Алкилзамещенные 3-гидроксипиридины для лечения депрессии

Изобретение относится к использованию соединений формулы (I) Помыткин Игорь Анатольевич (RU) Ермакова Е.А. (RU) Область изобретения Настоящее изобретение относится к использованию алкилзамещенных 3-гидроксипиридинов для лечения депрессии. Предпосылки изобретения Депрессия является распространенным психическим расстройством, которое характеризуется грустным настроением, потерей интереса или удовольствия, чувством вины или низкой самооценкой, нарушением сна, снижением аппетита, низкой энергией и плохой концентрацией внимания. В наихудшем случае депрессия может привести к самоубийству. Депрессия встречается у людей всех полов и возрастов. По оценке Всемирной организации здравоохранения, депрессия затрагивает 121 млн. человек по всему миру. Антидепрессанты эффективны для 60-80% лиц, страдающих депрессией. Общими побочными эффектами антидепрессантов являются тошнота, увеличение веса, сексуальная дисфункция, бессонница, ухудшение памяти и тревога. Антидепрессанты могут вызвать привыкание и симптомы абстиненции у больных. Таким образом, существует большая потребность в снижении побочных эффектов антидепрессантов. Депрессия и тревога являются двумя различными заболеваниями. Однако, если оба расстройства наблюдаются у одного пациента, это может привести к смешанной тревоге и депрессии, которая также называется тревожной депрессией, которая часто имеет более тяжелые симптомы по сравнению с депрессией и тревогой по отдельности. Тревожная депрессия связана с большей тяжестью симптомов, суицидальным настроением, безработицей, низким уровнем образования, неэффективностью и плохим прогнозом. Тревожная депрессия труднее поддается лечению антидепрессантами по сравнению с обычной не тревожной депрессией. Fava М. и соавт., Am. J. Psychiatry. 165:342-351, 2008. Таким образом, существует большая потребность в безопасных и эффективных препаратах для лечения смешанной депрессии и тревоги или тревожной депрессии. Патенты РФ 2168992, 2168993, 2185826 и 2190404 раскрывают лечение артрита, ишемии, метаболического синдрома и атеросклероза с использованием 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина. Заявка на изобретение WO 2007/017713 А 1 раскрывает использование 2-этил-6-метил-3 гидроксипиридина как вещества, имеющего антиоксидантное, антиишемическое и геропротективное действие в офтальмологии. Заявка на изобретение WO 2009/078746 А 1 раскрывает использование новых алкилзамещенных 3-гидроксипиридинов как веществ, полезных для лечения заболеваний, связанных со старением, и возникающих из нарушенной передачи сигнала инсулинового рецептора. Однако ничего не опубликовано, что имело бы отношение к использованию алкилзамещенных 3-гидроксипиридинов для лечения депрессии. Неожиданно, было обнаружено, что 3-гидроксипиридины имеют антидепрессивную активность, и эта активность строго зависит от замещения алкилами в пиридиновом кольце. Алкилзамещение 3-гидроксипиридинов в положение 4 является критически важным для наличия антидепрессивной активности. Более того, было найдено, что алкилзамещенные 3-гидроксипиридины проявляют как антидепрессивную, так и анксиолитическую активность, что является полезным для лечения тревожной депрессии. Предметом настоящего изобретения является способ лечения депрессии, включающий стадию введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества алкилзамещенного 3-гидроксипиридина или его фармацевтически приемлемой соли. Описание изобретения Настоящее изобретение предлагает способ лечения депрессии, включающий стадию введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I)R4 выбирается из группы, состоящей из C1-8 алкил,или его фармацевтически приемлемой соли. Термин "депрессия" относится к психическому расстройству, как правило, характеризующемуся грустным настроением, потерей интереса или удовольствия в отношении большинства видов деятельности. Примеры депрессивных расстройств, которые могут быть предпочтительно подвергнуты лечению эффективным количеством соединения настоящего изобретения или его фармацевтически приемлемой солью, включают, без ограничений, большое депрессивное расстройство, также известное как депрессия,монополярную депрессию, клиническую депрессию, депрессивные эпизоды, атипичную депрессию, меланхолическую депрессию, психотическую депрессию, послеродовую депрессию, а также депрессию с сопутствующей тревогой (тревожную депрессию). Предпочтительно депрессия, которая будет подвергнута лечению соединением формулы (I), - это тревожная депрессия. Используемый здесь термин "тревожная депрессия" относится к депрессии, как это определено выше, с высоким уровнем симптомов тревоги, которые включают, но не ограничиваются, панику, беспокойств и страх в ситуациях, где нет очевидных причин для проявления таких эмоций. Используемый здесь термин "лечение" относится к мероприятиям с целью (а) предотвращения депрессии у млекопитающего, который может быть предрасположен к этому заболеванию, но диагноз депрессия еще не поставлен; (б) остановки развития депрессии или (в) излечения депрессии, сопровождающегося регрессом заболевания. Используемый термин "C1-8 алкил" относится к алкилу, имеющему прямую или разветвленную цепь от 1 до 8 атомов углерода, включая, без ограничений, следующие алкилы: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, н-пентил, изопентил, неопентил, гексил и октил, а также их простые алифатические изомеры. Используемый термин "фармацевтически приемлемая соль" относится к нетоксичным солям. Фармацевтически приемлемые соли по изобретению получают путем взаимодействия соединения формулы(1) с фармацевтически приемлемой кислотой методами, хорошо известными из уровня техники. Такие соли включают, но не ограничиваются следующими солями, гидрохлорид, гидробромид, сукцинат, фумарат, малат и ацетат. Предпочтительно фармацевтически приемлемая соль по изобретению выбирается из группы, состоящей из гидрохлорида и солей янтарной, фумаровой, яблочной, кетоглутаровой и лимонной кислот. Предпочтительно фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I) - это соль янтарной кислоты, имеющей формулу HOOCCH2CH2COOH (CAS RN 110-15-6). Предпочтительно соединение формулы (I) выбирается из группы, состоящей из: 2-этил-4,6-диметил-3-гидроксипиридина; 2-этил-4,5,6-триметил-3-гидроксипиридина; 2-изопропил-4,6-диметил-3-гидроксипиридина; 2-изопропил-4,5,6-триметил-3-гидроксипиридина; 2-этил-4,6-диметил-5-бутил-3-гидроксипиридина; 2,6-диэтил-4-метил-3-гидроксипиридина и 2-этил-4,6-диметил-5-октил-3-гидроксипиридина. Используемый термин "эффективное количество" относится к количеству соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, которые требуются для лечения депрессии, как это описано здесь. Лечащий врач может легко определить это эффективное количество с помощью обычных клинических методов диагностики. При определении эффективного количества соединения формулы (I) целый ряд факторов может приниматься во внимание лечащим врачом, в том числе тип соединения формулы(I), которое будет использовано для лечения, совместное введение других лекарственных средств; вид млекопитающего, его размер, возраст и общее состояние здоровья; способ введения; биодоступность вводимого препарата, дозы, а также других обстоятельств. Предпочтительно эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для использования в способе настоящего изобретения составляет от 0,1 до 100 мг/кг веса тела в день. Более предпочтительно эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 1 до 25 мг/кг веса тела в день. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить млекопитающему различными способами, включающими, без ограничений, оральный, оромукозальный, сублингвальный, буккальный, интраназальный, наружный, парентеральный, внутриглазной, внутримышечный,подкожный, внутривенный и внутрибрюшинный. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить млекопитающему в различных лекарственных формах. Такие лекарственные формы включают, без ограничений,таблетки, капсулы, порошки, растворы, водные растворы, аэрозоли, эликсиры, сиропы и инъекции. Предпочтительно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят в течение одного дня или дольше. Более предпочтительно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вводят ежедневно в течение четырех недель или дольше. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения соединения формулы (I) могут быть получены методами, хорошо известными из уровня техники. Bosshard P. et al. Adv. Heterocycl.Chem. 7, 377, 1966; WO 2009/078746 A1. Алкилзамещенные 3-гидроксипиридины могут быть получены путем взаимодействия аммиака с алкилзамещенными 2-ацилфуранами формулы (II)R4 выбирается из группы, состоящей из C1-8 алкила. Далее, настоящее изобретение предлагает применение соединения формулы (I)R4 выбирается из группы, состоящей из C1-8 алкила,или его фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтической композиции для лечения депрессии млекопитающему, нуждающемуся в этом. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в сочетании с совместимыми фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, известным из уровня техники. Носителем может быть любой инертный материал,органический или неорганический, пригодный для введения, такой как вода, желатин, камедь, лактоза,микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, натрия крахмал, кислый фосфат кальция, магния стеарат,тальк, коллоидный диоксид кремния и т.п. Такие композиции могут также содержать как другие фармакологически активные вещества, так и обычные добавки, такие как стабилизаторы, увлажняющие агенты, эмульгаторы, ароматизаторы, буферы, связующие, разрыхлители, смазывающие вещества, способствующие скольжению, против прилипания и т.п. Содержание соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в композиции находится в диапазоне от 0,1 до 99%, предпочтительно от 0,5 до 10 мас.% композиции. Фармацевтические композиции настоящего изобретения получают методами, хорошо известными из уровня техники в соответствии с принятыми фармацевтическими процедурами, например, как описано в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company.Easton, Pa., 18th edition (1990). Предпочтительно млекопитающее в настоящем изобретении - это человек. Следующие примеры представлены для демонстрации изобретения. Примеры являются только иллюстративными и не предназначены для ограничения объема изобретения в любом случае. Пример 1. Этот пример демонстрирует получение соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли. Насыщенный раствор аммиака в абсолютном этаноле (50 мл), полученный при -20C, помещают в автоклав, затем к нему добавляют алкилзамещенный 2-ацилфуран (0,36 моль). Реакционную смесь нагревают до 170C в течение 15 ч при перемешивании. После охлаждения этанол выпаривают при пониженном давлении с получением маслянистого остатка, который растворяют в 2 н. растворе гидроксида натрия (400 мл). После перемешивания и тщательно растирая, щелочной раствор экстрагируют хлороформом (4100 мл), чтобы восстановить непрореагировавшего алкилзамещенного 2-ацилфурана. Щелочные растворы нейтрализуют концентрированной соляной кислоты, чтобы отделить алкилзамещенный 3-гидроксипиридин, экстрагируют хлороформом (8200 мл) и органические экстракты промывают небольшим количеством воды, сушат Na2SO4, фильтруют и упаривают, чтобы получить больше продукта. Две твердые фракции объединяются и повторно обрабатывают безводным эфиром (6250 мл). Из эфирного раствора во время концентрации алкилзамещенный 3-гидроксипиридин постепенно кристаллизуется. Были получены следующие соединения формулы (I): 2-этил-4,6-диметил-3-гидроксипиридин, MS (m/z): 152 (М+1); 2-этил-4,5,6-триметил-3-гидроксипиридин, MS (m/z): 166 (М+1); 2-изопропил-4,5,6-триметил-3-гидроксипиридин, MS (m/z): 180 (М+1); 2-изопропил-4,6-диметил-3-гидроксипиридин, MS (m/z): 166 (М+1); 2-этил-4,6-диметил-5-бутил-3-гидроксипиридин, MS (m/z): 208 (М+1); 2,6-диэтил-4-метил-3-гидроксипиридин, MS (m/z): 166 (М+1) и 2-этил-4,6-диметил-5-октил-3-гидроксипиридин, MS (m/z): 264 (М+1). Для получения янтарно-кислой соли соединения формулы (I), насыщенный раствор янтарной кислоты (0,1 моль) в безводном этаноле добавляют к раствору алкилзамещенного 3-гидроксипиридина(0,1 моль) в безводном этаноле. Этанол выпаривают и продукт перекристаллизовывают из изопропанола и ацетона до желаемой чистоты, чтобы получить соответствующую янтарно-кислую соль. Пример 2. Этот пример показывает, что замещение 3-гидроксипиридина в 4-м положении алкильной группой является критическим для наличия антидепрессивной активности. Мыши-самцы C57BL6J получали 2-этил-4,6-диметил-3-гидроксипиридин янтарно-кислый (1:1) (25 мг/кг/сут, и.п., n=25), 2-этил-6-метил-3 гидроксипиридин янтарно-кислый (1:1) (25 мг/кг/сут, и.п., n=25); физиологический раствор (и.п., n=25,стрессированный контроль) или физиологический раствор (и.п., n=10, нестрессированный контроль) в течение 7 дней до хронического стресса и 10 дней в период хронического стресса. Контрольные мыши(физиологический р-р, n=10) не были подвергнуты стрессу. Стрессированные мыши подвергались 10-дневному хроническому стрессу, который, как ранее показано, вызывает ангедонию, поведенческое отчаяние и другие дефициты, типичные для депрессии. Стрекалова и др., 2004 Neuropsychopharmacology,29:2007-2017. Тест предпочтения сахарозы. В этом тесте мышам в течение 8 ч предоставляли свободный выбор между двумя бутылками, одна с 1% раствором сахарозы, а другая с водопроводной водой. Начальный период испытаний начинался с наступлением темной (активной) фазы цикла активности животных. Для предотвращения возможных предпочтений какой-либо стороны в поведении положение бутылки в клетке меняли в середине тестирования, т.е. через 4 ч. Тест предпочтения сахарозы был выполнен в начале исследования до стресса, а также после хронического стресса. Тест предпочтения сахарозы является предпочтительным современным методом оценки симптомов депрессии. Данные представлены в табл. 1 как среднееошибка среднего % предпочтения сахарозы. Таблица 1 Достоверно отличается от стрессированного контроля (P0.05). Табл. 1 показывает, что 3-гидроксипиридин, замещенный алкилом в 4-е положение, имеет антидепрессивную активность, в то время как незамещенный 3-гидроксипиридин, введенный в той же дозе, не имеет такой активности. Тест принудительного плавания. Тест принудительного плавания был модифицирован, чтобы предотвратить поведенческие артефакты, вызванные стресс-индуцированной гиперподвижностью. Мышей помещали в прозрачный бассейн(203515 см), освещенный красным светом и наполненный теплой водой (30C, высота 9,5 см), на 2 мин. Плавающее поведение определяли как отсутствие направленного движения головы и тела животных и измеряли путем визуального наблюдения, которое было подтверждено ранее автоматизированной системой наблюдения со специальным программным обеспечением. Задержка начала плавающего поведения была определена как время между помещением мыши в бассейн и первым моментом полной неподвижности всего тела животного продолжительностью 3 с, независимо от продолжительности первого эпизода плавающего поведения. Тест принудительного плавания является предпочтительным современным методом оценки симптомов депрессии. Общее время неподвижного плавания было измерено в течение всего периода испытаний. Данные представлены в табл. 2 как среднееошибка среднего задержки плавающего поведения. Достоверно отличается от стрессированного контроля (P0.05). Достоверное отличие от 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, янтарно-кислого Табл. 2 показывает, что 3-гидроксипиридин, замещенный алкилом в 4-е положение, имеет антидепрессивную активность, в то время как незамещенный 3-гидроксипиридин имеет, напротив, усиливающую депрессию активность, когда вводится в той же дозе. Тест социального взаимодействия.C57BL/6J мыши были индивидуально помещены как проживающие постоянно в клетку для наблюдений (306030 см) на 30 мин. После этого самец линии мышей CD1 был введен в качестве нарушителя в ту же клетку и был оставлен с мышью-резидентом на 4 мин. Поведение было проанализировано. Мыши проявляли доминирующее или подчиненное социальное поведение. Инициатива атаки на партнера и ответный удар в ответ на нападения были классифицированы как доминирующее поведение. Отсутствие доминирующего поведения, сопровождающееся специфическим позами "покорности", рассматривалось как подчиненное поведение. Время задержки до первой атаки и количество атак, а также другие характеристики поведения были оценены количественно. Вышеперечисленные параметры были оценены в ходе контрольного испытания. После индуцирования стресса число доминирующих событий поведения было определено в том же тесте. Данные представлены в табл. 3 как среднееошибка среднего числа доминирующих событий поведения в хронически стрессированных мышах. Таблица 3 Достоверно отличается от стрессированного контроля (Р 0.05); Достоверное отличие от 2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина, янтарнокислого (1:1) (Р 0.05). Табл. 3 показывает, что хронически стрессированные мыши, леченые 3-гидроксипиридином с алкильной группой в 4-м положении, демонстрируют доминантное поведение по сравнению с мышами,лечеными незамещенным 3-гидроксипиридином, введенным в той же дозе. Таким образом, эти результаты свидетельствуют о том, что замещение 3-гидроксипиридина алкильной группой в 4-е положение обеспечивает появление антидепрессивной активности, которая отсутствовала у незамещенных аналогов 3-гидроксипиридинов. Пример 3. Этот пример показывает, что соединения настоящего изобретения являются эффективными для лечения тревоги. Эффект лечения тревоги соединениями настоящего изобретения был оценен у грызунов с использованием теста освещенная-затемненная камера. Стрессированные мыши C57BL/6J примера 2 были испытаны в этом тесте. Время, проведенное мышами в освещенной камере, оценивалось за 5 мин. Статистический анализ проводили с помощью дисперсионного анализа и теста Манна-Уитни. Данные представлены в табл. 4 как среднееошибка среднего. Достоверно отличается от стрессированного контроля (P0.05). Табл. 4 показывает, что соединения настоящего изобретения обладают анксиолитической активностью наряду с антидепрессивной активностью, показанной выше. Пример 4. Этот пример показывает, что соединения настоящего изобретения обладают антидепрессивной активностью. Молодые мыши-самцы CD1 были использованы в тесте принудительного плавания. Мыши получали перорально физиологический раствор (контроль), соединение сравнения 2-этил-6-метил-3 гидроксипиридин янтарно-кислый (1:1), 25 мг/кг или соединения формулы (I), янтарно-кислые соли (1:1) 25 мг/кг в течение 7 дней один раз в день и протестированы на 8-й день. Тест принудительного плавания был выполнен в стеклянном цилиндре диаметреом 17 см, наполненном 13 см воды, при температуре окружающей среды (7 см до края цилиндра). Поведение животных исследовалось в течение 6 мин. Время задержки до первого эпизода плавающего поведения было принято в качестве меры поведения. Статистический анализ проводили с помощью дисперсионного анализа и теста Манна-Уитни. Данные представлены в табл. 5 как среднееошибка среднего времени задержки до первого эпизода плавающего поведения. Таблица 5 Достоверно отличается от контроля (Р 0.05). Табл. 5 показывает, что алкилзамещенные 3-гидроксипиридины формулы (I) имеют антидепрессивную активность. Пример 5. Этот пример демонстрирует приготовление таблеток, содержащих соединение формулы (I). Следующие ингредиенты были объединены в следующих пропорциях: ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения депрессии, включающий стадию введения млекопитающему, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I)R4 выбирается из группы, состоящей из C1-8 алкила,или его фармацевтически приемлемой соли. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что депрессия является тревожной депрессией. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (I) выбирается из группы, включающей в себя 2-этил-4,6-диметил-3-гидроксипиридин; 2-этил-4,5,6-триметил-3-гидроксипиридин; 2-изопропил-4,6-диметил-3-гидроксипиридин; 2-изопропил-4,5,6-триметил-3-гидроксипиридин; 2-этил-4,6-диметил-5-бутил-3-гидроксипиридин; 2,6-диэтил-4-метил-3-гидроксипиридин; 2-этил-4,6-диметил-5-октил-3-гидроксипиридин или их янтарно-кислые соли. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемая соль соединения формулы(I) - это янтарно-кислая соль. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что млекопитающее - это человек. 6. Применение соединения формулы (I)R4 выбирается из группы, состоящей из C1-8 алкила,или его фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтической композиции для лечения депрессии у млекопитающего, нуждающегося в этом. 7. Применение по п.6, отличающееся тем, что депрессия - это тревожная депрессия. 8. Применение по п.6, отличающееся тем, что соединение формулы (I) выбирается из группы,включающей в себя 2-этил-4,6-диметил-3-гидроксипиридин; 2-этил-4,5,6-триметил-3-гидроксипиридин; 2-изопропил-4,6-диметил-3-гидроксипиридин; 2-изопропил-4,5,6-триметил-3-гидроксипиридин; 2-этил-4,6-диметил-5-бутил-3-гидроксипиридин; 2,6-диэтил-4-метил-3-гидроксипиридин; 2-этил-4,6-диметил-5-октил-3-гидроксипиридин или их янтарно-кислые соли. 9. Применение по п.6, отличающееся тем, что фармацевтически приемлемая соль - это соль соединения формулы (I) с янтарной кислотой. 10. Применение по п.6, отличающееся тем, что млекопитающее - это человек. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2