Антимикробная композиция для перорального введения

010199 Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности и касается препаративных форм антибиотиков. На протяжении всей истории человечества именно инфекционные болезни представляли наибольшую угрозу для здоровья людей. Величайшей вехой на пути борьбы человечества с инфекционными болезнями явилось открытие и внедрение в клиническую практику антимикробных препаратов. Благодаря высокой эффективности лечения инфекционных болезней антибиотики первоначально даже называли чудо-препаратами. Длительное время на нежелательные эффекты при применении антибиотиков просто не обращали должного внимания, хотя их наличие никто и не отрицал - слишком впечатляющими были результаты их применения. Однако сегодня проблема побочных эффектов антибиотиков приобретает глобальные масштабы,требующие решения. Одной из актуальных проблем клинической медицины является развитие у пациентов на фоне применения антимикробных препаратов антибиотикоассоциированных диарей и колитов. Недостаточная информированность врачей о данной проблеме приводит к тому, что диареи у пациентов, получающих антибактериальную терапию, чаще всего объясняют "дисбактериозом кишечника",который может служить лишь фоном для колонизации кишечника потенциально патогенной микрофлорой. На сегодняшний день как один из наиболее важных этиологических факторов развития диарей и колитов рассматривается C.difficile, но они могут быть обусловлены и другими микробами, такими какSalmonella spp., Clostridium perfringens тип A, Staphylococcus aureus и, возможно, грибы рода Candida. Основными антибактериальными препаратами, применяемыми при инфекции С.difficile, являются метронидазол и ванкомицин, которые сопоставимы по своей клинической эффективности, и некоторые другие менее эффективные антибиотики. К сожалению, практически ни одна из применяемых схем этиотропной терапии инфекции C.difficile не гарантирует санацию кишечника от спор клостридий, в связи с чем, как правило, появляются рецидивы. Поскольку ключевым фактором нежелательных эффектов, связанных с применением антибиотиков,является нарушение состава эндогенной микрофлоры кишечника, перспективными выглядят рекомендации по применению биопрепаратов, в частности непатогенных дрожжей Saccharomyces boulardii. Однако их прием также не гарантирует предотвращения рецидивов. В клинической практике антибиотики используют в виде различных лекарственных форм: таблеток,капсул, парэнтеральных растворов, свечей, сиропов и т.п. В качестве традиционных носителей используют лактозу и другие сахара, а также сахарные спирты,производные целлюлозы, крахмал, органические пищевые кислоты или их соли, позволяющие улучшить органолептические свойства препарата (патент РФ 2202340 C1, опубл. 20.04.2003, патент РФ 2085190 C1,опубл. 27.07.1997, патент РФ 1805953 A3, опубл. 30.03.1993). Известны пероральные формы антибиотиков в виде образующих гель композиций, включающих полиэтиленоксид и гидрофильную основу (патент РФ 2220715 С 2, опубл. 10.04.2004, А 61 К 9/22). Создание данной композиции направлено на стабилизацию препаратов при хранении, но не решает проблем побочного действия антибиотиков. Известен антимикробный комбинированный препарат Тетрациклин с нистатином, содержащий тетрациклин - бактериостатический антибиотик широкого спектра действия и нистатин - противогрибковый препарат (Машковский M.Д., Лекарственные средства, M., Медицина, 2001, т.2, с. 255). Добавление в лекарственные формы антибиотиков нистатина предупреждает развитие кандидозов,однако не предупреждает развития других побочных эффектов антибиотиков. Задачей изобретения является получение препарата антибиотика в форме, пригодной для перорального введения, имеющего высокую активность и стабильность при хранении и предупреждающего развитие побочных эффектов. Задача решается новой антимикробной композицией, содержащей антибиотик, выбранный из группы: линкозамиды (например, клиндамицин), пенициллины широкого спектра действия (например, ампициллин, амоксициллин), цефалоспорины (например, цефалексин, цефексим), тетрациклины (например,доксициклин, тетрациклин), макролиды (например, эритромицин), и лактулозу при соотношении 1:(1-100), причем средний размер частиц лактулозы составляет 100 нм-200 мкм. При необходимости в композицию могут быть введены фармацевтически приемлемые эксципиенты для придания приемлемой для перорального введения формы. Пероральная форма может представлять собой сироп, суспензию, порошок, таблетку, капсулу, гранулы. Лактулоза представляет собой синтетический неадсорбируемый дисахарид (4-0-b-Dгалактопиранозил-D-фруктоза), который является оптическим изомером лактозы. В природе лактулоза встречается в небольших количествах только в материнском молоке. Ее уникальность заключается, вопервых, в том, что она является мощным стимулятором жизнедеятельности той части микрофлоры человека, с которой он живет в симбиозе, во-вторых, она не всасывается в кровь в желудке и кишечнике (не предусмотрена природа соответствующих ферментов), а поступает практически полностью до мест оби-1 010199 тания лактобацилл и бифидобактерий, где они, утилизируя ее на 90-100%, выделяют молочную и уксусную кислоты, при этом реакция среды в толстой кишке меняется со слабощелочной - оптимальной для гнилостной микрофлоры - на кислую. Таким образом, несмотря на то, что молекула лактулозы состоит из легко усваиваемых остатков галактозы и фруктозы, человек не получает эти углеводы, а вместо них получает продукты их микробной ферментации, состоящие в основном из молочной, уксусной, пропионовой и масляной кислот. В кислой среде продукты метаболизма гнилостной микрофлоры, в основном аммиак, диссоциируют на ионы, которые не всасываются слизистой толстой кишки, благодаря чему предотвращается интоксикация организма. Снижение pH в толстой кишке способствует прекращению гниения белков. В 1957 г. F.Petuely открыл бифидогенную активность препарата и обозначил лактулозу как "бифидогенный агент". Лактулоза, являющаяся идеальной питательной средой для бифидобактерий и лактатпродуцирующих микроорганизмов, модифицирует состав микрофлоры, увеличивая количество бифидобактерий и лактобактерий. Кроме того, отмечено значительное снижение фукобактерий, клостридий,бактероидов, являющихся мерой потенциально патогенных микроорганизмов. Лактулоза деконтаминирует хронических носителей сальмонелл. Как известно, рациональным сочетанием лекарственных препаратов, а также подбором вспомогательных веществ - эксципиентов, удается в ряде случаев повысить их терапевтическую активность, изменить особенности фармакокинетики и фармакодинамики, уменьшить токсичность. Однако комбинирование может привести также к противоположному эффекту. Необоснованное сочетание приводит к снижению, искажению или полной потере лечебного действия препарата. Это происходит главным образом из-за явлений комплексообразования, адсорбции или разложения, способных резко изменить скорость и полноту всасывания веществ. В случае антибиотиков помимо вышеуказанных нежелательных побочных эффектов проблемой является также их нестабильность. Неожиданно было обнаружено, что при использовании заявленных сочетаний антибиотиков с лактулозой при определенном соотношении и при предварительном измельчении порошка последней до размеров 100 нм-200 мкм возможно получение стабильных форм, причем предотвращается и/или нормализуется нарушение нормофлоры кишечника и соответственно предотвращаются антибиотикоассоциированные нарушения. Можно было бы ожидать, что адсорбирующие свойства лактулозы могут привести к замедлению или снижению эффективности антибиотиков. Однако, как показали исследования, напротив, при заявленном сочетании средство проявляет высокую эффективность. Антибиотики, как и большинство лекарственных субстанций, не обладают способностью к прямому таблетированию, и требуют введения вспомогательных веществ. При этом использование технологии влажного гранулирования часто приводит к разложению препаратов и снижению активности. Лактулоза позволяет избежать необходимости введения данной стадии процесса таблетирования. Кроме того, не требуется введения больших количеств вспомогательных веществ. Сама лактулоза является прекрасным наполнителем. Еще одной проблемой, связанной с производством препаративных форм антибиотиков, является их плохие органолептические характеристики. Введение лактулозы позволяет улучшить вкусовые качества композиций. Антибиотики входят в состав композиции в общепринятых, терапевтически эффективных для них дозах. При необходимости могут быть введены различные добавки: вспомогательных веществ, например,ароматизаторы, вкусовые вещества, красители, приемлемые органические кислоты, крахмал, его производные, ПВП, микрокристаллическая целлюлоза или производные целлюлозы, маннит, стеараты, тальк,и подобные. Возможность осуществления изобретения может быть проиллюстрирована следующими примерами. Пример 1. Сироп: Цефалексин 1,5 г Лактулоза 30 г Лактоза 10 г Галактоза 30 г Кислота лимонная 1 г Ароматизатор клубничный 1 г Вода До 100 мл-2 010199 Пример 2. Таблетки весом 0,5 г: Ампициллин 50 мг Лактулоза 250 мг Микрокристаллическая целлюлоза 95 мг Крахмал 100 мг Стеарат магния 5 мг Пример 3. Таблетки, покрытые оболочкой: Тетрациклин 100 мг Лактулоза 100 мг Крахмал 44 мг Тальк 2 мг Стеарат магния 4 мг Оболочка включает оксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 6000 и двуокись титана, взятые при соотношении 6,5:1:1. Пример 4. Желатиновые капсулы, содержащие порошок: Клиндамицин 150 мг Лактулоза 450 мг Пример 5. Сравнительные экспериментальные исследования влияния перорального введения антибиотиков и антибактериальной композиции, включающей антибиотик и лактулозу, на кишечную флору, состояние печени у лабораторных мышей линии Vistar. Были использованы экспериментальные модели патологии, вызванной пероральным применением больших доз ампициллина и тетрациклина. Ампициллин в дозе 350 мг/кг после 10-дневного перорального применения вызывал некоторое снижение содержания бифидобактерий в пищеварительном тракте мышей. При применении заявленной антимикробной композиции, включающей ампициллин и лактулозу, наблюдался выраженный бифидогенный эффект (на 4-5 Ig выше, чем у интактных животных). Ампициллин вызывал также значительное (в 100 раз) угнетение роста лактобактерий. Применение же композиции, включающей ампициллин и лактулозу, предотвращало снижение уровня лактобактерий. Их содержание на 3 Ig превышало уровень такового у мышей, получавших один антибиотик, и было даже несколько выше, чем в контроле. Тетрациклин в дозе 750 мг/кг после 10-дневного перорального применения вызвал снижение содержания бифидобактерий в толстом кишечнике. Введение антибактериальной композиции, содержащей тетрациклин и лактулозу, предотвращало угнетение бифидофлоры, содержание бифидобактерий было даже несколько выше исходного уровня (на 2 Ig). При пероральном применении антибактериальной композиции, включающей ампициллин и лактулозу или тетрациклин и лактулозу, в течение 10 дней наблюдалась нормализация морфологии слизистой оболочки тонкой и толстой кишки, а также предупреждение токсического медикаментозного гепатита. Сходные результаты были получены при исследовании композиции, включающей клиндомицин и лактулозу, эритромицин и лактулозу и цефалоспорин и лактулозу. Таким образом, предложенная пероральная антибактериальная композиция позволяет предупредить побочные эффекты антибиотиков. Пример 6. Изучение стабильности препаратов. Стабильность препаратов изучалась на моделях ускоренного старения при температуре 37C. Пробы в каждой партии брались через 10 суток. В смеси с лактулозой не наблюдалось изменения показателей качества, предъявляемых согласно нормативным документам (НД) в среднем на 30-40% дольше, чем в фармакопейных формах без добавления лактулозы. Таким образом, предложенные композиции для перорального применения согласно настоящему изобретению представляют собой стабильные, эффективные формы, практически не вызывающих побочных эффектов. Таблетки, порошки и капсулы, а также сироп, содержащие предложенную фармацевтическую композицию, могут быть широко рекомендованы для внедрения в клиническую практику. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Антимикробная композиция для перорального введения, отличающаяся тем, что она содержит антибиотик, выбранный из группы, включающей пенициллины широкого спектра действия, цефалоспорины, тетрациклины, линкозамиды, макролиды, и лактулозу при соотношении активных компонентов 1:1-1:100, причем средний размер частиц лактулозы составляет 100 нм-200 мкм. 2. Антимикробная композиция по п.1, отличающаяся тем, что она содержит дополнительно фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. 3. Антимикробная композиция по п.2, отличающаяся тем, что она выполнена в форме таблетки. 4. Антимикробная композиция по п.2, отличающаяся тем, что она выполнена в форме порошка. 5. Антимикробная композиция по п.2, отличающаяся тем, что она выполнена в форме капсулы. 6. Антимикробная композиция по п.2, отличающаяся тем, что она выполнена в форме гранулы. 7. Антимикробная композиция по п.2, отличающаяся тем, что она выполнена в форме сиропа. 8. Антимикробная композиция по п.2, отличающаяся тем, что она выполнена в форме суспензии.