Способ получения особо чистого фумарата рац-1-{4-[2-гидрокси-3-(5-хинолилокси)пропил]пиперазин-1-ил}-2,2-дифенилэтан-1-она и особо чистый фумарат рац-1-{4-[2-гидрокси-3-(5-хинолилокси)пропил] пиперазин-1-ил}-2,2-дифенилэтан-1-она

008687 Настоящее изобретение относится к способу получения особо чистого фумарата рац-1-4-[2 гидрокси-3-(5-хинолилокси)пропил]пиперазин-1-ил-2,2-дифенилэтан-1-она, а также к особо чистому фумарату рац-1-4-[2-гидрокси-3-(5-хинолилокси)пропил]пиперазин-1-ил-2,2-дифенилэтан-1-она с чистотой по меньшей мере 99,55%. Модулятор мультилекарственной резистентности фумарат рац-1-4-[2-гидрокси-3-(5-хинолилокси)пропил]пиперазин-1-ил-2,2-дифенилэтан-1-она, его получение и применение в качестве онкостатического лекарственного средства описаны наряду с другими производными этого соединения в ЕР 575890. Согласно описанному в ЕР 575890 способу получения чистого фумарата рац-1-4-[2-гидрокси-3-(5 хинолилокси)пропил]пиперазин-1-ил-2,2-дифенилэтан-1-она сначала реакцией сочетания обоих структурных элементов, т.е. эпоксилина (В) (5-(2,3-эпоксипропокси)хинолина) и дифенпиперазида (С) (N-(2,2 дифенилацетил)пиперазина), в виде свободного основания выделяют 5-[3-4-(2,2-дифенилацетил) пиперазин-1-ил-2-гидроксипропокси]хинолин в качестве сырого продукта. Данная реакция включает две стадии. На первой из них эпоксилат подвергают взаимодействию с гидроксихинолином (А). На второй стадии эпоксилин (В) (5-(2,3-эпоксипропокси)хинолин) раскрывают с помощью дифенпиперазида(С) (N-(2,2-дифенилацетил)пиперазина) с образованием вторичного спирта (D). Эту реакцию проводят в этаноле при ее катализе водой. Последующую переработку и выделение осуществляют осаждением из ацетона и воды и сушкой в вакууме при 60 С. В целом всю вышеописанную реакцию можно проиллюстрировать следующей схемой: После выделения свободного основания, все еще содержащего большое количество примесей (чистота сырого продукта составляет обычно примерно 80%), на следующей стадии высокозатратным способом проводят очистку. После обработки свободного основания активированным углем и образования фумарата в метаноле свободное основание для дальнейшей очистки повторно получают путем обработки разбавленным едким натром. В завершение на последней стадии повторно образуют фумарат. Обе операции по образованию фумарата технологически идентичны и отличаются друг от друга лишь количеством исходной смеси (Т. Suzuki и др., Journ. Med. Chem., 40, 1997, с. 2047) (JP 2000281653). В результате такой очистки указанного выше свободного основания в виде сырого продукта выход очищенного основания в лабораторных условиях составляет обычно 45% от теоретического. Недостаток этого способа заключается не только в низком выходе (более 50% потерь на завершающей стадии), но и в дорогостоящей технологии его осуществления, требующей значительных производственных мощностей и связанной, тем самым, с высокими затратами. Следует при этом отметить и такой существенный недостаток, как плохая фильтруемость свободного основания, что в ряде случаев обусловливает необходимость его сушки на фильтре на протяжении нескольких недель. Несмотря на высокие технологические затраты, с помощью этого известного способа не всегда удается добиться такой степени чистоты фумарата рац-1-4-[2-гидрокси-3-(5-хинолилокси)пропил]пиперазин-1-ил-2,2-дифенилэтан-1-она, которая полностью удовлетворяла бы крайне высоким требованиям, предъявляемым к подобным соединениям. Кроме того, описанный в ЕР 575890 способ не подтверждается убедительными данными о возможности его реализации в промышленном масштабе.-1 008687 На нижеприведенной схеме проиллюстрированы отдельные реакции: При создании изобретения было установлено, что с помощью предлагаемого в нем способа удается избежать указанных недостатков. При осуществлении этого способа сначала также реакцией сочетания соединяют друг с другом эпоксилин (В) и дифенпиперазид (С) за счет раскрытия эпоксида. Затем, однако, выделяют не свободное основание (D), а после добавления твердой фумаровой кислоты непосредственно фумарат (Е) в виде сырого продукта. Объектом настоящего изобретения в соответствии с этим является способ получения особо чистого фумарата рац-1-4-[2-гидрокси-3-(5-хинолилокси)пропил]пиперазин-1-ил-2,2-дифенилэтан-1-она, отличающийся тем, что сначала: а) эпокситозилат структурной формулы I подвергают взаимодействию с б) 5-гидроксихинолином формулы II и карбонатом цезия в соответствующем растворителе и при соответствующей температуре с образованием 5-(2,3-эпоксипропокси)хинолина формулы III после чего этот 5-(2,3-эпоксипропокси)хинолин формулы III взаимодействием с в) N-(2,2-дифенилацетил)пиперазином формулы IV в соответствующем растворителе и при соответствующей температуре с последующим добавлением твердой фумаровой кислоты превращают в сырой фумарат рац-1-4-[2-гидрокси-3-(5-хинолилокси)пропил]пиперазин-1-ил-2,2-дифенилэтан-1-она формулы V и затем г) образованный таким путем сырой фумарат рац-1-4-[2-гидрокси-3-(5-хинолилокси)пропил]пиперазин-1-ил-2,2-дифенилэтан-1-она (V) выделяют, растворяют в смеси растворителей из метанола и метиленхлорида, обрабатывают активированным углем, после чего фильтруют через напорный фильтр с использованием силикагеля в качестве материала колонки и в завершение полученный таким путем чистый фумарат рац-1-4-[2-гидрокси-3-(5-хинолилокси)пропил]пиперазин-1-ил-2,2-дифенилэтан-1-она формулы V кристаллизуют из соответствующего спирта. Указанную реакцию предпочтительно проводить при температуре в интервале от 35 до 60 С. В качестве пригодных для указанных целей растворителей могут использоваться, например, кетоны, такие как ацетон, метилизобутилкетон и др., спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол и др.,амиды, такие как диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон и др. Выделенный предлагаемым в изобретении способом на стадии в) сырой фумарат рац-1-4-[2 гидрокси-3-(5-хинолилокси)пропил]пиперазин-1-ил-2,2-дифенилэтан-1-она в отличие от этого соединения, выделяемого по известным способам, уже обладает несравненно более высокой чистотой, составляющей 90-96%. Указанную на стадии г) способа операцию по очистке предпочтительно проводить в смеси растворителей МеОН/МеCl2, взятых в объемном соотношении 3:7. В качестве активированного угля предпочтительно использовать таковой типа Norit SX Plus. Силикагель целесообразно использовать в количестве, превышающем исходный материал в 3 раза. Температура кристаллизации на стадии г) способа составляет предпочтительно 0 С. Выход продукта в лабораторных условиях после очистки на стадии г) составляет обычно 84% от теории. Пример получения. Получение фумарата рац-1-4-[2-гидрокси-3-(5-хинолилокси)пропил]пиперазин-1-ил-2,2-дифенилэтан-1-она. А) В атмосфере азота 44,2 г 5-гидроксихинолина и 151,9 г карбоната цезия загружают при комнатной температуре в реакционный сосуд вместе с 560 мл ацетона и в течение 30 мин перемешивают при температуре бани 60 С. При внутренней температуре 50 С добавляют 73,0 г 5-(2,3-эпоксипропокси)хинолина, растворенных в 153,3 г дихлорметана, после чего смесь в течение 2 ч перемешивают при 50 С. Затем смесь при этой температуре 50 С фильтруют. Осадок на фильтре (неорганические соли) промывают 560 мл нагретого до 50 С ацетона. Далее добавляют 85,4 г N-(2,2-дифенилацетил)пиперазина и при температуре бани 40 С концентрируют в вакууме до конечной массы в 374 г. Затем добавляют 374 г полностью деминерализованной воды и в течение 2 ч перемешивают при 40 С. После этого добавляют 255 г ацетона и 201 г полностью деминерализованной воды. Смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к ней 89,1 г фумаровой кислоты в твердом виде. В течение 60 мин перемешивают при температуре бани 60 С,а затем в течение 2 ч при 0 С. После этого твердое вещество отделяют вакуум-фильтрацией и промывают 150 мл охлажденного льдом метанола. Осадок на фильтре сушат при 60 С в вакууме. Выход: 65-85% от теории. Б) 56,0 г полученного таким путем фумарата рац-1-4-[2-гидрокси-3-(5-хинолилокси) пропил]пиперазин-1-ил-2,2-дифенилэтан-1-она смешивают в атмосфере азота и при комнатной температуре с 5,6 г активированного угля типа Norit SX Plus, 672 мл метанола и 1008 мл дихлорметана. Образующуюся суспензию при температуре бани 75 Снагревают до температуры перегонки и в течение 30 мин выдерживают в этом режиме нагрева с обратным холодильником. При внутренней температуре 40 С фумарат рац-1-4-[2-гидрокси-3-(5-хинолилокси)пропил]пиперазин-1-ил-2,2-дифенилэтан-1-она растворяется. После этого смесь фильтруют в горячем состоянии через взятый в трехкратном количестве силикагель, который затем промывают при комнатной температуре 560 мл смеси, состоящей из 168 мл метанола и 392 мл дихлорметана. При температуре бани 40 С и начальной глубине вакуума 400 мбар раствор концентрируют до конечного объема, равного 517 мл. Конечная глубина вакуума составляет 350 мбар. Объем отогнанной жидкости примерно соответствует теоретической разности объемов (приблизительно 1,7 л). Далее добавляют 404 мл метанола до достижения конечного объема раствора, равного 921 мл. Раствор охлаждают до 0 С, при этом продукт выпадает в осадок. Образующуюся суспензию перемешивают в течение 2 ч при 0 С, после чего ее фильтруют через бумажный фильтр. Осадок на фильтре промывают 56 мл охлажденного льдом метано-3 008687 ла. В завершение этот осадок на фильтре сушат при 60 С в вакууме при давлении 100 мбар в течение 10 ч. Выход (нескоррект.): 47,29 г (84,45%). Чистота: 99,65% (по данным ЖХВР-анализа, метод 100%). Сравнительные характеристики способа очистки, известного из литературы, и способа очистки, предлагаемого в изобретении Как свидетельствуют приведенные результаты, общий выход фумарата рац-1-4-[2-гидрокси-3-(5 хинолилокси)пропил]пиперазин-1-ил-2,2-дифенилэтан-1-она формулы V удается увеличить более чем на 50%. Приведенные результаты показывают также, что предлагаемый в изобретении способ позволяет получать продукт с исключительно высокой степенью чистоты, удовлетворяющей самым высоким требованиям, при одновременном существенном снижении технологических затрат. Далее следует отметить тот факт, что полностью удается избежать присутствия в продукте примесей 1-4, образующихся в ходе реакции. В нижеследующей таблице приведены сравнительные данные по партиям, полученным известным способом и способом, предлагаемым в изобретении."не опред." означает "не определяли", поскольку находится ниже пределов обнаружения,в зависимости от чистоты поставляемого коммерческого продукта (эдуктов): при содержании в эдукте в количестве менее 0,2%. Ниже указаны другие примеси, которые образуются при проведении синтеза и присутствие которых в продукте удается эффективно устранить благодаря предлагаемому в изобретении способу. Объектом настоящего изобретения в соответствии с этим является также фумарат рац-1-4-[2 гидрокси-3-(5-хинолилокси)пропил]пиперазин-1-ил-2,2-дифенилэтан-1-она с чистотой выше 98,54%. Еще одним объектом настоящего изобретения является фумарат рац-1-4-[2-гидрокси-3-(5 хинолилокси)пропил]пиперазин-1-ил-2,2-дифенилэтан-1-она с чистотой по меньшей мере 98,55%, особенно с чистотой по меньшей мере 99,55%, прежде всего с чистотой по меньшей мере 99,65%, а также с чистотой по меньшей мере 99,84%. Предлагаемый в изобретении способ может применяться прежде всего для получения фумарата рац-1-4-[2-гидрокси-3-(5-хинолилокси)пропил]пиперазин-1-ил-2,2-дифенилэтан-1-она в промышленном масштабе. Так, в частности, с помощью этого способа впервые создана возможность получения фумарата рац-1-4-[2-гидрокси-3-(5-хинолилокси)пропил]пиперазин-1-ил-2,2-дифенилэтан-1-она в количествах более 1000 г с указанной степенью чистоты. Объектом настоящего изобретения является далее фумарат рац-1-4-[2-гидрокси-3-(5 хинолилокси)пропил]пиперазин-1-ил-2,2-дифенилэтан-1-она, содержание в котором одной из указанных примесей 1-11 составляет менее 0,1%, предпочтительно менее 0,01%. Традиционные способы очистки, такие как хроматография, жидкостная хроматография высокого разрешения (ЖХВР), использование ионитов и др., не позволяют получать фумарат рац-1-4-[2 гидрокси-3-(5-хинолилокси)пропил]пиперазин-1-ил-2,2-дифенилэтан-1-она с такой степенью чистоты,которую обеспечивает способ согласно изобретению.-5 008687 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения особо чистого фумарата рац-1-4-[2-гидрокси-3-(5 хинолилокси)пропил]пиперазин-1-ил-2,2-дифенилэтан-1-она, отличающийся тем, что сначала: а) эпокситозилат структурной формулы I и карбонатом цезия в соответствующем растворителе и при соответствующей температуре с образованием 5-(2,3-эпоксипропокси)хинолина формулы III после чего этот 5-(2,3-эпоксипропокси)хинолин формулы III взаимодействием с в) N-(2,2-дифенилацетил)пиперазином формулы IV в соответствующем растворителе и при соответствующей температуре с последующем добавлением твердой фумаровой кислоты превращают в сырой фумарат рац-1-4-[2-гидрокси-3-(5 хинолилокси)пропил]пиперазин-1-ил-2,2-дифенилэтан-1-она формулы V и затем г) образованный таким путем сырой фумарат рац-1-4-[2-гидрокси-3-(5-хинолилокси) пропил]пиперазин-1-ил-2,2-дифенилэтан-1-она (V) выделяют, растворяют в смеси растворителей из метанола и метиленхлорида, обрабатывают активированным углем, после чего фильтруют через напорный фильтр с использованием силикагеля в качестве материала колонки, и в завершение полученный таким путем чистый фумарат рац-1-4-[2-гидрокси-3-(5-хинолилокси)пропил]пиперазин-1-ил-2,2 дифенилэтан-1-она формулы V кристаллизуют из соответствующего спирта. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют ацетон. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре в интервале от 35 до 60 С. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что силикагель используют в трехкратном количестве в пересчете на исходный материал. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что кристаллизацию на стадии г) способа проводят при температуре 0 С. 6. Фумарат рац-1-4-[2-гидрокси-3-(5-хинолилокси)пропил]пиперазин-1-ил-2,2-дифенилэтан-1-она с чистотой выше 98,54%. 7. Фумарат рац-1-4-[2-гидрокси-3-(5-хинолилокси)пропил]пиперазин-1-ил-2,2-дифенилэтан-1-она с чистотой по меньшей мере 98,55%. 8. Фумарат рац-1-4-[2-гидрокси-3-(5-хинолилокси)пропил]пиперазин-1-ил-2,2-дифенилэтан-1-она с чистотой по меньшей мере 99,55%. 9. Фумарат рац-1-4-[2-гидрокси-3-(5-хинолилокси)пропил]пиперазин-1-ил-2,2-дифенилэтан-1-она-6 008687 с чистотой по меньшей мере 99,65%. 10. Фумарат рац-1-4-[2-гидрокси-3-(5-хинолилокси)пропил]пиперазин-1-ил-2,2-дифенилэтан-1 она с чистотой по меньшей мере 99,84%. 11. Фумарат рац-1-4-[2-гидрокси-3-(5-хинолилокси)пропил]пиперазин-1-ил-2,2-дифенилэтан-1 она по пп.6-10 в количествах более 1000 г. 12. Фумарат рац-1-4-[2-гидрокси-3-(5-хинолилокси)пропил]пиперазин-1-ил-2,2-дифенилэтан-1 она по пп.6-10, содержание одной из примесей 1-11 в котором составляет менее 0,1%. 13. Фумарат рац-1-4-[2-гидрокси-3-(5-хинолилокси)пропил]пиперазин-1-ил-2,2-дифенилэтан-1 она по пп.6-10, содержание одной из примесей 1-11 в котором составляет менее 0,01%.