Замещённый 2-аминотетралин для лечения депрессии

009870 В соответствии с оценками WHO (Всемирной организации здравоохранения) к 2020 г. депрессия будет представлять собой вторую из наиболее распространенных причин нетрудоспособности, связанной с заболеваниями (Murray, Lancet 349 (1997) 1498). Эффективность существующего в настоящее время фармакологического лечения ограничена по различным причинам, например вследствие позднего начала действия, побочных эффектов или недостаточной эффективности лекарства. Вследствие частоты и продолжительности этого заболевания и тенденции к рецидиву существует серьезная потребность в новых инновационных антидепрессантах. Замещенные 2-аминотетралины известны из патентов US 4564628, US 4885308, US 4722933 и WO 01/38321. Они представляют собой вещества, обладающие дофаминергическим действием, которые известны в частности в отношении лечения болезни Паркинсона. В клинических исследованиях, в частности, ротиготин [(-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтол] оказался эффективным, трансдермально доступным антипаркинсоническим лекарственным средством (Merman, ClinicalNeuropharmacol. 24, 2001, 163). В настоящее время неожиданно было обнаружено, что указанные замещенные 2-аминотетралины общей формулы I где R6 и R7, каждый независимо, представляет собой алкил, в частности С 1-20 алкил, или арил, в частности возможно замещенный фенил;R1 представляет собой группу, выбранную из водорода, 3-пиридила, 4-пиридила, возможно замещенного фенила, где X выбран из S, О или NH; где соединение формулы I может быть представлено в виде рацемата или в виде чистого (R)- или(S)-энантиомера,а также физиологически приемлемые соли этих соединений пригодны для изготовления лекарств для лечения депрессии. Соединения, которые особенно подходят для изготовления антидепрессанта, представляют собой соединения, в которых R2 представляет собой группу OA, и R3 и R4 независимо представляют собой H или группу OA, причем особенно предпочтительно, чтобы А был выбран из атома водорода или группы где R6 представляет собой С 1-20 алкил, в частности С 1-12 алкил, фенил или метоксифенил. В еще одном предпочтительном воплощении изобретения R4 представляет собой H. В еще одном предпочтительном воплощении изобретения R3 представляет собой H. В еще одном предпочтительном воплощении изобретения R3 и R4 оба представляют собой H. В еще одном предпочтительном воплощении изобретения n=1, 2 или 3. В еще одном предпочтительном воплощении изобретения R3 и R4 оба представляют собой H, и R2 представляет собой -ОН или -O(СО)СН 3, причем особенно предпочтительно, чтобы n было равно 2.R1 предпочтительно выбран из группы где X выбран из S, О и NH и где особенно предпочтительно, чтобы X представлял собой атом серы.-1 009870 Особенно предпочтительно, чтобы R1 представлял собой 2-тиенил. В еще одном предпочтительном воплощении изобретения R5 представляет собой С 3-алкил. В особенно предпочтительном воплощении изобретения рацемат (+/-)5,6,7,8-тетрагидро-6[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола и особенно предпочтительный чистый S-энантиомер этого соединения (ротиготина) применяют для изготовления лекарства для лечения депрессии. Под каждым из выражений "С 1-20 алкил", "С 1-12 алкил" и "С 1-3 алкил" следует понимать разветвленные или неразветвленные алкильные группы с соответствующим количеством атомов С. Например, "С 1-20 алкил" включает все алкилы, имеющие от 1 до 20 атомов. Алкилы возможно могут быть замещены, например, галогеном. Алкилы предпочтительно представлены в незамещенной форме. Пригодность ротиготина в качестве антидепрессанта была продемонстрирована на трех разных валидированных животных моделях."Тест принудительного плавания" представляет собой животную модель, в которой депрессивные эпизоды инициируются острым стрессом. В этом тесте крыс принуждают плавать в ограниченном пространстве. После первоначальных попыток спастись, при которых животные осознают безнадежность ситуации, они впадают в неподвижное состояние. При повторении данного эксперимента животные остаются неподвижными с начала эксперимента. Если животных предварительно обрабатывают антидепрессантами, период неподвижности в повторном тесте сокращается, и животные как правило начинают движение с целью поиска и спасения, немедленно после помещения в резервуар с водой (Porsolt, Biomedicine 30, 1979, 139). Ротиготин приводит к значительному сокращению периода неподвижности. В "тесте выученной беспомощности" крыс неоднократно подвергали неконтролируемому стрессу. Он вызывает нарушение обучаемости у животных в более поздней ситуации (например, через 48 ч), когда они могли бы снова избежать стресса. После субхронического, но не острого, введения антидепрессантов обучаемость снова нормализуется, и животные учатся избегать (обозначенного) стресса (со временем) (Sherman, Pharmacology BiochemistryBehavior 16, 1982, 449). Через несколько суток введения суспензий депо-ротиготина (воплощение 2) при низких концентрациях животные демонстрировали улучшенное поведение самообучения; однако, более высокие дозы также увеличивали активность животных во внетестовых условиях. В еще одной животной модели (воплощение 3) проверяли, можно ли отличить антидепрессивные действия ротиготина от общей двигательной стимуляции. В этом случае ротиготин вводили крысам, у которых с обеих сторон были удалены обонятельные луковицы. Удаление обонятельной луковицы приводит к адаптивной гиперактивности в необрабатываемой контрольной группе. Из литературы известно,что хронически вводимые антидепрессанты приводят к уменьшению двигательной активности животных в данной модели, тогда как стимуляторы дополнительно увеличивают двигательную активность (vanRiezen H. et al., Br. J Pharmacol. 60(4), 1977, 521; Kelly J.P. et al., Pharmacol Then 74(3), 1997, 299). Следовательно, в этой модели можно различить антидепрессивные и неспецифические стимулирующие действия активного ингредиента. Было показано, что ротиготин в низких дозах проявляет конкретное антидепрессивное действие, которое приблизительно соответствует действию антидепрессанта имипрамина и которое приводит к почти полному подавлению двигательной гиперактивности, вызванной бульбэктомией. С другой стороны, в случае более высоких концентраций ротиготина доминирующим является стимулирующее дофамин-агонистическое действие. Таким образом, может быть ясно показано, что подкожно вводимый ротиготин неожиданно обладает значительным антидепрессивным действием во всех трех тестах. На фиг. 1 показано, что ротиготин приводит к очевидному уменьшению периода неподвижности в"тесте принудительного плавания". На фиг. 2 показано, что животные, которые получали суспензию депо-ротиготина (воплощение 2) в"тесте выученной беспомощности", в зависимости от дозы демонстрируют нормализованное поведение самообучения (NHC) по сравнению с контрольной группой (HC), которая получала только носитель. На фиг. 3 показано, что у бульбэктомированных крыс (воплощение 3) низкие дозы ротиготина значительно уменьшают двигательную гиперактивность и таким образом обнаруживается очевидное антидепрессивное действие. С другой стороны, при более высоких дозах доминирует неспецифическая активация двигательной активности, и она проявляется как у бульбэктомированных, так и у контрольных животных. Из преклинических данных можно сделать заключение, что могут быть преложены новые эффективные лекарства для лечения депрессии, содержащие замещенные 2-аминотетралины общей формулы I,которые известны в качестве антипаркинсонических лекарственных средств. Таким образом, объектом изобретения является применение соединений формулы I, в частности ротиготина, а также солей этих соединений для изготовления лекарства для лечения депрессии. В данной заявке на патент термин "лечение" включает как лечение существующей депрессии, так и профилактическое лечение (профилактику) депрессии, например рекуррентных депрессивных фаз. Для лучшего понимания и для достижения оптимального индивидуального лечения депрессивные расстройства разделяют на подвиды, причем переходы между различными подвидами часто нечеткие. Депрессию классифицируют - традиционно - в соответствии с ее предполагаемыми причинами или - от-2 009870 носительно недавно - в соответствии с ее симптомами (в этой связи см. ICD-10 "International StatisticalClassification of Diseases and Related Health Problems" WHO). В данной заявке на патент термин "депрессия" подразумевает как различные традиционные подвиды депрессии, приведенные ниже, так и расстройства, относящиеся к группе, называемой "аффективные расстройства" в ICD-10, которые сопровождают депрессивные эпизоды, в частности депрессивные эпизоды, рекуррентные депрессивные расстройства, депрессивные фазы при биполярных аффективных расстройствах, а также тревожные расстройства, регулируемые расстройства и органические болезни головного мозга, каждое из которых сопровождается депрессивными симптомами. Соответствующие расстройства приведены, например, в классификациях ICD-10 (версия 2.0, ноябрь 2000) F31, F32, F33, F41,F43, F45 и F06. Если депрессию классифицировать традиционным образом в соответствии с причиной, обычно различают 4 основные класса.I. Эндогенная депрессия. В случае эндогенной депрессии никакие легкоразличимые внешние причины не могут быть идентифицированы в качестве инициаторов депрессии. Инициаторами, вероятно, являются расстройства нейротрансмиттерной системы головного мозга. Фазоподобное течение, при котором депрессивные эпизоды могут возникать повторно, является типичным для эндогенной депрессии. Эндогенная депрессия в общем случае подразделяется на монополярную депрессию ("большую депрессию"), при которой имеют место только депрессивные фазы,биполярную депрессию ("маниакально-депрессивные расстройства"), при которой депрессивные эпизоды чередуются с маниакальными фазами.II. Соматогенная депрессия. Физико-органические расстройства являются причиной этой депрессии. Соматогенная депрессия как правило подразделяется на органическую депрессию, которая основана на болезни или повреждении головного мозга. Такие болезни или повреждения, которые часто сопровождаются изменением метаболизма в головном мозге,представляют собой, например, опухоли головного мозга, болезнь Паркинсона, мигрени, эпилепсию,церебральный паралич, атеросклероз головного мозга, травмы головного мозга, менингит, инсульты и деменции, такие как, например, болезнь Альцгеймера; симптоматическую депрессию, которая часто возникает в результате заболевания или сопровождает заболевание, которое лишь косвенно влияет на функцию головного мозга. Это может быть, например,болезнь кровообращения, гипотиреоз или другое гормональное расстройство, инфекционное заболевание, рак или заболевание печени; фармакогенную депрессию, например, в случае злоупотребления алкоголем, лечением или лекарственным средством.III. Психогенная депрессия. Эта депрессия часто представляет собой чрезмерную реакцию на одно или более чем одно травматическое событие. Она часто подразделяется на депрессию истощения, невротическую депрессию и реактивную депрессию, являясь результатом текущих конфликтов или событий.IV. Депрессия в специфических жизненных ситуациях. Примерами является послеродовая депрессия, старческая депрессия, детская депрессия, сезонная депрессия, а также пубертатная депрессия. Соединения формулы I, в частности ротиготин, а также его соли, в основном подходят для изготовления лекарства для лечения различных форм депрессии, упомянутых выше, или для лечения аффективных расстройств, в частности депрессивных эпизодов, рекуррентных депрессивных расстройств, циклотимии и депрессивных фаз при биполярных аффективных расстройствах в соответствии с ICD-10. В соответствии с изобретением соединения формулы I предпочтительно применяют для изготовления лекарства для лечения депрессивных эпизодов и серьезных рекуррентных депрессивных расстройств, таких как расстройства, возникающие, например, в случае эндогенной монополярной депрессии ("большая депрессия"). Метаболические нарушения в клетках головного мозга, т.е. нехватку норадреналина или серотонина, и/или генетическую предрасположенность рассматривают в качестве причин эндогенной монополярной депрессии. В данной заявке на патент выражение "большая депрессия" включает расстройство, как оно описанно в американском руководстве по диагностике "The Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders - 4th Edition" (American Psychiatric Association, 1994; "DSM IV"). Соединения формулы I, в частности ротиготин и его соли, также особенно подходят для изготовления антидепрессантов для лечения депрессивных эпизодов у пациентов, страдающих маниакальной депрессией. В данной заявке на патент эти депрессивные фазы при биполярных расстройствах относятся к термину "депрессия". Кроме того, соединения формулы I предпочтительно применяют для изготовления лекарства для-3 009870 лечения "органической" депрессии, которая описана выше. Органическая депрессия часто возникает,например, при болезни Паркинсона или при цереброваскулярных заболеваниях, и при деменциях. Еще одним объектом изобретения является применение соединений формулы I, в частности ротиготина, а также солей этих соединений, в каждом случае самих по себе или в комбинации с другими антидепрессантами для лечения органической депрессии, которая не связана с болезнью Паркинсона. Примеры такой органической депрессии включают депрессию, ассоциированную с опухолями головного мозга,мигренями, эпилепсией, церебральным параличом, атеросклерозом головного мозга, травмами головного мозга, менингитом, инсультами, деменцией, болезнью Альцгеймера или синдром "паркинсонизм плюс". Еще одним объектом изобретения является способ лечения депрессии у млекопитающего, в частности эндогенной монополярной депрессии ("большой депрессии"), депрессивной фазы биполярного расстройства, или органической депрессии, не ассоциированной с болезнью Паркинсона, путем введения указанному млекопитающему, в частности человеку, терапевтически эффективного количества одного из соединений формулы I, в частности ротиготина, а также солей этих соединений. Соединения формулы I являются оптически активными и могут быть представлены в виде рацематов или в виде чистых (R)- или (S)-энантиомеров. В данной заявке на патент следует понимать, что выражение "чистый энантиомер" означает, что вещество предпочтительно по меньшей мере на 90 мол.%,особенно предпочтительно по меньшей мере на 95, 98 или 99 мол.% представлено в форме единичного энантиомера, например в (S)-форме, тогда как доля другого энантиомера, например (R)-формы, является соответственно низкой. Если,например,ротиготин[(-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2 тиенил)этил]амино]-1-нафтол] используют для изготовления лекарства в соответствии с изобретением,(R)-(+)-энантиомер предпочтительно присутствует в соотношении менее 10 мол.%, особенно предпочтительно в соотношении менее 2 мол.% и особенно предпочтительно в соотношении менее 1% в расчете на общее количестве ротиготина в антидепрессанте. Соединения формулы I могут быть представлены в лекарстве в виде свободных оснований или в форме физиологически приемлемых солей, например в форме гидрохлорида ротиготина."Физиологически приемлемые соли" включают нетоксичные соли присоединения основания, в частности соединения формулы I в форме свободного основания, к органическим или неорганическим кислотам, таким, например, как HCl. Существует множество способов применения, пригодных для введения соединений формулы I, которые могут быть выбраны и адаптированы специалистом в данной области техники в зависимости от необходимости, состояния и возраста пациента, нужной дозы и желательного интервала применения. Предпочтительный способ введения соединений формулы I представляет собой трансдермальное введение. Форма введения в принципе может быть выбрана, например, из мази, пасты, спрея, пленки,пластыря (повязки) или ионтофоретического приспособления. Соединения формулы I, например ротиготин, предпочтительно применяют в форме пластыря на коже пациента, в котором активный ингредиент предпочтительно представлен в матрице из адгезивного полимера, например самоклеющегося полисилоксана (воплощение 1). Примеры подходящих трансдермальных препаратов можно найти в WO 99/49852, WO 02/89777 и WO 02/89778. Такая форма введения обеспечивает достижение, по существу, постоянного уровня в плазме крови и, следовательно, постоянную дофаминергическую стимуляцию в течение всего периода применения (WO 02/89778; Metman,Clinical Neuropharmacol. 24, 2001, 163). С другой стороны, если желательным является антидепрессант в форме подкожного или внутримышечного депо, соединение формулы I можно суспендировать, например, в виде солевых кристаллов,например в виде кристаллического гидрохлорида, в гидрофобной безводной среде и инъецировать, как описано в WO 02/15903, или же вводить в форме микрокапсул, микрочастиц или имплантатов, основанных на биодеградируемых полимерах, таких как описанные, например, в WO 02/38646. Другими возможными формами введения соединений формулы I являются препараты для введения через слизистые оболочки, например подъязычные спреи, ректальные препараты или аэрозоли для легочного введения. Подходящие дозы соединений формулы I в общем случае составляют от 0,1 и приблизительно до 50 мг/сут., причем вводимые суточные дозы предпочтительно составляют от 0,2 до 40 мг и в частности от 0,4 до 20 мг/сут. Особенно предпочтительные дозы соединений формулы I, в частности ротиготина, составляют более 0,5 мг/сут., причем для применений, при которых не требуется одновременное лечение двигательных расстройств при болезни Паркинсона, особенно предпочтительно выбирать лекарственные формы, в которых антидепрессивное действие соединений формулы I, в частности ротиготина, явно выражено, при этом неспецифическое стимулирующее действие соединений формулы I, в частности ротиготина, максимально низкое. Такие дозы в общем случае составляют менее 10 мг/сут., например менее 7,5 мг или менее 5, 4, 3, 2 или менее 1 мг/сут., и, в частности, от 0,5 до 5 мг/сут. Нужную суточную дозу можно контролировать посредством разработки препарата в зависимости от выбранного типа применения. Например, суточную дозу трансдермально вводимых соединений формулы I, в частности ротиготина, можно регулировать посредством регуляции скорости потока на единицу площади и/или варьируя размер пластыря. Таким образом, дозировка может происходить при посте-4 009870 пенном увеличении дозы, т.е. лечение может начинаться с низких доз, которые затем увеличиваются до поддерживающей дозы. Таким образом, объектом изобретения является лекарственная форма, например пластырь или инъецируемый депо-препарат, высвобождающая подходящее количество соединения формулы I, необходимое для лечения депрессии, например от 0,5 до 10 мг/сут. или от 0,5 до 5 мг/сут., как описано выше. Специалисту в данной области техники понятно, что интервал дозировки может варьироваться в зависимости от применяемого количества, способа применения и суточной потребности пациента. Таким образом, трансдермальная форма применения может быть разработана, например, для введения один раз в сутки, один раз в каждые трое суток или один раз в каждые семь суток, тогда как подкожное или внутримышечное депо может обеспечить введение инъекций, например, однонедельными, двухнедельными или четырехнедельными циклами. Соединения формулы I, в частности ротиготин, можно применять для монотерапии депрессии. Однако в одном воплощении изобретения в дополнение к соединениям формулы I в лекарственной форме для лечения депрессии также могут присутствовать другие активные ингредиенты. Примерами являются другие антидепрессанты, которые непосредственно или косвенно влияют на метаболизм серотонина или норадреналина. Примерами являются селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как сертралин, циталопрам, пароксетин или флуоксетин; смешанные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, такие как венлаксафин, мильнаципрам, миртазапин, и трициклические антидепрессанты, такие как амитриптилин и имипрамин; селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина, такие как ребоксетин; ингибиторы монаминоксидазы, такие как транилципрамин или клоргилин; модуляторы альфа-2-рецепторов и/или серотониновых рецепторов, такие как миртазапин или нефазодон. Другими примерами антидепрессантов являются аденозиновые антагонисты, такие как, например,ST 1535, лиганды сигма-опиоидных рецепторов, NK(нейрокинин)-антагонисты, такие как GW 597599,саредудант или апрепитант, мелатониновые агонисты или модуляторы системы гипоталамус-гипофизнадпочечники. В зависимости от причины и симптомов депрессии комбинированный препарат также может содержать дополнительный антипсихотический, седативный, анксиолитический агент, или противомигреневый агент, или активный ингредиент, который демонстрирует одно или более чем одно действие, выбранное из антидепрессивного, антипсихотического, седативного, анксиолитического действия или противомигреневого действия. Соединение формулы I и дополнительный антидепрессивный, антипсихотический, седативный, анксиолитический агент или противомигреневый агент таким образом, может быть представлен в том же самом фармацевтическом препарате, например в комбинированной таблетке, или же в разных применяемых единицах, например в форме двух отдельных таблеток. Два активных ингредиента можно вводить одновременно или раздельно по времени, как это целесообразно. В комбинированном препарате последовательное введение может быть достигнуто, например, посредством того, что вводимая форма, например таблетка для перорального введения, имеет два разных слоя с отличающимися профилями высвобождения для разных фармацевтически активных ингредиентов. Специалисту в данной области техники понятно, что различные формы введения и схемы применения возможны в контексте настоящего изобретения, и все они образуют объект изобретения. Примерами антипсихотических агентов являются прометазин, флуфеназин, перфенацин, левомепромазин, тиоридазин, перазин, промазин, хлорпротиксен, зуклопентиксол, протипендил, флупентиксол,зотепин, бенперидол, пипамперон, мелперон, галоперидол, бромперидол, сульпирид, клозапин, пимозид,рисперидон, кветиапин, амисульприд, оланзапин. Примерами седативных агентов являются дифенгидрамин, сукцинат доксиламина, нитразепам, мидазолам, лорметазепам, флунитразепам, флуразепам, оксазепам, бромазепам, триазолам, бротизолам,темазепам, хлоралгидрат, зопиклон, золпидем, триптофан, залеплон. Примерами анксиолитических агентов являются флуспирилен, тиоридазин, оксазепам, альпразолам,бромазепам, лоразепам, празепам, диазепам, клобазам, медазепам, хлордиазепоксид, дикалия клоразепат,нордазепам, мепробамат, буспирон, каваин, гидроксизин. Примерами противомигреневых агентов являются алмотриптан, золмитриптан, ацетилсалициловая кислота, эрготамин, дигидроэрготамин, метисергид, ипразохром, ибупрофен, суматриптан, ризатриптан,наратриптан, парацетамол. Воплощения Воплощение 1. Пластырь с ротиготином. 1,8 г ротиготина (свободное основание) растворяют в 2,4 г этанола и добавляют к 0,4 г Kollidon 90F(растворенного в 1 г этанола). Эту смесь добавляют к 74%-ному раствору силиконовых полимеров (8,9 гBioPSA 7-4201 + 8,9 г BIO-PSA 7-4301 [Dow Corning]) в гептане. После добавления 2,65 г петролейного эфира смесь перемешивали в течение 1 ч при 700 об./мин с получением гомогенной дисперсии. После наслоения на полиэфир ее сушили при 50C. Конечная масса пластыря составляла 50 г/см 2. Воплощение 2. Депо-суспензии ротиготина.(а) 1411,2 г Miglyol 812 взвешивали в колбу Дюрана. К Miglyol добавляли 14,4 г Imwitor 312 и затем нагревали в течение 30 мин до 80C при перемешивании. Прозрачный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали.(б) 1188 г раствора, приготовленного на стадии (а) переносили в стеклянный лабораторный реактор,добавляли 12 г ротиготина и гомогенизировали в течение 10 мин в атмосфере азота с использованиемUltraturrax при 10000 об./мин. Суспензию декантировали в коричневые стеклянные флаконы при работающем Ultraturrax (2000 об./мин). Воплощение 3. Бульбэктомическое исследование осуществляли на крысах Sprague-Dawley. Группа с имитацией операции, которую оперировали без удаления обонятельных луковиц, служила в качестве контрольной группы. Через 14 суток после операции крысам вводили носитель, депо-суспензию ротиготина (каждые вторые сутки) или имипрамин. В дни тестирования крыс помещали в поле для проведения теста и оставляли на 3 мин. Затем по количеству пересеченных линий оценивали двигательные активности животных. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение соединения общей формулы I в которой R6 и R7, каждый независимо, представляет собой алкил или арил; где X выбран из S, О или NH; где соединение формулы I представлено в виде рацемата или в виде чистого (R)- или (S)энантиомера; а также физиологически приемлемых солей этого соединения для изготовления лекарства для лечения эндогенных депрессий или органических депрессий, не ассоциированных с болезнью Паркинсона. 2. Применение по п.1, где R3 и R4 оба соответственно представляют собой водород. 3. Применение по одному из пп.1-2, где А представляет собой атом водорода или группу в которой R6 представляет собой С 1-12 алкил, фенил или метоксифенил. 4. Применение по одному из пп.1-3, где n имеет значение 1-3 и R5 представляет собой С 3-алкил. 5. Применение по одному из пп.1-4, где X представляет собой атом серы. 6. Применение по одному из пп.1-5, где R1 представляет собой 2-тиенил. 7. Применение по одному из пп.1-6, где соединение представляет собой 5,6,7,8-тетрагидро-6[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтол. 8. Применение по п.7, где соединение представляет собой чистый (S)-энантиомер (ротиготин). 9. Применение по одному из пп.1-8, где депрессия представляет собой монополярную депрессию[большую депрессию] или депрессивную фазу маниакально-депрессивного расстройства. 10. Применение по одному из пп.1-9, где депрессия представляет собой органическую депрессию,не ассоциированную с болезнью Паркинсона. 11. Применение по любому из пп.1-10, где лекарство представляет собой комбинированный препарат для лечения депрессии, содержащий соединение по пп.1-8 и дополнительный активный ингредиент,выбранный из группы-6 009870 антидепрессантов, выбранных из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина,смешанных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, селективных ингибиторов обратного захвата норадреналина, ингибиторов моноаминоксидазы, модуляторов альфа-2-рецепторов и/или серотониновых рецепторов, аденозиновых антагонистов, лигандов сигма-опиоидных рецепторов,NK(нейрокинин)-антагонистов, мелатониновых агонистов или модуляторов системы гипоталамусгипофиз-надпочечники; антипсихотических агентов, выбранных из прометазина, флуфеназина, перфенацина, левомепромазина, тиоридазина, перазина, промазина, хлорпротиксена, зуклопентиксола, протипендила, флупентиксола, зотепина, бенперидола, пипамперона, мелперона, галоперидола, бромперидола, сульпирида, клозапина, пимозида, рисперидона, кветиапина, амисульприда, оланзапина; седативных агентов, выбранных из дифенгидрамина, сукцината доксиламина, нитразепама, мидазолама, лорметазепама, флунитразепама, флуразепама, оксазепама, бромазепама, триазолама, бротизолама,темазепама, хлоралгидрата, зопиклона, золпидема, триптофана, залеплона; анксиолитических агентов, выбранных из флуспирилена, тиоридазина, оксазепама, альпразолама,бромазепама, лоразепама, празепама, диазепама, клобазама, медазепама, хлордиазепоксида, дикалия клоразепата, нордазепама, мепробамата, буспирона, каваина, гидроксизина; или противомигреневых агентов, выбранных из алмотриптана, золмитриптана, ацетилсалициловой кислоты, эрготамина, дигидроэрготамина, метисергида, ипразохрома, ибупрофена, суматриптана, ризатриптана, наратриптана, парацетамола. 12. Способ лечения депрессии у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I, как определено в пп.1-8. 13. Способ по п.12, где лекарство предусмотрено для парентерального, трансдермального введения или введения через слизистую оболочку. 14. Способ по п.12, где соединение общей формулы I вводят в дозе от 0,5 до 50 мг в сутки.