Фармацевтически активный морфолинол

1 Настоящее изобретение относится к оптически чистому морфолинолу, его солям и сольватам, к содержащим их фармацевтическим препаратам и к способам их получения и применения. Предпосылки изобретения Бупропиона гидрохлорид,-1-(3 хлорофенил)-2-[(1,1-диметилэтил)-амино]-1 пропанона гидрохлорид, является активным ингредиентом Wellbutrin, который имеется в продаже в США для лечения депрессии. Он также является активным ингредиентом Zyban,который имеется в продаже в США как средство, помогающее для прекращения курения. Бупропион является относительно слабым ингибитором нейронального захвата норадреналина(НА), серотонина и дофамина (ДА) и не ингибирует моноаминооксидазу. Хотя механизм действия бупропиона, как и других антидепрессантов, неизвестен, предполагают, что это действие опосредуется норадренергическим и/или дофаминергическим механизмами. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что Wellbutrin является селективным ингибитором норадреналина (НА) в дозах, которые предсказуемы для антидепрессантной активности на животных моделях (смотри Ascher, J.A., et al., Bupropion: A Бупропион HCl Бупропион экстенсивно метаболизируется как у человека, так и у лабораторных животных. Метаболиты мочи и плазмы включают в себя продукты биотрансформации, образованные посредством гидроксилирования тpeтбутильной группы и/или восстановления карбонильной группы бупропиона. Были идентифицированы четыре основных метаболита. Они представляют собой эритрои треоаминоспирты бупропиона, эритроаминодиол бупропиона и морфолинольный метаболит. Эти метаболиты бупропиона являются фармакологически активными, но их действие и токсичность по сравнению с бупропионом еще полностью не охарактеризованы. Поскольку концентрации метаболитов в плазме являются более высокими по сравнению с концентрациями бупропиона, то они могут иметь клиническое значение. Считают, что морфолинольный метаболит(+/-)-(2R,3R)-2-(3-хлорофенил)-3,5,5-триметил-2-морфолинола гидрохлорид образуется посредством гидроксилирования третбутильной группы бупропиона. Морфолинольный метаболит бупропиона НСl В Biomed. Chromatogr. (1997), 11(3), 174179 (Suckow, R.F., et al.) описаны как разделение и количественное определение индивидуальных энантиомеров (+/-)-(2RS,3RS) рацемического морфолинольного метаболита, так и тот факт,что образцы плазмы содержат (-)-энантиомер в количестве приблизительно до 96% от совокупного метаболита. Однако информация относительно фармакологических характеристик каждого энантиомера и его дальнейшей клинической значимости отсутствует. Краткое изложение сущности изобретения В настоящее время неожиданно было обнаружено, что несмотря на значительное преобладание в образцах плазмы человека (-) формы морфолинольного метаболита, существует (+) энантиомер, (+)-(2S,3S)-2-(3-хлорофенил)-3,5,5 триметил-2-морфолинол, у которого присутствует активность. Таким образом, настоящее изобретение предлагает в одном аспекте фармацевтически приемлемые соли и сольваты соединения формулы (I), (+)-(2S,3S)-2-(3-хлорофенил)-3,5,5 триметил-2-морфолинола. (+)-энантиомер Такие фармацевтически приемлемые соли включают в себя соли, полученные из следующих кислот: соляной, бромисто-водородной,серной, азотной, фосфорной, салициловой, птолуолсульфоновой, винной, лимонной, метансульфоновой, малеиновой, муравьиной, малоновой, янтарной, изетионовой, лактобионовой,нафталин-2-сульфоновой, сульфаминовой, этансульфоновой и бензолсульфоновой, но не ограничиваются ими. Особенно предпочтительной является соль гидрохлорид соединения формулы (I). Другим аспектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли и сольваты вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом. Дополнительным аспектом настоящего изобретения является применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей и сольватов в терапии. В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения депрессии,гиперактивности при дефиците внимания(ГАДВ), ожирения, мигрени, боли, сексуальной дисфункции, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера или зависимости от кокаина или никотинсодержащих продуктов (особенно табака) у субъекта - человека или животного, при котором указанному субъекту вводят эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемых солей и сольватов или их фармацевтических композиций. Еще одним аспектом настоящего изобретения является применение соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемых солей и сольватов, или их фармацевтических композиций в приготовлении лекарства для лечения депрессии, гиперактивности при дефиците внимания (ГАДВ), ожирения, мигрени, боли,сексуальной дисфункции, болезни Паркинсона,болезни Альцгеймера или зависимости от кокаина или никотинсодержащих продуктов (особенно табака). Описание графических материалов Фиг. 1. - действие соединений при 25 мг/кг(в.б.) на ТБЗ-индуцированную депрессию; фиг. 2 - эффект дозы соединения формулыI против ТБЗ-индуцированной депрессии (соединения вводили за 30 мин до ТБЗ самцам CD1 мышей в.б., n = 6); фиг. 3. - эффект дозы соединения формулыII против ТБЗ-индуцированной депрессии (соединения вводили за 30 мин до ТБЗ самцам CD1 мышей в.б., n = 6). Детальное описание изобретения Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли и сольваты можно получить сначала синтезом рацемата морфолинольного метаболита бупропиона и затем разделением (+) и (-) энантиомеров рацемата с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Рацемат морфолинольного метаболита гидрохлорида бупропиона +/-)-(2R,3R)-2-(3 хлорофенил)-3,5,5-триметил-2-морфолинола гидрохлорид) можно синтезировать следующим способом. К 3'-хлоропропиофенону (10,0 г, 0,06 моль) в диоксане (50 мл) добавляли раствор диоксана дибромида (14,9 г, 0,06 моль) в диоксане(50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды и выливали в смесь льда и воды (500 мл). Смесь несколько раз экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные экстракты высушивали (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом,получая 14,8 г (85%) 2-бромо-3'-хлоропропиофенона в виде бледно-желтого масла. Его используют без дальнейшей очистки. ЯМР (300 Мгц,CDCl3);7,99 (m, 1H), 7,90 (d, 1 Н), 7,57 (d, 1 Н), 7,44(19,3 г, 0,08 моль) в МеОН (100 мл) добавляли по каплям раствор 2-амино-2-метил-1 пропанола (27,8 г, 0,31 моль) в метаноле (200 мл) при температуре окружающей среды. Смесь 4 перемешивали в течение 18 ч и концентрировали под вакуумом. Остаток разделяли между водой и диэтиловым эфиром. Объединенную органическую фазу экстрагировали 10%-ным водным хлористым водородом. Объединенные водные кислые экстракты охлаждали в ледяной бане и осуществляли их подщелачивание с помощью 40%-го водного гидроксида натрия. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром,объединенные экстракты в диэтиловом эфире промывали водой и насыщенным раствором хлорида натрия, высушивали (К 2 СО 3) и концентрировали под вакуумом, получая 15,0 г (75%)(+/-)-(2R,3R)-2-(3-хлорофенил)-3,5,5-триметил-2-морфолинола в виде беловатого твердого вещества.(+/-)-(2R,3R)-2-(3-хлорофенил)-3,5,5 триметил-2-морфолинола гидрохлорид следующим способом. Образец в 6,0 г растворяли в диэтиловом эфире, охлаждали в ледяной бане и добавляли эфирный хлористый водород до тех пор, пока смесь не становится кислой. Полученную твердую фазу отфильтровывали и перекристаллизовывали из смесей этанол/диэтиловый эфир/эфирный хлористый водород, получая 4,93 г (+/-)-(2R,3R)-2-(3-хлорофенил)-3,5,5-триметил-2-морфолинола гидрохлорида в виде белого твердого вещества: т.пл. 202-203 С. ЯМР (80 Мгц, ДМСО-d6);10,9 (шир., 1 Н), 8,85 (шир.,1 Н), 7,60-7,41 (m, 5 Н), 4,04 (d, 1 Н), 3,50 (d, 1H),3,37 (шир. s, 1H), 1,58 (s, 3 Н), 1,34 (s, 3 Н), 1,03(+/-)-(2R,3R)-2-(3-хлорофенил)-3,5,5 триметил-2-морфолинола гидрохлорид можно превратить обратно в его свободное основание следующим способом. Образец в 3,0 г (+/-)(2R,3R)-2-(3-хлорофенил)-3,5,5-триметил-2 морфолинола гидрохлорида растворяли в воде(100 мл) и добавляли диэтиловый эфир (200 мл). Смесь охлаждали в ледяной бане и доводили рН до значения выше 10 с помощью 1,0 N водного гидроксида натрия. После перемешивания в течение 30 мин фазы разделяли и водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты в диэтиловом эфире высушивали (Na2SO4) и концентрировали под вакуумом, получая 2,6 г (+/-)-(2R,3R)-2-(3 хлорофенил)-3,5,5-триметил-2-морфолинола в виде белого твердого вещества. Его используют без дальнейшей очистки для хиральной хроматографии, описанной ниже.(+) и (-) энантиомеры (+/-)-(2R,3R)-2-(3 хлорофенил)-3,5,5-триметил-2-морфолинола можно разделить следующим способом. (+/-)(2R,3R)-2-(3-хлорофенил)-3,5,5-триметил-2 морфолинол (2,54 г) растворяли в 250 мл смеси 2:8 изопропиловый спирт:гексан (оба ВЭЖХ класса). Daicel Chiracel OD колонку (2 х 25 см) 5 уравновешивали в течение 1 ч при 8 мл/мин в элюирующем растворителе, смесь 1:9:0,2 изопропанол:гексан:диэтиламин. Раствор (+/-)(2R,3R)-2-(3-хлорофенил)-3,5,5-триметил-2 морфолинола вводили аликвотами по 1 мл с помощью автоматизированного Waters Prep LC 2000, используя Waters 510 EF насос для инъекций. Каждый прогон занимал по продолжительности 15 мин при условиях, перечисленных выше. Разделенные оптические изомеры собирали с помощью коллектора фракций (Waters) при 2% выше порога нулевой линии на основании шкалы, развернутой на 2 единицы поглощения,при 240 нм (Waters 490E UV детектор). Раствор каждого оптического изомера выпаривали на роторном испарителе при 40 стоградусной шкалы и под вакуумом, создаваемым насосом. После сушки в течение 6 ч под высоким вакуумом при комнатной температуре оптический изомер 1 имел массу 1,25 г и оптический изомер 2 имел массу 1,26 г. Энантиомерную чистоту каждого изомера анализировали с помощью аналитической хиральной ВЭЖХ на Waters 860 HPLC с помощью 996 Photodiode Array детектора, используя Daicel Chiralcel OD-H колонку (4,6 х 250 мм),элюируемую смесью 1:9:0,2 изопропиловый спирт:гексан:диэтиламин при 1 мл/мин. Оптический изомер 1 имел 100%-ную чистоту (время удержания 6,117 мин). Оптический изомер 2 имел чистоту 99,19% (время удержания 6,800 мин) и содержал 0,81% оптического изомера 1(время удержания 6,133 мин). Соли гидрохлориды разделенных энантиомеров получали следующим способом. 1,25 г(0,005 моль) оптического изомера 1 (время удержания 6,117 мин),-)-(2R,3R)-2-(3 хлорофенил)-3,5,5-триметил-2-морфолинола),растворили в диэтиловом эфире. Раствор профильтровали и фильтрат охладили в ледяной бане, добавляя эфирный хлористый водород до тех пор, пока раствор не станет кислым. После выдерживания при температуре окружающей среды в течение 24 ч полученную твердую фазу отфильтровали, промыли диэтиловым эфиром и высушили в вакуумном термостате при 60 С в течение 18 часов, получив 1,32 г (90 %) (-)(2R,3R)-2-(3-хлорофенил)-3,5,5-триметил-2 морфолинола гидрохлорида в виде белого твердого вещества: т.пл. 208-209 С. ЯМР (300 Мгц,ДМСО-d6);9,72 (шир., 1 Н); 8,76 (шир., 1 Н),7,54-7,41 (m, 5 Н), 3,98 (d, 1 Н), 3,52 (d, 1 Н), 3,37 6 фильтровали и фильтрат охладили в ледяной бане, добавляя эфирный хлористый водород до тех пор, пока раствор не станет кислым. После выдерживания при температуре окружающей среды в течение 24 ч полученную твердую фазу отфильтровали, промыли диэтиловым эфиром и высушили в вакуумном термостате при 60 С в течение 18 ч, получив 1,36 г (93%) (+)-(2S,3S)-2(3-хлорофенил)-3,5,5-триметил-2-морфолинола гидрохлорида в виде белого твердого вещества: т.пл. 208-209 С. ЯМР (300 Мгц, ДМСО-d6);9,87 (шир., 1H); 8,76 (шир., 1H), 7,54-7,41 (m,5H), 3,99 (d, 1H), 3,51 (d, 1 Н), 3,37 (шир. s, 1H),1,54 (s, 3 Н), 1,30 (s, 3 Н), 0,98 (d, 3H). Анал. рассчит. для C13H19Cl2NO2: С, 53,43; Н, 6,55; N,4,79. Обнаружено: С, 53,51; Н, 6,58; N, 4,73.=14,9824 (10), с = 23,1605 (15) , V = 3031 (4) 3, Z = 8, Dc = 1,276 Mг-3, F(000) = 1226,95. Из 12224 измеренных отражений 3764 были уникальными и 2318, имеющие l3,0(I), были использованы в последующих вычислениях. Данные получали на Siemens SMART дифрактометре с помощью омега сканера и монохроматического МоK излучения ( = 0,71073 ). Положения всех неводородных атомов определяли прямыми методами и уточняли анизотропически. Положения всех атомов водорода были локализованы в различных синтезах и включены в последующие циклы уточнения с использованием модели движения и идеализированной длины связи, равной 0,96 . Абсолютную конфигурацию определяли с помощью уточнения параметра Роджерса (Rogers') и подтверждали анализом 185 лучших различий интенсивности поBijvoet, который показал, что вероятность несовпадения модели равна 0,006. Уточнение методом наименьших квадратов минимизировалоw(F)2 с массами, основанными на статистических расчетах. Окончательные факторы соответствия модели были Rf = 0,064 (0,108 для всех данных), Rw = 0,068 (0,081 для всех данных),GoF = 1,93. Ссылки включают в себя E.J. Gabe,Y. Le Page, J.-P. Charland, F.L Lee and P.S. White,Journal of Applied Crystallography, 22, 384-387(1989) и D. Rogers, Acta Crystallographica, A37,734-741, 1981. Количество соединения формулы (I), требуемое для достижения желаемого терапевтического эффекта будет, конечно, зависеть от ряда факторов, например способа введения, реципиента и подлежащего лечению состояния. В общих чертах, суточная доза будет находиться в диапазоне 0,02 -5,0 мг/кг. Более точные диапазо 7 ны включают в себя 0,02 - 2,5 мг/кг, 0,02 - 1,0 мг/кг,0,02 - 0,25 мг/кг, 0,02-0,15 мг/кг и 0,02-0,07 мг/кг. Соединение формулы (I) можно применять для лечения депрессии, гиперактивности при дефиците внимания (ГАДВ), ожирения, мигрени, боли, половой дисфункции, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, зависимости от кокаина или никотинсодержащих продуктов(особенно табака) в виде соединения самого по себе, но предпочтительно представленного в форме фармацевтического препарата с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом. Естественно, носители, разбавители и эксципиенты должны быть приемлемыми в смысле совместимости с другими ингредиентами препарата и не должны быть вредными для реципиента. Носитель может быть твердым или жидким, или и тем, и другим, и предпочтительно приготовленным с этим агентом в виде препарата стандартной дозы, например таблетки. Препараты включают в себя препараты,пригодные для перорального, ректального, местного, трансбукального (то есть подъязычного) и парентерального (то есть подкожного, внутримышечного, внутрикожного или внутривенного) введения. Препараты, пригодные для трансбукального (подъязычного) введения, включают в себя жевательные таблетки, содержащие соединение формулы (I) в ароматической основе, обычно сахарозе и акации или трагаканте, и пастилки,содержащие этот агент в инертной основе, такой как желатин и глицерин или сахароза и акация. Препараты по настоящему изобретению,пригодные для парентерального введения,обычно представляют собой стерильные водные препараты соединения формулы (I), предпочтительно изотоничные с кровью предполагаемого реципиента. Эти препараты предпочтительно вводят внутривенно, хотя введение можно также проводить посредством подкожной, внутримышечной или внутрикожной инъекции. Подобные препараты можно удобно приготовить,смешивая этот агент с водой и делая полученный раствор стерильным и изотоничным с кровью. Препараты, пригодные для ректального введения, предпочтительно представлены в виде суппозиториев стандартной дозы. Их можно приготовить, смешивая соединение формулы (I) с одним или более чем одним общепринятым твердым носителем, например маслом какао, и затем формуя полученную смесь. Препараты, пригодные для местной аппликации на кожу, предпочтительно имеют форму мази, крема, лосьона, пасты, геля, спрея, трансдермального пластыря, аэрозоля или масла. Носители, которые можно применять, включают в себя вазелин, ланолин, полиэтиленгликоль,спирты и комбинации двух или более из них. 8 Следует представлять себе, что кроме ингредиентов, особо упомянутых выше, препараты могут включать в себя другие агенты, общепринятые в данной области, имеющие отношение к типу рассматриваемого препарата. Биологическая активность соединения формулы (I) была продемонстрирована in vitro на моделях захвата и на модели тетрабеназининдуцированной депрессии. Рацемический морфолинольный метаболит, (+/-)-(2R,3R)-2(3-хлорофенил)-3,5,5-триметил-2-морфолинол,здесь именуется как рацемат. (-) Форма морфолинольного метаболита представляет собой (-)(2R,3R)-2-(3-хлорофенил)-3,5,5-триметил-2 морфолинол или его фармацевтически приемлемые соли и сольваты и именуется здесь как соединение формулы (II) Эксперименты по синаптосомальному захватуin vitro Был определен захват in vitro, как было ранее описано, с использованием синаптосом,приготовленных из скорлупы хвостатых ядер крыс (для захвата дофамина) и гипоталамусаdifferences. Molecular Pharmacology, 21: p. 374-9,1982). Синаптосомы, используемые для получения данных по захвату in vitro, приготовили из гипоталамуса или стриатума осторожным гомогенизированием ткани в буфере 0,3 М сахароза/25 мМ трис, рН 7,4, содержащем ипрониазида фосфат для ингибирования моноаминооксидазы. Гомогенат центрифугировали при 1100 х g при 4 С в течение 10 мин, и супернатант использовали для исследования захвата. СупернатантNаНСО 3, 1,2 мМ NaH2PO4, 1,2 мМ MgSO4, 11 мМ декстрозы, 2,5 мМ CaCl2) в отсутствие и в присутствии лекарства. При этих условиях захват был линейным по отношению как к субстрату, так и к ткани ( с 5% общего транспортируемого субстрата). Неспецифический захват определяли как захват при 0 С. [3 Н]-субстрат,который был транспортирован в синаптосомы,отделили от свободного [3H]-субстрата фильт 9 рованием через GF/B фильтры и отмыли холодным буфером Кребса-Хенселейта (KrebsHenseleit). Фильтры подвергли подсчету на содержание трития в жидкостном сцинтилляционном спектрометре. Данные по синаптосомальному захвату invitro представлены в виде табл. 1. Среди 2 энантиомеров морфолинольного метаболита бупропиона (+) энантиомер, соединение формулы (I),ингибировало захват норадреналина (НА) с IC50,равной 2,2 мкМ. В противоположность этому,(-) энантиомер был неэффективным при концентрации 30 мкМ. При захвате дофамина (ДА) соединение формулы (I) имело IC50, приблизительно равную 10 мкМ, в то время как (-) энантиомер был неактивным при 30 мкМ. Ни одно соединение не ингибировало захват серотонина при 30 мкМ. Для сравнения, Wellbutrin одинаково ингибировал захват ДА и норадреналина с величинами IC50, равными 1,9 и 2,2 мкМ, и не ингибировал захват серотонина при 30 мкМ. Имипрамин (неспецифический трициклический антидепрессант) ингибировал захват НА и серотонина с величинами IС 50, равными 0,072 и 0,24 мкМ, соответственно. Соединение формулы (I) было приблизительно в два раза более действенно по сравнению с Wellbutrin как ингибитор НА, но в отличие от последнего, оно было приблизительно в 10 раз менее действенно как ингибитор захвата дофамина. Эти данные согласуются с изученными норадренергическими действиями Wellbutrin и рацемического морфолинольного метаболита бупропиона,(+/-)-(2R,3R)-2-(3 хлорофенил)-3,5,5-триметил-2-морфолинола гидрохлорида, (306U73) in vivo, при их соответсвующих анти-ТБЗ дозах (Cooper, B.R., et al.,Neuropsychopharmacology, 11: р. 133-41, 1994). Поведенческие и электрофизиологические данные свидетельствуют о том, что эффекты Wellbutrin опосредуются норадренергическим механизмом (там же). Эксперименты по тетрабеназининдуцированной поведенческой депрессии. Тетрабеназин (ТБЗ)-индуцированную депрессию использовали для оценки антидепрессантной активности in vivo. Тест был утвержден для широкого диапазона антидепрессантов, о которых известно, что они действуют посредством норадренергических механизмов (Cooper B.R. etal., Animal models used in the prediction of antidepressant effects in man, J. Clin. Psychiatry 44: 63-66, 1983). Более того, этот тест также применялся для идентификации Wellbutrin как антидепрессанта. Кратко, животным инъецировали агент-кандидат (п.о.(перорально) или в.б. (внутрибрюшинно за 30 мин до введения в.б. инъекции тетрабеназина (35 мг/кг в виде HCl соли свежеприготовленной для каждого применения). Оценки проводили через 30 мин, и они включали в себя локомоторную активность (1-4 10 шкала); птоз (1-4 шкала) и температуру тела,как было описано ранее (Cooper, B.R., J.L. Howard, and F.E. Soroko, Animal models used in prediction of antidepressant effects in man (Journal ofClinical Psychiatry, 44: p. 63-6, 1983). Во всех исследованиях ученый, проводящий оценки, не имел информации об обработках. Все параметры оценивались одинаково для получения смешанного показателя (X) посредством следующего алгоритма: Х = (1+показатель птоза)/(показатель активности [темп., обработанные/темп., контрольные] Результаты, полученные на модели тетрабеназин-индуцированной депрессии, были следующими. При оценке in vivo при 25 мг/кг (в. б.) соединение формулы(I),рацемат,Wellbutrin и, для сравнения, амитриптилин, все устраняли тетрабеназин-индуцированную поведенческую депрессию. В противоложность этому, (-) энантиомер показал лишь незначительную активность (фиг. 1). В ТБЗ модели поведенческой депрессии активность присутствовала у соединения формулы (I). При анализе в исследовании дозаэффект с ТБЗ активность показала резкое увеличение по величине между 3 и 6 мг/кг (в.б.)(фиг. 2). Для сравнения, соединение формулы II не обладало доза-зависимой активностью и при 50 мг/кг, как оказалось, ухудшало состояние животного (фиг. 3). На фиг. 2 и 3 АМИТ (5) относится к амитриптилину в дозе при 5 мг/кг, и КОНТ относится к контрольной группе животных, которые не получали никаких лекарств. Поскольку ТБЗ тест предсказывал антидепрессанты, действующие посредством норадренергических механизмов, и соединение формулы (I) является ингибитором захвата норадреналина, a Wellbutrin метаболизируется до этого морфолинола in vivo, то полученные данные свидетельствуют о том, что антидепрессантная активность Wellbutrin, вероятно, является результатом эффектов соединения формулы (I)(Welch, R.M., A.A. Lai, and D.H. Schroeder,Pharmacological significance of the species differences in bupropion metabolism. Xenobiotica, 17: p. 287-98, 1987). При более широком рассмотрении и другие активности Wellbutrin могут быть приписаны соединению формулы (I). В частности,норадренергический механизм является общим для агентов, применяемых для лечения ГАВД(то есть метилфенидата и амфетамина). Хотя молекулярный механизм влияния Wellbutrin на прекращение курения менее понятен, считают,что катехоламинергический метаболический путь участвует в усилении поведенческой зависимости от никотина. Wellbutrin (и при более широком рассмотрении, соединение формулы(I, посредством увеличения высвобождения НА в синапсы головного мозга, мог бы имитировать некоторые действия никотина и, таким образом, ослаблять симптомы, ассоциирован 11 ные с синдромом отмены никотина. Дополнительно к этому амфетамины применяются для лечения ожирения. Однако, способность амфетамина вызывать развитие зависимости от него мешает его применению для большинства пациентов с ожирением. Wellbutrin вызывает потерю массы и, подобно амфетамину, действует посредством норадренергического механизмаJournal of Clinical Psychiatry, 44: p. 183-6, 1983). Однако, в отличие от амфетамина, Wellbutrin не вызывает развития зависимости от негоTherapeutics, 267: p. 1-8, 1993). При более широком рассмотрении можно ожидать, что соединение формулы (I) также обладает эффективностью при ожирении и кокаиновой зависимости. Лечение зависимости от никотинсодержащих продуктов включает в себя как частичное, так и полное освобождение от зависимости. Таким образом, по отношению как к табачным продуктам, так и к прекращению активности, например курения, это лечение также будет включать в себя снижение уровня или частоты подобной активности, то есть снижение числа выкуренных сигарет в данный период. По отношению к другим никотинсодержащим продуктам лечение также будет включать в себя и прекращение, и снижение уровня применения подобных продуктов. Безопасность и токсичность Были проведены дополнительные исследования дозовых диапазонов для определения диапазона безопасных доз для изомеров и рацемата. Животные наблюдались на наличие серьезных неблагоприятных событий (например припадков и смерти) после введения соединений формулы I, формулы II или рацемата пероральным и внутрибрюшинным (в.б.) путем. Данные представлены в виде табл. 2. При преоральном введении при 100 мг/кг п.о., припадки наблюдались в случае соединения формулы II и рацемата, но не в случае соединения формулы I. Припадки наблюдались у всех животных в случае всех трех соединений при дозах 300 мг/кг. Кроме того, пероральная доза 300 мг/кг приводила к 100 и 80%-ной летальности для соединения формулы II и рацемата, в то время как в случае соединения формулыI смертей не наблюдалось. При введении в.б. все соединения вызывали припадки при 100 мг/кг. В случае соединения формулы I смертей не наблюдали, в то время как соединение формулы II и рацемат приводили к 100%-ной и 20%-ной летальности, соответственно. При пероральной дозе 300 мг/кг наблюдали полную летальность для всех соединений. Таблица 1. Воздействие на захват in vitro Захват [3H]-дофамина СОИ Соединение Таблица 2. Побочные эффекты, ассоциированные с соединениями формулы I, формулы II и рацематом Соединение Путь Доза (мг/кг) Припадки (%) Время до припадков% умерших Время до гибели введения(минуты) Формула I в.б. 100 100 3,93 0 Н/н Формула I п.о. 100 0 Н/н 0 Н/н Формула I в.б. 300 100 3,95 100 6 Формула I п.о. 300 100 11,23 0 Н/н Формула II в.б. 100 20 5 100 7 Формула II п.о. 100 100 7,2 0 Н/н Формула II в.б. 300 100 1,1 100 6 Формула II п.о. 300 100 6,8 100 7 Рацемат в.б. 100 100 3 20 14 Рацемат п.о. 100 100 9,2 0 Н/н Рацемат в.б. 300 100 3 100 3 Рацемат п.о. 300 100 6,8 80 7 Н/н обозначает, что эффект не наблюдался и, следовательно, проценты не приводятся ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1 Фармацевтически приемлемые соли и сольваты(+)-(2S,3S)-2-(3-хлорофенил)-3,5,5 триметил-2-морфолинола. 2. (+)-(2S,3S)-2-(3-хлорофенил)-3,5,5-триметил-2-морфолинола гидрохлорид. 3. Фармацевтические композиции, содержащие (+)-(2S,3S)-2-(3-хлорофенил)-3,5,5-триметил-2-морфолинол или его фармацевтически приемлемые соли и сольваты по п.1 или 2 вместе с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или эксципиентом. 4. Соединение (+)-(2S,3S)-2-(3-хлорофенил)-3,5,5-триметил-2-морфолинол или его фармацевтически приемлемая соль или сольват по п.1 или 2 для применения в терапии. 5. Применение соединения (+)-(2S,3S)-2(3-хлорофенил)-3,5,5-триметил-2-морфолинола или его фармацевтически приемлемой соли или 14 сольвата по п.1 или 2 или их фармацевтических композиций по п.3 в приготовлении лекарства для лечения депрессии, гиперактивности при дефиците внимания (ГAДВ), ожирения, мигрени, боли, сексуальной дисфункции, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, зависимости от кокаина или никотинсодержащих продуктов(особенно табака). 6. Способ лечения депрессии, гиперактивности при дефиците внимания (ГАДВ), ожирения, мигрени, боли, сексуальной дисфункции,болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, зависимости от кокаина или никотинсодержащих продуктов (особенно табака) у субъекта - человека или животного, при котором указанному субъекту вводят эффективное количество (+)(2S,3S)-2-(3-хлорофенил)-3,5,5-триметил-2 морфолинола или его фармацевтически приемлемых солей и сольватов по п.1 или 2 или их фармацевтических композиций по п.3.