединяют и сушат,например, над Na2SO4 или MgSO4, а затем концентрируют, получая свободное основание клопидогрела. Концентрированное свободное основание клопидогрела растворяют в органическом растворителе, таком как метилацетат, этилацетат, дихлорметан или трет-бутилметиловый эфир, а затем перемешивают в течение нескольких часов до полного растворения. В течение этой процедуры следует поддерживать температуру на уровне от -20 до 25C. Затем по каплям добавляют соответствующее количество серной ки-1 010198 слоты в полученный раствор, поддерживая температуру на уровне от -30 до 5C. После добавления необходимого количества серной кислоты реакционную смесь перемешивают в течение еще 5-15 ч при температуре от -5 до 15C. Затем ее фильтруют и промывают, предпочтительно растворителем, указанным выше. После этого проводят вакуумную сушку при температуре от 30 до 70C, предпочтительно от 50 до 55C, для того чтобы получить чистую форму I клопидогрела сульфата,первоначально раскрытую в патенте EP 281459. Вещество имеет инфракрасный спектр с полосами поглощения на 2987, 1753, 1222, 1175 и 841 см-1 и пики на порошковой рентгенограмме при 9,2; 10,9; 15,2; 17,9; 18,5; 20,6; 23,0; 23,2; 23,4 и 25,50,2 два-тета. Преимущества настоящего способа следующие: с помощью способа по изобретению получают чрезвычайно чистую и стабильную форму I клопидогрела постоянного качества, в то время как добиться такого результата, используя способы, известные из уровня техники, сложно; морфологически однородный продукт по изобретению остается стабильным после хранения в течение 12 месяцев; не требуется особенных условий хранения. Продукт можно хранить при обычных условиях, приемлемых для фармацевтических препаратов; способ по изобретению подходит для производства в промышленном масштабе, и его можно легко внедрить в соответствующем объеме. Второй способ. Данный способ получения чистой и стабильной полиморфной формы I гидросульфата клопидогрела включает следующие стадии.(а) Под защитой атмосферы инертного газа (N2, Ar2 от 0,01 до 0,05 моль (предпочтительно от 0,02 до 0,03 моль) соль клопидогрела добавляют при охлаждении к 50-300 мл (предпочтительно 100 мл) органического растворителя А, получая реакционную смесь, и затем в реакционную смесь при перемешивании по каплям добавляют водный раствор карбоната калия или карбоната натрия, причем отношение количества карбоната калия или карбоната натрия к количеству соли клопидогрела составляет около 1,03,0 (предпочтительно 1,2-1,5); и при этом получают верхнюю водную фазу, рН которой поддерживают на уровне более 9.(б) Таким образом после прохождения стадии (а) получают нижнюю фазу, содержащую свободное основание клопидогрела, и водную (верхнюю) фазу, верхний водный раствор экстрагируют предпочтительно 30-150 мл растворителя А, органические фазы объединяют и сушат, например, над сульфатом натрия или сульфатом калия, а затем концентрируют, получая свободное основание клопидогрела.(в) Концентрированное основание клопидогрела растворяют в органическом растворителе Б и перемешивают в течение примерно 1 ч до полного растворения. В течение этой процедуры температуру тщательно контролируют, поддерживая ее в диапазоне от -20 до 5C (предпочтительно от -15 до -5C). Соответствующее количество раствора серной кислоты добавляют по каплям в полученный раствор, поддерживая температуру от -20 до 5C (предпочтительно от -15 до -5C). После добавления необходимого количества раствора серной кислоты реакционную смесь перемешивают в течение еще 10 ч при температуре от -20 до 20C (предпочтительно от -10 до 10C).(г) Полученную реакционную смесь фильтруют и промывают растворителем Б 4 раза, используя каждый раз количество 10 мл. Смесь сушат в вакууме при температуре от 40 до 70C (предпочтительно от 50 до 55C) и получают чистую полиморфную форму I гидросульфата клопидогрела. На стадии (а) в качестве соли клопидогрела можно использовать клопидогрела камфора сульфат,клопидогрела гидрохлорид или клопидогрела гидросульфат. В качестве указанного растворителя А на стадии (а) можно использовать метилендихлорид, этилендихлорид, хлороформ, этиловый эфир, третбутилметиловый эфир, изопропиловый эфир или, возможно, их смесь. На стадии (в) в качестве указанного растворителя Б можно использовать этиловый эфир, метилацетат, этилацетат, этилформиат, изопропиловый эфир, метилендихлорид, трет-бутилметиловый эфир. На стадии (г) в качестве указанного раствора серной кислоты можно использовать либо раствор серной кислоты в растворителе Б с различной концентрацией, либо серную кислоту с концентрацией более 80%. Согласно этому способу можно получать чистый гидросульфат клопидогрела в промышленных масштабах. Выход составляет около 50-85%, температура плавления продукта составляет 181-186C, а постоянная оптического вращения составляет от 52,0 до 55,0 (с=1, метанол). Полученная полиморфная форма гидросульфата клопидогрела характеризуется определенными показателями порошковой рентгенограммы, инфракрасной спектроскопии с преобразованием Фурье (ИКСФурье) и дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). Вещество имеет инфракрасный спектр с полосами поглощения на 2987, 1753, 1222, 1175 и 841 см-1 и пики на порошковой рентгенограмме при 9,2; 10,9; 15,2; 17,9; 18,5; 20,6; 23,0; 23,4 и 25,50,2 два-тета. Исследование дифференциальной энтальпии (ДСК) выполняли на подходящем хроматографе в точке плавления формы I.-2 010198 Третий способ. Данный способ получения полиморфной формы I клопидогрела гидросульфата характеризуется тем, что:(а) соль клопидогрела могут превращать в основание клопидогрела, хотя это не обязательно;(б) получают раствор основания клопидогрела в растворителе, которым является этилацетат или смесь этилацетата с метиленхлоридом или простым эфиром;(в) раствор основания клопидогрела подвергают реакции с серной кислотой и(г) выделяют форму I гидросульфата клопидогрела. На необязательной стадии (а) можно использовать соль клопидогрела, такую как соль, образованную любой полиморфной формой, такой как форма I, форма II или аморфная форма, с соляной или серной кислотой. Превращение проводят обычно, используя основание, а нейтрализацию предпочтительно проводят водным неорганическим основанием, таким как гидрокарбонат натрия, карбонат калия или карбонат натрия. Предпочтительно растворять соль клопидогрела, используя растворитель, который не смешивается с водой и способен растворять основание клопидогрела. Таким растворителем, в частности, может быть метиленхлорид, хлороформ или алкилацетат, такой как этилацетат. Во время нейтрализации обычно образуется двухфазная система, содержащая органическую и водную фазы. Предпочтительно рН водного раствора поддерживают на уровне 7-8, чтобы уменьшить вероятность образования нежелательных побочных продуктов. После разделения фаз и экстракции водной фазы желательно проводить сушку объединенных органических фаз, например, над сульфатом магния. Было показано, что присутствие воды может вызвать образование нежелательной формы II и поэтому проводить такую сушку предпочтительно. Хотя описанная выше стадия (а) необязательна, все же предпочтительно при выполнении способа по изобретению проводить эту стадию. На стадии (б) получают раствор основания клопидогрела в растворителе, в качестве которого используют этилацетат или смесь этилацетата с метиленхлоридом или простым эфиром. Предпочтительно использовать на этой стадии смесь этилацетата с метиленхлоридом, содержащую до 10 мас.%, предпочтительно от 1 до 5 мас.% метиленхлорида. Или же предпочтительно, чтобы смесь, которую используют на этой стадии, содержала до 30 мас.% простого эфира. Предпочтительными являются эфиры, содержащие до 10 атомов углерода. На стадии (в) раствор основания клопидогрела подвергают реакции с серной кислотой. Для этого предпочтительно использовать серную кислоту в виде раствора в органическом растворителе, предпочтительно в этилацетате. Также предпочтительно готовить раствор серной кислоты в органическом растворителе при температуре ниже 0C, предпочтительно от -5 до -15C. Данная мера позволяет предотвратить образование нежелательных побочных продуктов, например моноэтилсульфата в случае использования в качестве органического растворителя этилацетата. Также предпочтительно, чтобы в реакционной смеси, получаемой после завершения реакции, присутствовал в качестве органического растворителя этилацетат, содержащий до 10 мас.%, предпочтительно от 1 до 5 мас.% и наиболее предпочтительно от 0,5 до 4,0 мас.% метиленхлорида. Также показано, что серную кислоту предпочтительно использовать в количестве не более 0,9 экв. относительно основания клопидогрела. Использование большего количества может привести к образованию нежелательной формы II. Также предпочтительно, чтобы температуру смеси, полученной в течение реакции с серной кислотой, поддерживали на уровне от -20 до 5C, предпочтительно от -15 до 0C. Показано, что это условие,так же, как и продолжительное перемешивание во время реакции, является предпочтительным для получения чистого вещества формы I. Также предпочтительно, чтобы реакционную смесь, полученную после завершения реакции с серной кислотой, перемешивали в течение по меньшей мере 1 ч, предпочтительно в течение 2-4 ч при температуре от -15 до 0C, предпочтительно -от 5 до 0C. Также показано, что к хорошим результатам приводит медленное нагревание при перемешивании реакционной смеси, полученной после завершения реакции с серной кислотой, причем скорость нагрева предпочтительно составляет от 0,5 до 6C, предпочтительно от 2 до 4C в час. Обычно при описанной процедуре медленного нагревания смесь нагревают до 13-17C в течение около 8 ч, повышая при этом ее температуру каждый час на 3C, а затем в течение еще около 8 ч смесь медленно нагревают до 16-20C. Также предпочтительно после завершения реакции перемешивать смесь в течение не менее 15 ч. Показано, что это в большой степени способствует образованию желаемых кристаллов. На стадии (г) выделяют гидросульфат клопидогрела. Для этого осажденный материал фильтруют и промывают и затем продукт сушат, предпочтительно в вакууме при температуре от 50 до 70C, более предпочтительно при 55-60C.-3 010198 Конечный продукт, как показано, содержит не более 0,5 мас.% нежелательной формы II вещества. Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами, но не ограничивается ими. Пример 1. В атмосфере газообразного азота гидрохлорид клопидогрела (7,15 г) добавляли к 100 мл дихлорметана в реакторе объемом 250 мл при перемешивании и охлаждении ледяной водой, получая смесь. Затем в реактор добавляли по каплям раствор карбоната калия (2,5 г) в деионизованной воде (30 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч. Уровень рН верхней водной фазы поддерживали выше 9. Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2 раза по 50 мл). Органические фазы объединяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая свободное основание клопидогрела. К концентрированному свободному основанию добавляли по каплям метилацетат (150 мл) и перемешивали в течение более 1 ч до полного растворения свободного основания клопидогрела. Раствор охлаждали до температуры от -15 до -5C, а затем добавляли по каплям 90% серную кислоту (2 г), поддерживая при этом температуру между -5 и 5C. После добавления необходимого количества серной кислоты реакционную смесь перемешивали в течение еще 10 ч. Реакционную смесь фильтровали и промывали метилацетатом (4 раза по 10 мл). Далее проводили вакуумную сушку при температуре от 50 до 55C и получали форму I гидросульфата клопидогрела (5,6 г) с постоянной оптического вращения+54,1 (с=1, метанол) и температурой плавления 182,3-183,5C, выход 64%. Пример 2. В атмосфере газообразного азота клопидогрела камфора сульфат (1 кг) добавляли к 10 л дихлорметана в 25-литровом стеклянном реакторе при перемешивании и охлаждении на соляной бане. Затем в реактор добавляли по каплям раствор карбоната калия (0,31 кг) в деионизованной воде и перемешивали смесь в течение еще 1 ч. Уровень рН верхней водной фазы поддерживали выше 9. Нижнюю органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2 раза по 5 л). Органические фазы объединяли и сушили над Na2SO4 (1 кг), а затем концентрировали, получая свободное основание клопидогрела. К концентрированному свободному основанию добавляли по каллям при перемешивании метилацетат (15 л) в течение 1 ч до полного растворения свободного основания клопидогрела. Полученный раствор охлаждали до температуры от -15 до -5C, а затем добавляли по каплям 95% серную кислоту (2,1 кг) при температуре от -10 до 0C. После добавления необходимого количества серной кислоты реакционную смесь перемешивали в течение еще 5 ч. Далее ее фильтровали и промывали метилацетатом (3 раза по 1 л). Затем проводили вакуумную сушку при температуре от 50 до 55C и получали форму I гидросульфата клопидогрела (5,6 кг) с постоянной оптического вращения +53,2 (с=1,метанол) и температурой плавления 182,1-183,0C. Пример 3. В атмосфере газообразного азота кристаллическую смесь гидросульфата клопидогрела (8,7 г) добавляли к 100 мл дихлорметана в 250-мл химическом реакторе при перемешивании и охлаждении ледяной водой. Затем в реактор добавляли по каплям раствор карбоната калия (3 г) в деионизованной воде(50 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Уровень рН верхней водной фазы поддерживали выше 9. Нижнюю органическую фазу отделяли, а водный раствор экстрагировали дихлорметаном (2 раза по 50 мл). Органические фазы объединяли, сушили над Na2SO4, затем концентрировали. К концентрированному свободному основанию добавляли этилацетат (150 мл) и перемешивали смесь в течение более 1 ч до полного растворения свободного основания клопидогрела. Полученный раствор охлаждали до температуры от -15 до -5C и затем добавляли к нему по каплям 90% серную кислоту (2 г) при температуре от -10 до 0C. После добавления необходимого количества серной кислоты реакционную смесь перемешивали в течение еще 5 ч. Далее ее фильтровали и промывали этилацетатом (4 раза по 10 мл). Затем проводили вакуумную сушку при температуре от 50 до 55C и получали форму I гидросульфата клопидогрела (4,3 г) с постоянной оптического вращения +53,5 (с=1,метанол) и температурой плавления 182-183C, выход 57%. Пример 4. Под защитой атмосферы газообразного аргона гидросульфат клопидогрела (12,6 г) добавляли к 300 мл хлороформа в колбе объемом 500 мл при перемешивании и охлаждении ледяной водой, получая смесь,затем в колбу добавляли по каплям раствор карбоната калия (4,5 г) в деионизованной воде (40 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч, поддерживая рН на уровне выше 9. Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали хлороформом (150 мл). Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом калия и концентрировали с получением свободного основания клопидогрела. К концентрированному свободному основанию добавляли по каплям трет-бутилметиловый эфир(300 мл) и перемешивали смесь в течение примерно 1 ч до полного растворения свободного основания клопидогрела. Раствор охлаждали до температуры -15C, а затем добавляли по каплям 40% раствор серной кислоты в трет-бутилметиловом эфире при температуре примерно от -15 до -5C.-4 010198 После добавления необходимого количества раствора серной кислоты реакционную смесь перемешивали в течение еще 10 ч при температуре от -10 до 10C. Далее ее фильтровали и промывали третбутилметиловым эфиром (4 раза по 10 мл). Затем проводили вакуумную сушку при температуре от 40 до 70C и получали форму I гидросульфата клопидогрела (10,7 г) с постоянной оптического вращения +52(с=1, метанол) и температурой плавления 181-186C, выход 85%. Порошковая рентгенограмма полученного вещества имеет пики при 9,2; 10,9; 15,2; 17,9; 18,5; 20,6; 23,00; 23,4 и 25,50,2 два-тета. Полученное вещество имеет пики в инфракрасном спектре на 2987, 1753, 1222, 1175 и 841 см-1. Полученное вещество имеет ДСК хроматограмму с точкой плавления при 181-186C. Пример 5. Под защитой атмосферы газообразного азота клопидогрела камфора сульфат (5,39 г) добавляли к 50 мл этилендихлорида в колбе объемом 250 мл при перемешивании и охлаждении ледяной водой, получая смесь. Затем в колбу по каплям добавляли раствор карбоната калия (1,48 г) в деионизованной воде (30 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Уровень рН верхней водной фазы поддерживали выше 9. Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали этилендихлоридом (30 мл). Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали, получая свободное основание клопидогрела. К концентрированному свободному основанию по каплям добавляли этилацетат (150 мл) и перемешивали смесь в течение более 1 ч до полного растворения свободного основания клопидогрела. Раствор охлаждали до температуры -5C, затем по каплям добавляли 90% раствор серной кислоты (2,2 г),поддерживая при этом температуру от -20 до -5C. После добавления необходимого количества серной кислоты реакционную смесь перемешивали в течение еще 10 ч при температуре от -20 до 20C. Далее ее фильтровали и промывали этилацетатом(4 раза по 10 мл). Затем проводили вакуумную сушку при температуре от 50 до 55C, получая форму I гидросульфата клопидогрела (2,4 г) с постоянной оптического вращения +53,7 (с=1, метанол) и температурой плавления 182-183C, выход 57%. Пример 6. Под зашитой атмосферы газообразного азота гидрохлорид клопидогрела (7,15 г) добавляли к 100 мл метилендихлорида в колбе объемом 250 мл при перемешивании и охлаждении ледяной водой. Затем в колбу добавляли по каплям раствор карбоната калия (2,5 г) в деионизованной воде (30 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч. Уровень рН верхней водной фазы поддерживали выше 9. Нижнюю органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали метилендихлоридом (50 мл). Органические фазы объединяли и сушили над сульфатом натрия и затем концентрировали с получением свободного основания клопидогрела. К концентрированному свободному основанию добавляли по каплям при перемешивании метилацетат (150 мл) в течение 1 ч до полного растворения свободного основания клопидогрела. Полученный раствор охлаждали до температуры -10C, затем к нему по каплям добавляли концентрированную серную кислоту (2 г) при температуре от-5 до 5C. После добавления необходимого количества раствора серной кислоты реакционную смесь нагревали и перемешивали в течение еще 10 ч при температуре 0-15C. Далее ее фильтровали и промывали метилацетатом (4 раза по 10 мл). Затем проводили вакуумную сушку при температуре от 50 до 55C, получая форму I гидросульфата клопидогрела (5,4 г) с постоянной оптического вращения +54,1 (с=1, метанол) и температурой плавления 182,3-183,5C, выход 64%. Пример 7. Под защитой атмосферы газообразного азота клопидогрела камфора сульфат (10,78 г) добавляли к 100 мл изопропилового эфира в колбе объемом 250 мл при перемешивании и охлаждении ледяной водой. Затем в колбу добавляли по каплям раствор карбоната калия (2,2 г) в деионизованной воде (50 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч. Уровень рН верхней водной фазы поддерживали выше 9. Нижнюю органическую фазу отделяли и водный раствор экстрагировали изопропиловым эфиром (50 мл). Органические фазы объединяли и сушили над сульфатом калия, затем концентрировали. К концентрированному свободному основанию по каплям добавляли изопропиловый эфир (150 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч до полного растворения свободного основания клопидогрела. Полученный раствор охлаждали до температуры -10C, затем по каплям добавляли относительно концентрированную серную кислоту при температуре от -5 до 5C. После добавления необходимого количества серной кислоты реакционную смесь перемешивали в течение еще 10 ч при температуре от -5 до 15C. Далее ее фильтровали и промывали изопропиловым эфиром (4 раза по 10 мл). Далее проводили вакуумную сушку при температуре от 50 до 55C, получая форму I гидросульфата клопидогрела (4,2 г) с постоянной оптического вращения +53,5 (с=1, метанол) и температурой плавления 182-183C, выход 50%. Пример 8. Под защитой атмосферы газообразного азота гидрохлорид клопидогрела (7,15 г) добавляли к 100 мл метилендихлорида в реакторе объемом 250 мл при перемешивании и охлаждении ледяной водой с получением смеси. Затем в реактор добавляли по каплям раствор карбоната калия (2,5 г) в деионизованной воде(30 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч. Уровень рН верхней водной фазы поддерживали не ниже 9.-5 010198 Органическую фазу отделяли, водную экстрагировали дихлорметаном (2 раза по 50 мл). Органические фазы объединяли, сушили над Na2SO4 и концентрировали, получая свободное основание клопидогрела. К концентрированному свободному основанию добавили метилацетат (150 мл) и метилендихлорид(15 мл), затем перемешивали смесь в течение более 1 ч до полного растворения свободного основания клопидогрела. Раствор охлаждали до температуры от -15 до -5C, затем к нему добавляли по каплям 10% раствор серной кислоты в метилендихлориде (2 г), поддерживая при этом температуру от -15 до -10C. После добавления необходимого количества раствора серной кислоты реакционную смесь перемешивали в течение еще 20 ч. Далее ее фильтровали и промывали метилацетатом (4 раза по 10 мл). Затем проводили вакуумную сушку при температуре от 50 до 55C, получая форму I гидросульфата клопидогрела (4,9 г) с постоянной оптического вращения +54,1 (с=1, метанол) и температурой плавления 181-182,5C, выход 56%. Пример 9. Под защитой атмосферы азота кристаллическую смесь гидросульфата клопидогрела (8,7 кг) добавляли к 100 л дихлорметана в 250-литровом химическом реакторе при перемешивании и охлаждении холодной водой. Затем в реактор добавляли по каплям раствор карбоната калия (3,0 кг) в деионизованной воде (50 л) и перемешивали смесь в течение 1 ч. Уровень рН верхней водной фазы поддерживали выше 8. Нижнюю органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2 раза по 50 л). Органические фазы объединяли и сушили над Na2SO4 и затем концентрировали. К концентрированному свободному основанию добавляли этилацетат (130 л) и изопропиловый эфир (20 л) и затем перемешивали смесь в течение 0,5 ч до полного растворения свободного основания клопидогрела. Полученный раствор охлаждали до температуры от -15 до -5C, затем добавляли по каплям раствор концентрированной серной кислоты (1,9 кг) в этилацетате (30 л) при температуре от -10 до 0C. После добавления необходимого количества раствора серной кислоты реакционную смесь перемешивали в течение еще 5 ч. Далее ее фильтровали и промывали этилацетатом (3 раза по 2 л). Затем проводили вакуумную сушку при температуре от 50 до 55C, получая форму I гидросульфата клопидогрела (4,9 кг) с постоянной оптического вращения +53,7 (с=1, метанол) и температурой плавления 181,2-182,3C, выход 65%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения полиморфной формы I гидросульфата клопидогрела, при котором соль клопидогрела, такую как гидрохлорид клопидогрела или кристаллическую смесь гидросульфата клопидогрела или клопидогрела камфоры сульфата, нейтрализуют в органическом растворителе, экстрагируют, органическую фазу отделяют и сушат, затем концентрируют, получая свободное основание клопидогрела,указанное основание переводят в форму сухого раствора с метилацетатом, этилацетатом, дихлорметаном или трет-бутилметиловым эфиром при температуре от -20 до 25C, затем обрабатывают 0,6-1,1 экв. концентрированной серной кислоты, поддерживая при этом температуру от -30 до 5C, вызывая, таким образом, кристаллизацию осаждаемой формы I гидросульфата клопидогрела. 2. Способ по п.1, при котором форма I гидросульфата клопидогрела имеет чистоту не менее 99%. 3. Способ по п.1 или 2, при котором нейтрализацию осуществляют карбонатом калия. 4. Способ по любому из пп.1-3, при котором используются кристаллы формы I в качестве затравки. 5. Способ получения полиморфной формы I гидросульфата клопидогрела, при котором:(а) под защитой атмосферы инертного газа и при охлаждении водой 0,01-0,05 моль соли клопидогрела добавляют к 50-300 мл органического растворителя А с получением реакционной смеси, в реакционную смесь по каплям добавляют при перемешивании раствор карбоната калия или карбоната натрия в 30-50 мл деионизованной воды, причем отношение количества карбоната калия или карбоната натрия к количеству соли клопидогрела составляет от 1,0 до 3,0, предпочтительно от 1,2 до 1,5; перемешивание продолжают до образования верхней водной фазы, поддерживая при этом pH водной фазы выше 9, причем растворителем А является метилендихлорид, этилендихлорид, хлороформ, этиловый эфир, третбутилметиловый эфир или изопропиловый эфир, и(б) после проведения стадии (а) получают органическую фазу, содержащую свободное основание клопидогрела, (нижнюю) и водную фазу (верхнюю), верхнюю водную фазу экстрагируют предпочтительно 30-150 мл растворителя А, органические слои объединяют и сушат, например, над сульфатом калия или сульфатом натрия, а затем концентрируют, получая свободное основание клопидогрела,(в) основание клопидогрела, полученное на стадии (б), растворяют в 100-300 мл органического растворителя Б, затем перемешивают в течение примерно часа до полного растворения, поддерживая при этом температуру от -20 до 5C, затем в полученный раствор добавляют по каплям химически эквивалентное количество раствора серной кислоты, поддерживая температуру от -20 до 5C; после добавления необходимого количества раствора серной кислоты реакционную смесь перемешивают в течение еще примерно 10 ч при температуре от -20 до 20C, причем в качестве растворителя Б используют этиловый эфир, метилацетат, этилацетат, этилформиат, изопропиловый эфир, метилендихлорид, трет-6 010198 бутилметиловый эфир, а в качестве раствора серной кислоты используют либо растворы серной кислоты в растворителе Б с различной концентрацей, либо концентрированную серную кислоту, и(г) полученную реакционную смесь фильтруют и промывают растворителем Б 4 раза, используя каждый раз количество 10 мл, а затем сушат в вакууме при температуре от 40 до 70C (предпочтительно от 50 до 55C), получая чистую полиморфную форму I гидросульфата клопидогрела. 6. Способ по п.5, при котором защитным инертным газом является азот или аргон. 7. Способ по п.5, при котором солью клопидогрела является клопидогрела камфора сульфат, гидрохлорид клопидогрела или гидросульфат клопидогрела. 8. Способ по п.5, включающий следующие стадии:(а) под защитой атмосферы газообразного азота или аргона и при охлаждении водой к смеси 0,020,03 моль соли клопидогрела и 100 мл органического растворителя А по каплям добавляют при интенсивном перемешивании раствор карбоната калия или карбоната натрия в 30-50 мл деионизованной воды,причем отношение количества карбоната калия или карбоната натрия к количеству соли клопидогрела составляет от 1,2 до 1,5; перемешивание продолжают до появления верхней водной фазы, поддерживая уровень pH верхней водной фазы выше 9, причем в качестве растворителя А используют метилендихлорид, этилендихлорид, хлороформ, этиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир или изопропиловый эфир,(б) после проведения стадии (а) получают органическую фазу (нижнюю), содержащую свободное основание клопидогрела, и водную фазу (верхнюю), верхнюю водную фазу экстрагируют предпочтительно 30-150 мл растворителя А, органические фазы объединяют и сушат, например, над сульфатом натрия или сульфатом калия, а затем концентрируют, получая свободное основание клопидогрела,(в) концентрированное основание клопидогрела, полученное на стадии (б), растворяют в 100-300 мл органического растворителя Б, перемешивая в течение 1 ч до полного растворения и поддерживая при этом температуру от -15 до 5C, затем в полученный раствор добавляют по каплям химически эквивалентное количество раствора серной кислоты, поддерживая при этом температуру от -15 до 5C; после добавления необходимого количества раствора серной кислоты реакционную смесь перемешивают в течение еще 10 ч при температуре от -10 до 10C, причем в качестве растворителя Б используют этиловый эфир, метилацетат, этилацетат, этилформиат, изопропиловый эфир, метилендихлорид или третбутилметиловый эфир, а в качестве раствора серной кислоты используют либо растворы серной кислоты в растворителе Б с различной концентрацией, либо концентрированную серную кислоту, и(г) полученную реакционную смесь фильтруют и промывают растворителем Б 4 раза, каждый раз используя количество 10 мл, а затем сушат в вакууме при температуре от 50 до 55C, получая чистую полиморфную форму I гидросульфата клопидогрела. 9. Способ по п.8, при котором солью клопидогрела является либо клопидогрела камфора сульфат или гидрохлорид клопидогрела, либо гидросульфат клопидогрела. 10. Способ получения полиморфной формы I гидросульфата клопидогрела, при котором:(а) соль клопидогрела факультативно превращают в основание клопидогрела,(б) получают раствор основания клопидогрела в растворителе, которым является этилацетат или смесь этилацетата с метиленхлоридом, содержащая до 10 мас.% метиленхлорида, или эфиром,(в) раствор основания клопидогрела подвергают реакции с серной кислотой и(г) выделяют форму I гидросульфата клопидогрела. 11. Способ по п.10, при котором на стадии (б) используют смесь этилацетата с метиленхлоридом,которая содержит от 1 до 5 мас.% метиленхлорида. 12. Способ по п.10, при котором на стадии (б) используют смесь этилацетата с эфиром, содержащую до 30 мас.% эфира. 13. Способ по п.12, при котором эфир содержит до 10 атомов углерода. 14. Способ по любому из пп.10-13, при котором серная кислота используется в виде раствора в органическом растворителе. 15. Способ по п.14, при котором органическим растворителем является этилацетат. 16. Способ по пп.14-15, при котором раствор серной кислоты в органическом растворителе готовят при температуре ниже 0C, предпочтительно от -5 до -15C. 17. Способ по любому из пп.10-16, при котором используют до 0,9 экв. серной кислоты по отношению к основанию клопидогрела. 18. Способ по любому из пп.10-17, при котором температура смеси, получаемой во время реакции,проводимой на стадии (в), поддерживается на уровне от -20 до 5C, предпочтительно от -15 до 0C. 19. Способ по любому из пп.10-18, при котором реакционную смесь, полученную после завершения стадии (в), перемешивают в течение, как минимум, 1 ч, предпочтительно от 2 до 4 ч, при температуре от-15 до 0C. 20. Способ по п.18 или 19, в котором реакционную смесь, полученную после завершения стадии (в),оставляют нагреваться до комнатной температуры при перемешивании с режимом нагревания 0,5-6C в час. 21. Способ по любому из пп.10-20, при котором нейтрализацию соли клопидогрела на стадии (а)-7 010198 выполняют водным неорганическим основанием. 22. Способ по п.21, при котором соль клопидогрела растворяют в растворителе, предпочтительно в метиленхлориде, хлороформе или алкилацетате.