Фармацевтические композиции для предотвращения злоупотребления лекарственными препаратами

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ Изобретение имеет отношение к гранулам и фармацевтическим композициям для предупреждения злоупотребления лекарственными препаратами, а также к способу получения гранул, содержащих твердую сердцевину, на которую нанесен активный ингредиент, при этом указанную сердцевину выбирают предпочтительно из числа нерастворимых подложек, причем указанные гранулы также содержат следующие вещества, нанесенные на указанную твердую сердцевину: одно или более красящих веществ, один или более металлических пигментов, одно или более соединений,выделяющих газ, и одно или более средств, придающих горький вкус. Область техники, к которой относится изобретение Изобретение имеет отношение к новым фармацевтическим композициям, предназначенным для того, чтобы ограничить или действительно предотвратить злоупотребление лекарственными препаратами. Предшествующий уровень техники Неправильное употребление лекарственных препаратов (злоупотребление) равносильно их использованию не по назначению. Это явление представляет собой большую и постоянно возрастающую проблему здравоохранения. Злоупотребление обуславливается двойственностью некоторых активных ингредиентов, являющихся и лекарственными терапевтическими субстанциями и вместе с этим наркотическими средствами. Имеется несколько типов причин неправильного употребления, а именно: поиск возможности увеличения интеллектуальной или физической работоспособности; поиск удовольствий в компании или на дискотеке; употребление вследствие возникновения зависимости после первоначального использования; стремление облегчить физические или психологические симптомы; в некоторых случаях возникновение химического контроля, например, появление поведения, связанного с сексуальным насилием, под влиянием лекарственного средства, и также иногда врожденное непреднамеренное злоупотребление или злоупотребление лекарственных препаратов, например, вследствие отсутствия понимания со стороны людей пожилого возраста. Последствия неправильного употребления многочисленны и разнообразны: простое вторичное действие, некроз ткани при местном введении препаратов, нарушения работы сердца, дыхательная недостаточность, привыкание (зависимость) или даже уголовные преступления, в частности, изнасилование. В настоящее время в наличии имеется сравнительно немного способов для противодействия этому явлению, и в основном, это административные способы: включение веществ, имеющих к этому отношение, в перечень, регулируемый специальным законодательством, выдача только по рецепту, а в обстановке больницы выдача с соблюдением ограничивающих правил выдачи. Кроме того, фармацевтические компании принимают меры к такой форме упаковки этих продуктов, чтобы предотвращать, в частности,случайное проглатывание детьми. Недавно были проведены исследования возможности воздействия на сами композиции на галеновом уровне. Например, в случае поведения, при котором обнаруживается склонность к потреблению наркотических веществ, или при возникновении химического контроля, люди, стремящиеся использовать лекарственные препараты не по назначению обычно или просто проглатывают лекарственное средство или пытаются извлекать активный ингредиент. Поэтому первым шагом является получение порошка из лекарственного соединения путем измельчения. Затем активный ингредиент или непосредственно проглатывается или вдыхается или экстрагируется с помощью водного или спиртового растворителя. Так, например, международная заявка WO03/013479 описывает ассоциацию молекул, опийсодержащего анальгетика с его антагонистом, в значительной степени блокирующим эйфорический эффект опиоидного анальгетика. Оба соединения высвобождаются одновременно. Однако этот тип фармацевтической композиции, включающей опийсодержащий агонист и его антагонист, имеет недостатки. В действительности, использование фармакологически активного антагониста может являться причиной различных осложнений. Заявка ЕР 1293209 описывает форму с замедленным высвобождением, использующую ионообменную смолу, которая ограничивает экстракцию при жевании или применении путем ингаляции или инъекции. Однако этот тип композиции не мешает извлечению активного вещества с помощью растворителей или путем измельчения. Международная заявка WO2005/079760 описывает мультидисперсную композицию с использованием пластичного полимера (Eudragit NE30D), который вследствие своих пластических свойств и одновременного применения пластификатора делает трудно выполнимым измельчение указанной композиции. Однако в этом случае не предприняты меры для предотвращения экстракции с помощью растворителя. В настоящее время существуют композиции с замедленным высвобождением, в которых используются разные "галеновые хитрости" для получения такого замедленного высвобождения, однако ни одна из описанных систем не может защитить от незаконного извлечения активного ингредиента. Следовательно, существует необходимость в разработке такой композиции. Сущность изобретения Поэтому целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтических рецептур, специально разработанных для предотвращения ненадлежащего использования лекарственных препаратов. Целью настоящего изобретения является также обеспечение фармацевтических рецептур, защищенных от незаконного извлечения активного ингредиента. Другой целью настоящего изобретения является обеспечение лекарственных композиций, в частности, смесей для перорального приема, специально разработанных для обеспечения большей защиты от нарушений, связанных с использованием лекарственных препаратов не по назначению. Еще одной целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтических рецептур, которые исправляют и дополняют существующие приемы (методы), для того, чтобы уменьшить и сделать невозможным ненадлежащее использование лекарственных препаратов. Другой целью настоящего изобретения является обеспечение фармацевтических рецептур, которые сами по себе дают желаемый терапевтический эффект. Другой целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтических рецептур такой формы и такого размера, при которых их легко вводить и использовать. Вследствие этого настоящее изобретение имеет отношение к гранулам, содержащим твердую сердцевину (ядро), на которой содержится активный ингредиент, причем указанную сердцевину выбирают предпочтительно из числа нерастворимых подложек (носителей), и, конкретнее, из группы полиолов,таких как сорбитол, ксилитол или мальтитол, камедей, кремниевых производных, производных кальция или калия, минеральных веществ, таких как дикальцийфосфат, трикальцийфосфат и карбонаты кальция,сахарозы, производных целлюлозы, в частности, микрокристаллической целлюлозы, этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, крахмала и их смесей. Указанные гранулы также включают, следующие вещества, нанесенные на указанную твердую сердцевину: одно или более красящих агентов,один или более металлических пигментов,одно или более соединений, выделяющих газ; и необязательно, одно или более средств, придающих горечь, связанных с активным ингредиентом. Вследствие этого, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические рецептуры, в которых применяется множество "галеновых хитростей", чтобы сделать невозможным использование какой-либо техники извлечения активного ингредиента во время ненадлежащего применения. Эти рецептуры, на основе вышеупомянутых гранул, являются монолитными по форме (таблетки) или имеют форму множества частиц. Поэтому указанные гранулы согласно изобретению содержат множество слоев разного состава, и каждый из слоев выполняет конкретную функцию. Выражение "гранула" относится к препарату, состоящему из твердых сухих зерен, каждое из которых является агрегатом частиц порошка, достаточно твердых, для того, чтобы проводить разные технологические операции. С физической точки зрения гранулы представляют собой агрегаты различных кристаллических или аморфных частиц порошка. Гранулы согласно настоящему изобретению предназначаются, в частности, для перорального приема, а конкретнее для проглатывания в том виде, как есть. Гранулы согласно настоящему изобретению имеют характерное строение, включающее сердцевину и кору (внешний слой), при этом природа сердцевины является не совсем такой, как у веществ, образующих кору. Соответственно, гранулы имеют многослойную структуру. Активный ингредиент наносится на сердцевину, таким образом, образуя слой, или вокруг сердцевины или подложки располагается кора. Сердцевина гранул также может считаться подложкой, к которой будут прикрепляться частицы активного ингредиента. Сердцевина содержит твердые частицы, причем активный ингредиент, нанесенный на указанную сердцевину, также является твердым. Следовательно, настоящее изобретение основывается на разработке новых мультидисперсных форм для перорального применения. Гранулы согласно изобретению имеют слой активного ингредиента. В зависимости от необходимых окончательных фармакологических характеристик, первый слой может быть покрыт другими полимерными слоями с использованием разных полимеров для покрытия вместе с различными добавками, применяемыми в настоящее время, такими как пластификаторы, солюбилизаторы, смазывающие вещества, антиадгезивные вещества и так далее. Гранулы согласно изобретению содержат твердую сердцевину, предпочтительно выбранную из подложек, нерастворимых в водных или спиртовых растворителях. Путем подбора нерастворимых подложек, формирующих твердую сердцевину гранул согласно изобретению, предотвращается полная растворимость гранулы при ее измельчении. Твердая сердцевина гранул также может содержать смесь веществ, в частности, смесь нерастворимых подложек. Так, например, можно упомянуть смесь сахарозы и крахмала или кремниевые или кальциевые производные минеральных веществ. Твердая сердцевина также может содержать растворимые подложки, в числе которых можно упомянуть некоторые PEG твердых сортов, в частности, PEG 4000 или PEG 6000. Выражение "кремниевые (силиконовые) производные" относится к силикону и кремниевым осадкам, полученным из силикатов щелочных металлов, а именно Aerosil, или альтернативно тальку, бентониту или каолину. Выражение "кальциевые производные" относится к кристаллическим эксципиентам, полученным из гидроксида кальция, продуктам нерастворимым в воде, которые используются в медицине как разбави-2 021856 тели или наполнители, а также как абразивные вещества. Выражение "калиевые производные" относится, в частности, к бикарбонату калия и хлориду калия. Из числа нерастворимых подложек, образующих сердцевину гранул согласно изобретению, также можно упомянуть магниевые производные, в частности карбонаты или оксиды. Гранулы согласно изобретению также содержат одно или более красящих агентов. Красящие агенты выбирают в соответствии с их растворимостью в растворителях. Например, красящий агент можно выбрать вследствие его растворимости в этаноле или другой красящий агент можно выбрать из-за его растворимости в воде. В большинстве случаев для экстракции или растворения активных ингредиентов используются эти два растворителя. Получаемое окрашивание обеспечивает возможность видеть умышленное добавление в напиток,например, с целью химического контроля. Гранулы согласно изобретению также содержат один или более металлических пигментов. Присутствие красящих агентов и металлических пигментов также дает возможность видеть любое растворение после измельчения фармацевтической формы и любое последующее проглатывание. Аналогично, то же самое явление наблюдается при пережевывании. Красящие агенты и металлические пигменты могут быть размещены где-либо в различных слоях гранул согласно изобретению. Предпочтительно, имеет место тщательно перемешанная смесь красящего агента или красящих агентов с активным ингредиентом, а металлический пигмент используется в поверхностном слое структуры, другими словами пигмент может быть виден на поверхности. Кроме того, гранулы согласно изобретению содержат в своей структуре одно или более соединений, которые высвобождают газ в тех случаях, когда лекарственная форма гидратируется. Таким образом, в тех случаях, когда гранулы заливают жидкостью, присутствие такого соединения будет вызывать вертикальный подъем и падение гранул, так как образующаяся двуокись углерода выталкивается, при этом на поверхности появляется слой пены. Это явление даже более заметно в тех случаях, когда используемый напиток уже содержит газ, как например, содовая вода или кола. В этом случае в стакане наблюдается настоящее вскипание. Применение таких галеновых растворов дает конечной фармацевтической форме наибольшую гарантированную защищенность от применения этой формы не по назначению. В предпочтительной форме вышеупомянутые гранулы также содержат связующее вещество, назначением которого является скрепление частиц друг с другом, другими словами обеспечение полной целостности гранулы. Связующие вещества обеспечивают хорошее скрепление активного ингредиента и сердцевины гранул. В соответствии с этим, связующие вещества, подобно активному ингредиенту, наносятся вокруг сердцевины гранул. В качестве связующих веществ можно назвать большинство гидрофильных эксципиентов, которые дают вязкие растворы, такие как гуммиарабик и трагакантовая камедь, метилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза, желатин, крахмалы, мальтодестрин, PEG 4000 и 6000 в спиртовом растворе, поливидон в водном или спиртовом растворе, а также растворы сахарозы, глюкозы или сорбита. Связующие вещества для гранул согласно изобретению предпочтительно выбирают из группы, состоящей из крахмала, сахарозы, гуммиарабика, поливинилпирролидона (PVP или поливидон), гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), природной смолы (шеллака), гидроксипропилцеллюлозы (НРС), целлюлозы, полиолов или альгинатов, полигликозилированных глицеридов (Gelucire) или макроголглицеридов, в частности, стеароилмакроглицеридов и акриловых производных, а также их смесей. В частности, можно упомянуть полиолы, маннит, сорбит, малтитол или ксилитол. Согласно конкретному варианту осуществления связующие вещества предпочтительно выбирают из группы поливинилпирролидона, шеллака, полиолов или альгинатов, полигликозилированных глицеридов (Gelucire) или макроголглицеридов, а именно стеароил макроглицеридов, а также их смесей. Связующее вещество, выбранное из вышеупомянутой группы, также может использоваться из-за конкретных свойств; например, может быть удобным использование в качестве связующего вещества рН-зависимых эксципиентов, таких как EUDRAGIT L100 или шеллак. Полигликозилированные глицериды (Gelucire) могут быть предпочтительными вследствие их гидрофобного характера. Согласно предпочтительному варианту осуществления гранулы согласно изобретению также содержат одно или более средств, придающих горечь. Предпочтительно, указанное придающее горечь средство выбирают из группы, состоящей из бенатониум бензоата, экстрактов горечавки, хинина, кофеина, бруцина, квассина, пропилтиоурацила (PROP),фенилтиокарбамида (РТС), вяжущих веществ, таких как танины, ароматизирующее вещество грейпфрута и горького какао. Присутствие указанного средства, придающего горечь (или способствующего горькому вкусу), такого как Bitrex (бенатониум бензоат), в гомогенной смеси с активным ингредиентом делает абсорбцию(всасывание) при случайном пережевывании или даже после экстракции и/или растворения трудной или даже невозможной. Средство, придающее горечь, в этом случае растворяется одновременно с активным ингредиентом, потому что дифференциальное разделение является очень трудным. Применение средства, придающего горечь, служит предостережением при намеренном или тайном применении в форме "коктейлей" в смесях воды и алкоголя, например, водки с кубиками льда. Из числа соединений, выделяющих газ, которые могут присутствовать в гранулах согласно изобретению, можно назвать соединения, выбранные из группы карбонатов и бикарбонатов. Конкретнее, эти соединения выбирают из группы бикарбоната натрия, карбоната натрия, натрий глицин карбоната, бикарбоната калия, карбоната магния и карбоната кальция. Из числа красящих агентов для гранул согласно изобретению можно назвать, в частности, красящие агента, растворимые в водных растворителях, и красящие агенты, растворимые в спиртовых растворителях. Из числа красящих агентов, растворимых в этаноле, можно упомянуть, в частности, следующие: нейтральный красный, бриллиантовый голубой FDC и т.д. Из числа красящих агентов, растворимых в воде, используют обычные пищевые красители. Красящие агенты в контексте настоящего изобретения представляют собой агенты, перечисленные в Директиве 95/45/ЕС от 26 июля 1995, касающейся красителей для использования в продуктах питания, с исправлениями, внесенными Директивой 2006/33/ЕС от 20 марта 2006. Соответственно, можно упомянуть красители Е 100 - Е 180. Также можно назвать краситель Е 131 (запатентованный голубой), который растворим и в воде и в спирте. Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления металлические пигменты, используемые в гранулах согласно изобретению, являются пигментами на основе двуокиси титана, которые присутствуют на поверхности указанной гранулы. Применение пигментов на основе титана, например CANDURIN, оказывается очень полезным,так как они дают металлический отблеск даже в напитках очень темного цвета, таких как Кока-Кола. Покрытые гранулы содержат зерна, покрытые одним или более слоями смесей различных эксципиентов. В связи с этим предпочтительные покрытые гранулы согласно настоящему изобретению содержат дополнительный слой, состоящий из покрывающего агента. Гранулы согласно изобретению также могут иметь оболочку, состоящую из покрывающего агента,выбранного из группы производных воска, пластификаторов (пленкообразующих веществ), шеллака,поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля, производных целлюлозы, таких как НРМС или НРС, сахарозы, альгината, глицеридов жирных кислот и полимеров метакриловой кислоты. Выражение "производные воска" относится к природным или синтетическим продуктам, состоящим из сложных эфиров жирных кислот и спиртов, как правило, твердых при комнатной температуре и используемых для различных целей в медицинских препаратах. Гранулы согласно изобретению также могут быть покрыты пленкой, к которой добавлен один или более эксципиентов, таких как смазывающие вещества, красители, подсластители, пластификаторы или антиадгезивные средства. Гранулы согласно изобретению также могут содержать энтеросолюбильное покрытие, в частности,состоящее из метакриловых полимеров, а именно Eudragit L, шеллака или НРМСР (фталат гидроксипропилметилцеллюлозы - фталат гипромеллозы). Следовательно, гранулы этого типа являются устойчивыми к желудочному соку. Присутствие этого энтеросолюбильного покрытия может оказывать влияние на биологическую доступность активного ингредиента, в частности, предотвращая его разрушение в кислой окружающей среде. Гранулы согласно изобретению также могут содержать покрытие, замедляющее высвобождение. Гранулы этого типа корректируют или задерживают высвобождение активных ингредиентов (гранулы с замедленным высвобождением). Этот тип покрытия получают с помощью покрывающих агентов, содержащих, в частности, Eudragit S100 акрилатные и метакрилатные сополимеры, шеллак, производные целлюлозы, особенно этилцеллюлозу, и акриловые производные. В частности, наличие этих покрытий, замедляющих высвобождение, оказывает влияние на кажущийся период полувыведения активного ингредиента. Гранулы согласно изобретению также могут содержать смазывающее вещество и/или ароматизатор и/или подсластитель. В числе смазывающих веществ, применяемых в контексте настоящего изобретения, можно упомянуть, в частности, тальк, стеарат магния, кремниевые производные, особенно Aerosil, или воски. В числе ароматизаторов, применяемых в контексте настоящего изобретения, можно упомянуть ароматизаторы, обычно используемые в пищевых добавках. Подсластителями, используемыми в контексте настоящего изобретения, являются, в частности,-4 021856 подсластители, перечисленные в Директиве 94/35/ЕС от 30 июня 1994 относительно подсластителей для применения в продуктах питания (с поправками, внесенными Директивой 2006/25/ЕС от 5 июля 2006). Таким образом, можно упомянуть, в частности, аспартам Е 951, сорбит Е 420, маннитол Е 421, ацесульфам калия Е 950, сахарин Е 954, стевию или тауматин. Гранулы согласно изобретению могут содержать любой активный ингредиент, используемый в клинической фармакологии, и их комбинации. В числе предпочтительных активных ингредиентов можно упомянуть анталгические средства и анальгетические средства. Анальгетики являются болеутоляющими средствами. Из числа анальгетиков можно привести, в частности, болеутоляющие средства центрального действия на основе морфина (производные морфина),болеутоляющие средства центрального действия, не являющиеся производными морфина, болеутоляющие средства периферического действия или другие, такие как бензодиазепины. Предпочтительно, активные ингредиенты гранул согласно изобретению выбирают из группы, состоящей из сульфата морфия, оксикодона, гамма-гидроксимасляной кислоты или одной из ее солей, бупренорфина, модафинила, декстропропоксифена, метадона, трамадола, налбуфина, тетрагидроканнабинола и бензодиазепинов. Согласно предпочтительному варианту осуществления гранулы согласно настоящему изобретению не содержат антагонист активного ингредиента. Следовательно, гранулы согласно настоящему изобретению имеют преимущество, заключающееся в том, что они не содержат агент, который модифицирует терапевтическое действие активного ингредиента. Следовательно, указанные гранулы обеспечивают желаемый терапевтических эффект сами по себе,другими словами, другие активные соединения, например, антагонист активного ингредиента, не используются. Согласно другому предпочтительному варианту осуществления гранулы согласно настоящему изобретению не содержат ионообменную смолу. Предпочтительно гранулы согласно изобретению содержат от 0,5 до 60 вес.% активного ингредиента относительно общего веса гранулы. Предпочтительно гранулы согласно изобретению содержат от 0,2 до 4 вес.% красящего агента относительно общего веса гранулы. Предпочтительно гранулы согласно изобретению содержат от 0,1 до 5 вес.% металлических пигментов относительно общего веса гранулы. Предпочтительно гранулы согласно изобретению содержат от 5 до 20 вес.% соединений, высвобождающих газ, относительно общего веса гранулы. Предпочтительно в гранулах согласно изобретению твердая сердцевина составляет от 10 до 85 вес.% относительно общего веса гранулы. Настоящее изобретение также имеет отношение к фармацевтической смеси, содержащей гранулы,описанные выше. Настоящее изобретение также имеет отношение к способу получения гранул, описанных выше, характеризующемуся тем, что он включает стадию нанесения активного ингредиента на нерастворимую подложку путем опудривания (присыпания порошком). Согласно предпочтительному варианту осуществления способа по изобретению активный ингредиент смешивается с красящими агентами, металлическими пигментами и соединениями, выделяющими газ, до стадии нанесения на нерастворимую подложку путем опудривания. Способ по изобретению также может включать после стадии опудривания, стадию покрытия гранулы, в частности путем нанесения покровного агента в виде пленки на гранулу, а затем, при необходимости, стадию смешивания со смазывающим веществом и/или ароматизатором и/или подсластителем и/или красящим веществом или металлическим пигментом. Использование этого конкретного способа позволяет получить гранулы согласно изобретению со структурой сердцевина-кора. При проведении сравнительных тестов по приготовлению гранул путем способа прямой грануляции с разными эксципиентами, обычно используемыми для гранулирования, были получены удовлетворительные результаты в отношении внешнего вида, истираемости и растворения самих гранул. Однако,гранулы, полученные с помощью обычных способов такого типа, имеют очень высокую удельную площадь поверхности, что требует больших количеств покрывающих полимеров. Поэтому, гранулы по изобретению отличаются тем, что они имеют уменьшенную удельную площадь поверхности. Более того, они являются относительно гладкими по внешнему виду и имеют достаточно правильную форму. Вышеупомянутая стадия опудривания способа получения гранул по изобретению также может включать стадию, во время которой распыляется спиртовой, водно-спиртовой или водный связывающий раствор. Эти стадии распыления и опудривания предпочтительно проводят одновременно или попеременно. Предпочтительно, вышеупомянутую стадию опудривания проводят одновременно со стадией, во время которой распыляется связующее вещество в виде раствора. Комбинирование этих стадий обеспечивает хорошее прилипание (сцепление) активного ингредиента к сердцевине гранулы. Следовательно, предпочтительный путь осуществления способа по изобретению включает нанесение активного ингредиента в порошкообразной форме на вышеупомянутую подложку в виде частиц (или сердцевину гранулы) попеременно с последующим распылением связующего вещества в виде раствора. Способ по изобретению также может включать, после стадии опудривания, одну или более стадий,во время которой гранулы покрывают, в частности, при помощи осаждения покрывающего агента или агентов в виде пленки на гранулу (нанесения покрытия в виде плнки). По поводу покрытия следует сказать, что низкая удельная площадь поверхности гранулы по изобретению уменьшает количество покрывающего агента и, таким образом, уменьшает разбавление активного ингредиента в указанных покрытых гранулах. Предпочтительным вариантом осуществления способа по изобретению является способ, включающий после стадии нанесения покрытия стадию смешивания со смазывающим веществом и/или ароматизатором и/или подсластителем, которые сами могут быть приготовлены в форме гранул, для того, чтобы в конечном итоге смешиваться с активными гранулами. Однако смазывающие вещества, ароматизаторы и подсластители также могут быть добавлены перед вышеупомянутой стадией опудривания. Примеры Приведенные ниже примеры относятся к конкретным примерам фармацевтических композиций согласно изобретению на основе вышеупомянутых гранул. Пример 1. Капсулы на основе бупренорфина Вышеуказанные капсулы были получены с помощью следующего производственного процесса: Нейтральные подложки (носители) (сахар/крахмал) помещают в обычную турбину, и готовят водную суспензию, содержащую активный ингредиент (бупренорфин), связывающее вещество и средство,придающее горечь. Затем при помощи опудривания на подложки из сахара и крахмала наносят бикарбонат натрия (вещество, выделяющее газ), чередуя фазы опудривания и распыления суспензии. Затем полученные гранулы высушивают в турбине. Затем наносят покрытие с помощью водной суспензии этилцеллюлозы, содержащей пластификатор, краситель и тальк. Затем гранулы дополнительно высушивают для придания твердости пленке. Наконец, гранулы разделяют по капсулам. Пример 2. Капсулы на основе модафинила Вышеуказанные капсулы были получены с помощью следующего производственного процесса. Целлюлозные подложки помещают в обычную турбину. После микронизации (тонкого измельчения) активный ингредиент смешивают с карбонатом натрия и затем опудриванием наносят эту смесь на подложки, вращающиеся в турбине. Затем готовят раствор с Bitrex и пигментами, поместив их в спиртовой раствор связующего вещества PVP. Затем этот раствор распылением наносят на подложки, чередуя с фазами опудривания. Затем полученные гранулы высушивают, чтобы устранить растворители, использованные на стадии"опудривания". Покрывающую суспензию получают, приготовив суспензию метакриловых полимеров, к которой были добавлены пластификатор, смазывающие вещества и краситель. Затем эту суспензию перемешивают и наносят распылением на полученные ранее гранулы. Полученные таким способом покрытые гранулы затем высушивают еще раз и разделяют по капсулам. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Гранула для предупреждения злоупотребления лекарственными препаратами, имеющая структуру - сердцевина в оболочке, содержащая твердую сердцевину, выбранную из нерастворимых подложек, и оболочку, содержащую активный ингредиент в количестве 0,5-60 вес.% относительно общего веса гранулы, окружающую указанную сердцевину, причем оболочка содержит иные вещества, чем вещества сердцевины, представляющие собой: один или более красящий агент, растворимый в водном или спиртовом растворителе,один или более металлический пигмент,одно или более соединение, выделяющее газ, и одно или более средство, придающее горький вкус. 2. Гранула по п.1, в которой нерастворимая подложка выбрана из группы, состоящей из полиолов,камедей, кремниевых производных, производных кальция или калия, минеральных веществ, сахарозы,производных целлюлозы, крахмала и их смесей. 3. Гранула по п.2, в которой минеральные вещества выбраны из дикальцийфосфата, трикальцийфосфата и карбоната кальция. 4. Гранула по любому из пп.2, 3, в которой производное целлюлозы выбрано из микрокристаллической целлюлозы, этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы. 5. Гранула по любому из пп.1-4, в которой соединение, выделяющее газ, выбрано из карбонатов и бикарбонатов и, в частности, из группы, состоящей из бикарбоната натрия, карбоната натрия, натрий глицин карбоната, бикарбоната калия, карбоната магния и карбоната кальция. 6. Гранула по любому из пп.1-5, в которой металлические пигменты являются пигментами на основе диоксида титана, присутствующими на поверхности указанной гранулы. 7. Гранула по любому из пп.1-6, в которой активный ингредиент выбран из группы анталгических средств и анальгетических средств. 8. Гранула по любому из пп.1-7, в которой активный ингредиент выбран из группы, состоящей из сульфата морфия, оксикодона, гамма-гидроксимасляной кислоты или одной из ее солей, бупренорфина,модафинила, декстропропоксифена, метадона, трамадола, налбуфина, тетрагидроканнабинола и бензодиазепинов. 9. Гранула по любому из пп.1-8, в которой средство, придающее горечь, выбрано из группы, состоящей из бенатониум бензоата, экстрактов горечавки, хинина, кофеина, бруцина, квассина, пропилтиоурацила (PROP), фенилтиокарбамида (РТС), вяжущих соединений, таких как танины, ароматизирующее вещество грейпфрута, и горького какао. 10. Гранула по любому из пп.1-9, которая содержит от 0,2 до 4 вес.% красящего вещества, от 0,1 до 5 вес.% металлических пигментов и от 5 до 20 вес.% выделяющих газ соединений относительно общего веса гранулы. 11. Гранула по любому из пп.1-10, в которой твердая сердцевина составляет от 10 до 85 вес.% относительно общего веса гранулы. 12. Фармацевтическая композиция для предупреждения злоупотребления лекарственными препаратами, содержащая гранулы по любому из пп.1-11. 13. Способ получения гранулы по любому из пп.1-11, характеризующийся тем, что он включает стадию нанесения активного ингредиента на нерастворимую подложку при помощи опудривания. 14. Способ по п.13, в котором активный ингредиент смешивается с красящими веществами, металлическими пигментами и соединениями, выделяющими газ, перед стадией нанесения на нерастворимую подложку путем опудривания. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2