Комбинация ципрофлоксацина и орнидазола в твердой лекарственной форме

Настоящее изобретение относится к области фармацевтической технологии, в частности к комбинации специально подобранных соотношений ципрофлоксацина и орнидазола либо их фармацевтически приемлемых солей или сольватов и не менее двух суперразрыхлителей в твердой лекарственной форме.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ВОРЛД МЕДЫСЫНЕ ИЛАЧ САНАЙИ ВЕ ТИДЖАРЕТ ЛИМИТЕД ШИРКЕТИ (TR) Область технического применения Настоящее изобретение относится к комбинации специально подобранных соотношений ципрофлоксацина и орнидазола либо их фармацевтически приемлемых солей или сольватов и не менее двух суперразрыхлителей в твердой лекарственной форме. Предпосылки изобретения В документе WO 2010146478 А 1 представлено описание комбинации активных веществ, одно из которых относится к группе нитроимидазолов, а другое - к группе фторхинолонов, в лекарственной форме для парентерального введения. В частности, в указанной заявке на патент рассматривается комбинация, включающая офлоксацин из группы фторхинолонов и орнидазол из группы нитроимидазолов. При производстве комбинации с содержанием этих действующих веществ в лекарственной форме для парентерального введения возникают проблемы, связанные со стабильностью готового продукта. Как известно, комбинации действующих веществ, одно из которых принадлежит к группе фторхинолонов, а другое относится к нитроимидазолам, неустойчивы к воздействию света. В результате воздействия света происходят процессы распада, изменяется рН и профиль родственных примесей и отмечаются нежелательные потери в количественном содержании действующих веществ. Существует необходимость в выпуске такой комбинации в твердой лекарственной форме, которая заместила бы форму для парентерального введения, описанную в предыдущей технике. В вышеуказанной технике приведено описание комбинации действующих веществ, одно из которых принадлежит к группе фторхинолонов, а другое относится к нитроимидазолам, однако ни в одном из документов не описана комбинация ципрофлоксацина и орнидазола либо их фармацевтически приемлемых солей или сольватов в стабильной лекарственной форме "таблетки" либо комбинация специально подобранных соотношений ципрофлоксацина и орнидазола либо их фармацевтически приемлемых солей или сольватов в твердой лекарственной форме. Технические проблемы, на решение которых направлено настоящее изобретение В ранее описанной технике представлена комбинация действующих веществ, одно из которых принадлежит к группе фторхинолонов, а другое относится к нитроимидазолам, в лекарственной форме для парентерального введения. Тем не менее, комбинация таких действующих веществ, как ципрофлоксацин и орнидазол, в твердой лекарственной форме, характеризующейся стабильностью, о которой идет речь в настоящем изобретении, ранее не описана, таким образом, существует необходимость в выпуске препарата в твердой лекарственной форме, содержащего в своем составе комбинацию ципрофлоксацина и орнидазола, который бы являлся стабильным и при этом характеризовался мощным механизмом действия. Описание изобретения Орнидазол является антипротозойным препаратом, применяемым для профилактики инфекций, вызванных чувствительными протозойными возбудителями и анаэробными бактериями. В целом орнидазол характеризуется эффективностью в отношении анаэробных бактерий, таких как бактерии вида Bacteroides и Clostridium, Fusobacterium и анаэробные кокки, в также в отношении Entamoeba histolytica, являющегося возбудителем амебиаза. Химическое название орнидазола: альфа-(хлорметил)-2-метил-5-нитро-1H-имидазол-1-этанол. Подробное описание орнидазола приведено в патентах US 3435049 и US 3493582. Структурная формула орнидазола:FDA не зарегистрировано какого-либо препарата, содержащего в своем составе орнидазол в качестве действующего вещества. Препарат, выпускаемый во Франции компанией "Roche" в форме таблеток под торговым названием Tiberal, содержит в качестве действующего вещества орнидазол; в число вспомогательных веществ входят крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилметилцеллюлоза, магния стеарат, тальк и титана диоксид. В заявке на патентUS 7893097 указано, что в соответствии с данными USP-NF препараты азольной группы очень плохо растворимы в воде и в масле, таким образом, при выпуске препарата в форме таблеток возникают проблемы, связанные с показателями растворения in vitro. Ввиду того, что орнидазол является неустойчивым соединением, необходимы целенаправленные подходы, в которых бы рассматривалась возможность использования состава, обеспечивающего приемлемый уровень стабильности. Энтеробактерии характеризуются высшей степенью чувствительности к ципрофлоксацину. В число чувствительных бактерий входят Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., Enterobacter spp., Citrobacter spp., Proteus spp., Providencia spp. и Morganella morganii. Равную степень чувствительности проявляют и другие грамотрицательные возбудители: Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Yersinia enterocolitica, Campylobacter jejuni, Aeromonas hydrophila, Eikenella corrodens, Neisseria gonorhoeae, Vibrio spp.,Neisseria meningitidis, Branhamella catarrhalis. Химическое название ципрофлоксацина: 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-7-(1 пиперазинил)-3-хинолинкарбоновая кислота. Подробное описание ципрофлоксацина приведено в патентах DE 3142854 и US 4670444. Структурная формула ципрофлоксацина: Ципрофлоксацина гидрохлорид выпускается компанией "Bayer" в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, под торговым названием CIPRO. В состав препарата CIPRO, описанный FDA,входят следующие вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид, кросповидон, магния стеарат, гидроксипропилметилцеллюлоза, титана диоксид, полиэтиленгликоль. В ранее используемых техниках указано, что ципрофлоксацин подвергается распаду под воздействием света [Kirsti Torniainen et al., International Journal of Pharmaceutics, 132 (1996), 53-61]. Таким образом, для создания стабильной твердой лекарственной формы, о которой идет речь в настоящем изобретении, требуется состав с комбинацией специально подобранных соотношений ципрофлоксацина и орнидазола либо их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, а также соответствующих вспомогательных веществ. Предполагается, что механизм действия комбинации ципрофлоксацина и орнидазола может быть полезным в терапии и профилактике заболеваний, вызванных бактериями и протозойными микроорганизмами. Такая точка зрения поддерживается достаточным количеством клинических данных, таким образом, появилась необходимость в создании комбинированного препарата, содержащего ципрофлоксацин и орнидазол в фиксированной дозе. Тем не менее, как ципрофлоксацин, так и орнидазол являются неустойчивыми соединениями, в связи с этим разработка состава с содержанием этих веществ представляет сложную задачу. Таким образом, существует потребность в комбинированном препарате с фиксированной дозой, сочетающем приемлемые показатели фармацевтической активности, стабильности и растворимости, для получения которого необходимо решить ряд технических вопросов. Цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы обеспечить получение комбинированного препарата с фиксированной дозой. Существуют различные лекарственные формы с содержанием этих двух активных веществ, однако в ранее описанной технике не указано, какая именно из лекарственных форм обеспечивает оптимальное сочетание показателей стабильности, растворимости и фармацевтической активности. Как правило, комбинированные препараты в фиксированной дозе с немедленным высвобождением получают следующим образом: готовят порошковую смесь или гранулят из двух активных веществ, при этом добавляя вспомогательные вещества в соотношении, взятом из формулы препарата, содержащего одно из используемых активных веществ. При использовании формулы на основе CIPRO с целью получения комбинированного препарата с фиксированной дозой в результате неожиданной реакции в твердой лекарственной форме образуются продукты распада и в связи с этим снижаются показатели растворимости и биодоступности. Суперразрыхлитель кросповидон, используемый в формуле на основе CIPRO, позволяет получить твердую лекарственную форму, о которой идет речь в настоящем изобретении. Аналогичным образом, при использовании формулы на основе Tiberal снижаются показатели растворимости. Неожиданным образом в ходе проводимых исследований было сделано открытие, что использование специально подобранных соотношений ципрофлоксацина и орнидазола либо их фармацевтически приемлемых солей или сольватов и не менее двух суперразрыхлителей делает возможным получение стабильной твердой лекарственной формы. Техническая задача, на решение которой направлено настоящее изобретение, состоит в том, чтобы разработать стабильную твердую лекарственную форму (таблетки) с длительным сроком годности, содержащую комбинацию ципрофлоксацина и орнидазола и характеризующуюся мощным механизмом действия, и при этом устранить проблемы, возникающие в процессе производства комбинированных препаратов, которые были описаны в предыдущих техниках, а именно прилипание, расслоение, недостаточная твердость и сыпучесть. Цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы объединить в комбинацию два действующих вещества с доказанной эффективностью, которые представлены на рынке в составе монопрепаратов,и, таким образом, получить более эффективный препарат. Настоящее изобретение направлено на получение стабильной твердой лекарственной формы, содержащей ципрофлоксацин и орнидазол либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, и обеспечивает решение ранее описанных проблем. Весьма неожиданным является тот факт, что комбинация специально подобранных соотношений ципрофлоксацина и орнидазола либо их фармацевтически приемлемых солей или сольватов и не менее двух суперразрыхлителей в твердой лекарственной форме является стабильной. Промышленное применение изобретения Настоящее изобретение представляет успешное решение вышеописанных технических проблем. В соответствии с настоящим изобретением разработан процесс, являющийся более продуктивным с точки зрения производства. Подробное описание сущности изобретения Цель настоящего изобретения заключается в том, чтобы получить твердую лекарственную форму,содержащую в качестве действующих веществ ципрофлоксацин и орнидазол либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, которая характеризовалась бы приемлемым уровнем стабильности этих действующих веществ. В соответствии с настоящим изобретением использование надлежащего состава обеспечивает наилучшее решение проблем, связанных с получением твердой лекарственной формы, содержащей ципрофлоксацин и орнидазол либо их фармацевтически приемлемые соли или сольваты. Твердая лекарственная форма, о которой идет речь в настоящем изобретении, может содержать фармацевтически приемлемые наполнители, связующие вещества, разрыхлители, глиданты, любриканты и вещества для покрытия. Подходящие наполнители включают следующие вещества (не ограничиваясь ими) по отдельности либо их комбинацию: крахмал кукурузный, маннитол, сахароза, кальция сульфат, кальция фосфат, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, вода, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин, крахмал, поливинилпирролидон, магния метасиликат алюминат. Подходящие связующие вещества включают следующие вещества (не ограничиваясь ими) по отдельности либо их комбинацию: гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, макрогол и аналогичные вещества. В число подходящих разрыхлителей входят химически модифицированные виды крахмала/целлюлозы, такие, как гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, карбоксиметилцеллюлоза, производные целлюлозы, такие, как кальция карбоксиметилцеллюлоза или поперечно-сшитая натрийкарбоксиметилцеллюлоза; поперечно-сшитый поливинилпирролидон или карбоксиметилкрахмал, натрия карбоксиметилкрахмал, натрия крахмалгликолят, прежелатинизированный крахмал или кроскармеллоза натрия либо смесь указанных веществ; однако этими веществами число разрыхлителей не ограничивается. В настоящем изобретении предпочтительно используются натрия крахмалгликолят и кроскармеллоза натрия. Подходящие глиданты включают следующие вещества (не ограничиваясь ими): магния стеарат, Аэросил (коллоидный кремния диоксид), крахмал и тальк. В настоящем изобретении предпочтительно используются Аэросил и тальк. В число подходящих любрикантов входят кислота стеариновая; соли металлов стеариновой кислоты, такие, как кальция стеарат или магния стеарат; тальк; кремний коллоидный безводный; воски, такие как воск пчелиный или спермацет; кислота борная; кислота адипиновая; сульфаты, такие как натрия сульфат; гликоль; кислота фумаровая; натрия бензоат; D,L-лизин; лаурилсульфаты,такие как натрия лаурилсульфат или магния лаурилсульфат; силикаты, такие как кремниевый ангидрид или силикат гидрат,и ранее указанные производные крахмала, или смесь указанных веществ; однако этими веществами число любрикантов не ограничивается. Предпочтительным любрикантом является магния стеарат. Настоящее изобретение охватывает следующие твердые лекарственные формы (но не ограничивается ими): таблетки (включая подъязычные таблетки и таблетки для рассасывания в полости рта), капсулы (в том числе мягкие капсулы и микрокапсулы), гранулы и пастилки. Таблетки являются наиболее предпочтительной из вышеуказанных лекарственных форм. Твердая лекарственная форма, о которой идет речь в настоящем изобретении, может быть произведена по любому из методов, широко применяемых и хорошо известных специалистам в области фармацевтической технологии, и какие-либо ограничения в отношении выбора метода отсутствуют. Подходящие примеры метода описаны в таких изданиях, как Powder Technology and Pharmaceutical Processes [D.Chulia ve ark., Elsevier Science Pub. Co. (Aralik, 1993)]. Производство таблеток, о которых идет речь в настоящем изобретении, может осуществляться в соответствии с широко известными методами, такими как влажная или сухая грануляция. Пленочное покрытие таблеток, о которых идет речь в настоящем изобретении, может быть выполнено при нанесении одного и более слоев. Нанесение пленочного покрытия может осуществляться при использовании любой из широко применяемых на производстве установок для нанесения оболочки. Примеры подходящих пленочных оболочек: базы для сахарной оболочки, базы для гидрофильной пленочной оболочки, базы для кишечнорастворимой оболочки и базы для препаратов с длительным высвобождением. Примеры баз для покрытия сахарной оболочкой включают сахарозу, которая может быть использована в комбинации с одним или несколькими следующими веществами: тальк, кальция карбонат осажденный, кальция фосфат, кальция сульфат, желатин, аравийская камедь, поливинилпирролидон и пуллулан. Примеры баз для покрытия кишечнорастворимой оболочкой включают производные целлюлозы: гидроксипропилметилцеллюлозу, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат сукцинат, карбоксиметилэтилцеллюлозу и целлюлозы ацетат фталат; виды сополимеров метакриловой кислоты, такие, как сополимер L метакриловой кислоты, сополимер LD метакриловой кислоты и сополимер S метакриловой кислоты, а также природные вещества, такие, как шеллак. Примеры баз для покрытия препаратов с длительным высвобождением: производные целлюлозы,такие, как этилцеллюлоза, и производные акриловой кислоты, такие, как аминоалкилметакрилатный сополимер RS и эмульсия метилметакрилат/этилакрилатных сополимеров. Примеры баз для покрытия гидрофильной пленочной оболочкой: производные целлюлозы, такие,как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (например, Opadry OY S 38956 (белый), выпускаемый компанией "Colorcon, Inc."), производные целлюлозы, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, метилгидроксиэтилцеллюлоза и натрия карбоксиметилцеллюлоза, синтетические полимеры, такие, как поливинилацеталдиэтиламиноацетат, аминоалкил-метакрилатный сополимер, поливинилпирролидон, спирт поливиниловый (например, Opadry II, выпускаемый компанией Colorcon, Inc.), графтсополимеры полиэтиленгликоль/поливиниловый спирт (например, Kollicoat IR, выпускаемый компанией "BASF") и макрогол, а также полисахариды, такие, как пуллулан. При производстве препарата могут быть использованы две и более разных баз для покрытия в подходящем соотношении. Кроме того, в состав оболочек для покрытия могут входить такие вспомогательные вещества, как пластификаторы, любриканты, агенты, придающие непрозрачность, красители и антисептики. Дозировки и соотношения дозировок действующих веществ ципрофлоксацина и орнидазола либо их фармацевтически приемлемых солей или сольватов в твердой лекарственной форме, о которой идет речь в настоящем изобретении, могут изменяться в зависимости от различных факторов, таких, как тяжесть симптомов и активность действующих веществ, возраст и масса тела пациента. При регулировке дозы, предназначенной для приема внутрь, в соответствии с симптомами, возрастом и аналогичными факторами суточная доза ципрофлоксацина в виде гидрохлорида составляет от 100 мг до 1000 мг, предпочтительно от 250 до 750 мг; суточная доза орнидазола или его фармацевтически приемлемой соли, как правило, составляет от 100 до 1000 мг, предпочтительно от 250 до 750 мг. Такая доза может приниматься с частотой от одного до пяти раз в сутки, предпочтительно два раза в сутки. Соотношение действующих веществ ципрофлоксацина и орнидазола либо их фармацевтически приемлемых солей или сольватов в твердой лекарственной форме, о которой идет речь в настоящем изобретении, может изменяться в соответствующем диапазоне. Например, соотношение ципрофлоксацина и орнидазола либо их фармацевтически приемлемых солей или сольватов, как правило, соответствует диапазону от 1:1 до 1:10 и предпочтительно может изменяться в диапазоне от 1:1 до 5:1. В твердой лекарственной форме, о которой идет речь в настоящем изобретении, ципрофлоксацин предпочтительно используется в виде ципрофлоксацина гидрохлорида. Твердая лекарственная форма, о которой идет речь в настоящем изобретении, предназначена для лечения и профилактики следующих заболеваний: инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза, в т.ч. профилактика после абортов и операций; инфекции почек и мочевыводящих путей: хронический и острый пиелонефрит, цистит, уретрит, простатит, эпидидимит, в т.ч. осложненные и рецидивирующие; инфекции, передаваемые половым путем: хламидиоз, микоплазмоз, гонорея, трихомониаз, смешанные инфекции (микст-инфекция); инфекции дыхательных путей: острый бронхит, обострение хронического бронхита, пневмония, инфицированные бронхоэктазы, абсцесс легкого, эмпиема плевры; Инфекции ЛОР-органов: синусит, наружный и средний отит, мастоидит; вызванные бактериями и протозойными микроорганизмами абдоминальные инфекции и диарея. Более подробное описание настоящего изобретения представлено в нижеприведенных примерах,однако ими не ограничивается. Масса таблетки 1488,77 Данные вещества не присутствуют в готовом продукте Таблетки произведены с вышеуказанным составом в соответствии со следующими этапами производства. Метод производстваa) Взвешивание и просеивание Действующие и вспомогательные вещества взвешивают и просеивают через сито 30.b) Приготовление связующего раствора, сухое смешивание и грануляция В подогретый раствор повидона и воды прибавляют крахмал, охлаждают и пропускают через нейлоновый фильтр 100. Прибавляют другие вспомогательные вещества и перемешивают до получения гранул. Полученные гранулы пропускают через сито 8, измельчают при помощи универсального дробильного станка с ситом на 3.0 и затем пропускают через сито 20.c) Любрикация и прессование Полученную смесь перемешивают и прессуют, а затем переходят к этапу покрытия пленочной оболочкой. Масса таблетки 1488,77 Данные вещества не присутствуют в готовом продукте Метод производстваa) Взвешивание и просеивание Действующие и вспомогательные вещества взвешивают и просеивают через сито 30.b) Приготовление связующего раствора, сухое смешивание и грануляция В подогретый раствор повидона и воды прибавляют крахмал, охлаждают и пропускают через нейлоновый фильтр 100. Прибавляют другие вспомогательные вещества и перемешивают до получения гранул. Полученные гранулы пропускают через сито 8, измельчают при помощи универсального дробильного станка с ситом на 3.0 мм и затем пропускают через сито 20.c) Любрикация и прессование После перемешивания переходят к прямому прессованию, а затем к этапу покрытия пленочной оболочкой. Результаты исследования стабильности таблеток, о которых идет речь в настоящем изобретении, в ускоренных условиях старения за 3 и 6 месяцев приведены ниже. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ Лекарственная форма в виде таблеток, содержащая 39,09 мас.% ципрофлоксацина, 33,58 мас.% орнидазола и по меньшей мере два разрыхлителя - натрия крахмал гликолят и натрия кроскармеллозу, при этом содержание натрия крахмал гликолята составляет 8,73 или 13,43 мас.%.