Матрица для изготовления таблетированной лекарственной формы и способ лечения

009810 Область техники Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к матрице для изготовления таблетированной лекарственной формы для пролонгированного высвобождения триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли, применяемой в качестве цитопротектора, антигипоксанта и антиоксиданта, а также к способу получения такой таблетированной лекарственной формы. Предпосылки изобретения Триметазидина дигидрохлорид (1-[(2,3,4-триметоксифенил)метил]пиперазин дигидрохлорид) обладает антиангинальным, антиоксидантным, антигипоксическим, мембраностабилизирующим, цитопротективным и метаболическим фармакологическим действием (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. М., РЛС-2006, выпуск 14, 2006 г., с. 816), непосредственно влияет на кардиомиоциты и нейроны головного мозга, оптимизируя их метаболизм и функции. Цитопротекция обусловлена обеспечением необходимого энергетического потенциала, активацией окислительного декарбоксилирования и рационализацией потребления кислорода (усиление аэробного гликолиза и блокада окисления жирных кислот). Триметазидин поддерживает сократимость миокарда, предотвращает внутриклеточное истощение АТФ и креатининфосфата, в условиях ацидоза нормализует функционирование ионных каналов мембран, препятствует накоплению кальция и натрия в кардиомиоцитах, нормализует внутриклеточное содержание калия, уменьшает внутриклеточный ацидоз и содержание фосфатов, обусловленные ишемией миокарда и реперфузией, препятствует повреждающему действию свободных радикалов, сохраняет целостность клеточных мембран, предотвращает активацию нейтрофилов в зоне ишемии,увеличивает продолжительность электрического потенциала, уменьшает выход креатинфосфокиназы из клеток и выраженность ишемических повреждений миокарда. Триметазидин сокращает частоту приступов стенокардии (больной уменьшает потребление нитратов), через 2 недели лечения повышается толерантность к физической нагрузке, снижаются перепады артериального давления. Улучшает слух и результаты вестибулярных проб у пациентов с патологией ЛОР-органов, уменьшает головокружение и шум в ушах. При сосудистой патологии глаз восстанавливает функциональную активность сетчатки. Выступая как антигипоксант, триметазидина дигидрохлорид улучшает утилизацию организмом кислорода и снижает потребность в нем (повышает устойчивость к гипоксии) органов и тканей. Триметазидина дигидрохлорид в качестве антиоксиданта играет важную роль в борьбе с гипоксией. Активация свободнорадикальных процессов и перекисного окисления, как показано в настоящее время, сопровождает многие заболевания, в т.ч. ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда и заболевания сосудов сетчатки, и антиоксиданты являются обязательными компонентами их комплексной терапии. Свободнорадикальные процессы нормализуются восстановлением свободных радикалов в стабильную молекулярную форму (не способную участвовать в цепи аутоокисления). Антиоксиданты либо непосредственно связывают свободные радикалы (прямые антиоксиданты), либо стимулируют антиоксидантную систему организма (косвенные антиоксиданты). При пероральном введении триметазидина дигидрохлорид быстро и практически полностью абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность 90%. Время достижения максимальной концентрации в плазме крови Tmax 2 ч (максимальная концентрация Cmax после однократного перорального приема 20 мг триметазидина составляет 55 нг/мл). Легко проходит через гистогематические барьеры. Связывание с белками плазмы 16%. Объем распределения 4,8 л/кг. Почти половина введенного количества подвергается биотрансформации. Период полувыведения триметазидина (Т 1/2) составляет примерно 5-6 ч. Триметазидин выводится из организма почками (51% в неизмененном виде). Рекомендуемая доза триметазидина дигидрохлорида составляет 40-60 мг/сут. Препараты, содержащие триметазидин и его фармацевтически приемлемые соли (предпочтительно триметазидина дигидрохлорид), применяются в медицинской практике при болезни Меньера, синдромах,характеризующихся сосудистыми нарушениями, головокружением и нарушением устойчивости, нарушением вестибулярной функции, шумом в ушах, шумовыми эффектами внутреннего уха, потерей слуха; кохлео-вестибулярных нарушениях ишемической природы (шум в ушах, нарушение слуха), при головокружениях центрального происхождения, доброкачественных пароксизмальных головокружениях, при ишемической болезни сердца: профилактика приступов стенокардии (в составе комплексной терапии),при болях в области сердца, хориоретинальных сосудистых нарушениях, при дегенерации сосудистой оболочки глаза, окклюзии сосудов сетчатки. Из уровня техники известен ряд твердых пероральных композиций триметазидина дигидрохлорида,обеспечивающих как ускоренное (SU 1318161, опубл. 15.06.1987, RU 2260431, опубл. 20.09.2005), так и пролонгированное высвобождение активного начала (ЕР 1195160, опубл. 10.04.2002; WO 03043610,опубл. 30.05.2003, UA 12297, опубл. 15.01.2006, ЕР 0673649, опубл. 27.09.1995, ЕР 1108424, опубл. 20.06.2001, WO 02051417, опубл. 04.07.2002, RU 2281772, опубл. 20.08.2006). Разработка новых пролонгированных форм триметазидина и его фармацевтически приемлемых солей (предпочтительно триметазидина дигидрохлорида) особенно актуальна в связи с тем, что период полувыведения триметазидина из организма составляет всего 6 ч, т.е. к моменту очередного приема обычного (быстродействующего) препарата уровень триметазидина в крови опускается ниже эффективных-1 009810 значений. Это приводит к ослаблению противоишемической и антигипоксической защиты миокарда, что может иметь фатальные клинические последствия, особенно в ранние утренние часы, когда риск развития ишемии и ишемического инфаркта миокарда наиболее высок. В то же время, ряд лекарственных форм триметазидина или его фармацевтически приемлемых солей с пролонгированным высвобождением, раскрытых в известных источниках (UA 12297, WO 02051417), содержат полимеры акриловой кислоты, использование которых в составе фармкомпозиций является нежелательным, ввиду их потенциальной способности провоцировать развитие аллергических реакций. Из уровня техники известна композиция пролонгированного действия, содержащая триметазидин(или его фармацевтически приемлемые соли), а также полимер, не растворимый в воде, и пластификатор,позволяющий контролировать высвобождение действующего вещества (ЕР 0673649). Было показано, что использование в данном техническом решении ряда таких пластификаторов, как триацетин, триэтилцитрат, ацетилтриэтилцитрат приводит к нежелательному появлению 4-часового латентного периода, в течение которого высвобождение активного начала практически отсутствует, и по окончании которого происходит очень быстрое высвобождение активного начала. Заявка на европейский патент ЕР 1195160 раскрывает лекарственные формы с пролонгированным высвобождением, содержащие 60 мг триметазидина дигидрохлорида, а также гидроколлоидный формообразующий материал и/или гидрофобные полимеры и другие гидрофобные материалы в качестве ретарданта (замедляющего агента), высвобождающие триметазидина дигидрохлорид пролонгированным и воспроизводимым образом в течение 24 ч после перорального применения. Однако получение пролонгированной лекарственной формы триметазидина дигидрохлорида в соответствии с ЕР 1195160 представляет собой сложный многостадийный процесс, увеличивающий трудозатраты и себестоимость препарата. Раскрытая в публикации международной заявки РСТ WO 03043610 фармацевтическая композиция триметазидина дигидрохлорида с пролонгированным высвобождением активного начала, обеспечивающая высвобождение активного начала в течение 24 ч после приема, представляет собой покрытые полимерной оболочкой микрошарики, содержащие 60 мг/дозу триметазидина или его соли. При этом также увеличивается сложность изготовления и стоимость производства препарата. В настоящее время на отечественном рынке присутствует пролонгированный препарат триметазидина дигидрохлорида Предуктал MB компании "Сервье", в связи с чем возникает необходимость расширения арсенала препаратов триметазидина пролонгированного действия, обеспечивающих надежную противоишемическую и антигипоксическую защиту миокарда, и получения пролонгированных препаратов триметазидина с улучшенными фармакокинетическими характеристиками. В заявке на европейский патент ЕР 1108424 (опубликована 20.06.2001, приоритет от 17.12.1999, в соответствии с поданной во Франции заявкой 9915960) раскрыт препарат триметазидина дигидрохлорида пролонгированного действия компании "Сервье" (коммерчески доступен под торговым названием"Предуктал MB"). Данный препарат, предлагаемый в качестве ближайшего аналога (прототипа) заявленного изобретения, имеет следующий состав: Триметазидина дигидрохлорид 15-30% Кальция фосфат дигидрат 25-75% Поливидон 3-12% Гидроксипропилметилцеллюлоза 25-50% Магния стеарат 0,1-0,5% Диоксид кремния 0,2% Готовую лекарственную форму покрывают оболочкой в соответствии с общепринятыми методами нанесения покрытия. В ЕР 1108424 раскрыт также способ получения пролонгированной композиции триметазидина дигидрохлорида, включающий стадии: а) смешивания в необходимых количествах триметазидина, поливидона и кальция фосфата дигидрата, увлажнения полученной смеси водой, гранулирования и высушивания; б) смешивания гранулята, полученного на стадии (а), с гидроксипропилметилцеллюлозой; в) смешивания смеси, полученной на стадии (б), со стеаратом магния и коллоидным диоксидом кремния; г) прессования полученной на стадии (в) смеси на роторной таблетирующей машине, с получением таблеток триметазидина дигидрохлорида пролонгированного действия, имеющих твердость от 40 до 160 Н, которую оценивают путем разламывания таблетки по диаметру; д) при необходимости, нанесения на таблетку оболочки в соответствии с общепринятыми методами. Сущность изобретения Целью настоящего изобретения является создание новых матричных основ для изготовления таблетированных лекарственных форм триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли, обеспечи-2 009810 вающих модифицированное высвобождение активного начала в течение более продолжительного периода времени по сравнению с прототипом. Поставленная задача достигается путем использования комбинации нескольких производных целлюлозы, выбранных из гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы, в сочетании с коповидоном, при их определенном количественном соотношении, а именно 20,0-24,7 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы:2,0-3,0 мас.% гидроксипропилцеллюлозы:1,3-8,0 мас.% коповидона. Изобретение обеспечивает оптимальный количественный и качественный состав компонентов для изготовления твердых пероральных лекарственных форм триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли с модифицированным высвобождением, не оказывающих аллергизирующего и токсического действия и обеспечивающих постепенное и пролонгированное высвобождение активного начала в течение длительного периода времени, и позволяет стабильно поддерживать эффективную концентрацию триметазидина в плазме крови на протяжении длительного периода времени. Краткое описание чертежа На чертеже приведена сравнительная кинетика растворения in vitro препарата триметазидина дигидрохлорида с модифицированным высвобождением, изготовленного из заявляемой в соответствии с настоящим изобретением матрицы, и препарата Предуктал MB компании Сервье (прототип изобретения). Подробное описание изобретения В соответствии с настоящим изобретением заявляется матрица для изготовления таблетированной лекарственной формы с пролонгированным высвобождением триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли, полученная способом по любому из пп.1-5, отличающаяся тем, что она содержит комбинацию нескольких производных целлюлозы, выбранных из гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы, в сочетании с коповидоном при их количественном соотношении (мас.%): 20,024,0% гидроксипропилметилцеллюлозы:2,0-3,0% гидроксипропилцеллюлозы:1-2,9% коповидона. Коповидон представляет собой сополимер винилпирролидона и винилацетата, описанный в зарубежных Фармакопеях как Copolyvidonum Ph Eur; Copolyvidon DAB; Copolyvidone JSPI, BP, образует на поверхности и в порах заявляемой матрицы "барьерный слой"; после перорального приема препарата триметазидина пролонгированного действия, изготовленного на основе заявляемой матрицы, содержащей коповидон, данный компонент растворяется медленнее, чем повидон, что и используется для регулирования скорости высвобождения триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли из матрицы. В качестве коповидона предпочтительно используется Пласдон S-630. Компонентами, дополнительно входящими в состав заявляемой матрицы, являются полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид и краситель - окись железа(III) красная или понсо. Наиболее предпочтительным, но не ограничивающим объем изобретения, является следующее соотношение компонентов, мас.%: В качестве соли стеариновой кислоты матрица содержит предпочтительно стеарат магния. Селекоут представляет собой коммерчески доступную смесь для изготовления покрытий твердых пероральных лекарственных форм,состоящую из гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимеров винилпирролидона и винилацетата, полиэтиленгликоля, диоксида титана и окиси железа, при массовом соотношении компонентов: 0,4:0,07:0,09:0,07:0,06. Также в соответствии с настоящим изобретением заявляется способ изготовления таблетированной лекарственной формы триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли пролонгированного действия, включающий следующие стадии:a) перемешивание под давлением 0,2-0,5 МПа смеси порошков, состоящей из триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли, лактозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, кальция фосфатаb) увлажнение этой смеси предварительно подготовленным 5,5%-ным раствором гидроксипропилцеллюлозы при перемешивании до равномерного распределения влаги и одновременное влажное гранулирование массы и, при необходимости, добавление воды;c) сушку влажных гранул в псевдоожиженном слое при температуре 40-50 С до остаточной влаги не более 2,5% при давлении сжатого воздуха не менее 0,4 МПа;e) опудривание однородной смесью соли стеариновой кислоты и талька;f) таблетирование с получением ядер,g) одновременное их обеспыливание,h) нанесение в псевдоожиженном слое подготовленной пленкообразующей суспензии, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу, коповидон, полиэтиленгликоль, диоксид титана и окись железа, на обеспыленные ядра, с получением пленочной оболочки толщиной 90-100 мкм;i) охлаждение и выдерживание до полного высыхания,отличающийся тем, что нанесение пленкообразующей суспензии осуществляют при давлении распыляемого воздуха 0,2-0,25 МПа, скорости подачи суспензии 200-600 г/мин и температуре в слое таблеток 3050 С. Третьим заявляемым объектом является способ лечения или профилактики состояния млекопитающего, при котором необходимо введение антиоксидантов, антигипоксантов, цитопротекторов и мембраностабилизирующих средств, включающий введение таблетированной лекарственной формы пролонгированного действия триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли, полученной заявляемым способом, отличающийся тем, что прием таблетированной лекарственной формы триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли пролонгированного действия осуществляют два раза в день,с обеспечением суммарной суточной дозы триметазидина 70 мг/сут. Заявителем были проведены сравнительные исследования in vitro кинетики растворения заявленного препарата триметазидина дигидрохлорида пролонгированного действия и известного из уровня техники пролонгированного препарата триметазидина дигидрохлорида Предуктал MB ("Сервье"). Результаты представлены в таблице и на чертеже. Таблица Неожиданно, таким образом, было обнаружено, что препарат Предуктал MB компании "Сервье",несмотря на декларируемое пролонгированное действие, в испытаниях in vitro высвобождает большую часть активного начала в течение достаточно ограниченного периода времени (около 4 ч). Таким образом, возникают обоснованные сомнения в том, что данный препарат, при его 2-кратном приеме (в соответствии с инструкцией к применению) способен обеспечить надежную противоишемическую защиту (и,в первую очередь, противоишемическую защиту миокарда) в течение 24 ч. Полученный результат, по нашему мнению, нельзя было предвидеть на основании существующего уровня техники. Настоящее изобретение, таким образом, обеспечивает оптимальный количественный и качественный состав компонентов для изготовления твердых пероральных лекарственных форм триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли пролонгированного действия, не оказывающих аллергизирующего и токсического действия, обеспечивающих постепенное и пролонгированное высвобождение активного начала в течение длительного периода времени, что позволяет стабильно поддерживать эффективную концентрацию триметазидина в плазме крови на протяжении длительного периода времени. Все вышеизложенное является техническим результатом заявляемой группы изобретений.-4 009810 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Матрица для изготовления таблетированной лекарственной формы с пролонгированным высвобождением триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли, отличающаяся тем, что она содержит 20,0-24,7 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы, 2,0-3,0 мас.% гидроксипропилцеллюлозы, 1,38,0 мас.% коповидона. 2. Матрица по п.1, отличающаяся тем, что она содержит 15-25% триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли. 3. Матрица по п.1, отличающаяся тем, что она содержит 25,0-30,0% микрокристаллической целлюлозы. 4. Матрица по п.1, отличающаяся тем, что она покрыта оболочкой, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу, коповидон, полиэтиленгликоль, диоксид титана и окись железа при их массовом соотношении 0,4:0,07:0,09:0,07:0,06. 5. Матрица по п.1, отличающаяся тем, что она содержит дополнительно кальций фосфат дигидрат в количестве 15-20%. 6. Матрица по п.1, отличающаяся тем, что коповидон представляет собой Пласдон S-630. 7. Матрица по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит соль стеариновой кислоты в количестве 0,5-0,8%. 8. Матрица по п.8, отличающаяся тем, что соль стеариновой кислоты выбрана из группы, включающей стеарат магния, стеарат кальция и стеарат цинка. 9. Матрица по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит кремния диоксид коллоидный в количестве 2,0-2,5%. 10. Матрица по п.1, отличающаяся тем, что в качестве гидроксипропилцеллюлозы она содержитKLUCEL LF. 11. Матрица по п.1, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемой солью триметазидина является триметазидина дигидрохлорид. 12. Способ лечения или профилактики состояния млекопитающего, при котором необходимо введение антиоксидантов, антигипоксантов, цитопротекторов и мембраностабилизирующих средств, включающий введение таблетированной лекарственной формы с пролонгированным высвобождением триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли, изготовленной из матрицы по любому из пп.1-12,при этом прием таблетированной лекарственной формы с пролонгированным высвобождением триметазидина или его фармацевтически приемлемой соли осуществляют два раза в день, с обеспечением суммарной суточной дозы триметазидина 70 мг/сут. 13. Способ лечения или профилактики по п.13, отличающийся тем, что млекопитающим является человек. 14. Способ лечения или профилактики по п.14, отличающийся тем, что состоянием, при котором необходимо введение антиоксидантов, антигипоксантов, цитопротекторов и мембраностабилизирующих средств, является ишемическая болезнь сердца. 15. Способ лечения или профилактики по п.14, отличающийся тем, что состоянием, при котором необходимо введение антиоксидантов, антигипоксантов, цитопротекторов и мембраностабилизирующих средств, является ишемический инфаркт миокарда. 16. Способ лечения или профилактики по п.14, отличающийся тем, что состояниями, при котором необходимо введение антиоксидантов, антигипоксантов, цитопротекторов и мембраностабилизирующих средств, являются хориоретинальные сосудистые нарушения. 17. Способ лечения или профилактики по п.14, отличающийся тем, что состоянием, при котором необходимо введение антиоксидантов, антигипоксантов, цитопротекторов и мембраностабилизирующих средств, является дегенерация сосудистой оболочки глаза. 18. Способ лечения или профилактики по п.14, отличающийся тем, что состоянием, при котором необходимо введение антиоксидантов, антигипоксантов, цитопротекторов и мембраностабилизирующих средств, является окклюзия сосудов сетчатки.