Способ лечения депрессии

1 Это изобретение относится к способу лечения депрессии с применением 2-метил-4-(4 метил-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b]-[1,5]бензодиазепина. Большое депрессивное расстройство связано с высокой смертностью. До 15% лиц, страдающих тяжелым большим депрессивным расстройством, кончают жизнь самоубийством. Эпидемиологические данные предполагают также, что показатели смертности среди лиц,страдающих тяжелым большим депрессивным расстройством в возрасте старше 55 лет возрастают в четыре раза. Лица, помещенные в специализированные учреждения по уходу в связи с большим депрессивным расстройством, имеют значительно более высокую вероятность умереть в первый год. Депрессия является распространенным состоянием. Риск большого депрессивного расстройства за время жизни в выборках популяции варьировал от 10% до 25% для женщин и от 5% до 12% для мужчин. Распространенность большого депрессивного расстройства, как представляется, не связана с этнической принадлежностью, образованием, уровнем доходов или семейным положением. Соединение 2-метил-4-(4-метил-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b]-[1,5]бензодиазепин описано в патенте США 5 229 382 ('382), полностью включенном в настоящий документ в качестве ссылки. Настоящее изобретение обеспечивает способ лечения признаков и симптомов депрессии, включающей введение эффективного количества соединения 2-метил-4-(4-метилпиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b]-[1,5]бензодиазепина пациенту, который в этом нуждается. Помимо этого, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения большой депрессии, включающий введение эффективного количества соединения 2-метил-4-(4-метилпиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b]-[1,5]бензодиазепина, который в этом нуждается. 2-метил-4-(4-метил-пиперазинил)-10 Нтиено[2,3-b]-[1,5]бензодиазепин представляет из себя соединение формулы (I) и описано в патенте '382. В патенте '382 говорится, что 2-метил-4-(4-метил-пиперазинил)10 Н-тиено[2,3-b]-[1,5]бензодиазепин может быть полезен при лечении психотических состояний и состояний тревоги легкой степени. Неожиданно и в соответствии с настоящим изобретением, заявители обнаружили, что 2 метил-4-(4-метил-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3 000745b]-[1,5]бензодиазепин может быть полезен при лечении признаков и симптомов депрессии. Пригодность 2-метил-4-(4-метил-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b]-[1,5]бензодиазепина для лечения признаков и симптомов депрессии может быть показана в клинических испытаниях. Такая эффективность в отношении лечения, облегчения и/или предупреждения признаков и симптомов депрессии была показана в следующем клиническом испытании. Это исследование представляло из себя международное двойное слепое параллельное испытание, которое было проведено на одной тысяче девятистах девяносто шести (1996) пациентах. Пациентов отбирали случайным способом в соотношении 2:1 в группы, получавшие 2-метил-4-(4-метил-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b]-[1,5]бензодиазепин или галоперидол (от 5 до 20 мг в день) в течение шести недель. Состояние пациентов оценивали с помощью стандартной оценочной методики MADRS. Признаки и симптомы депрессии связывали с суицидальностью. 2-Метил-4-(4-метил-пиперазинил)-10 Нтиено[2,3-b]-[1,5]бензодиазепин был статистически значимо лучше галоперидола по показателям изменения конечной общей балльности по шкале MADRS. Статистически значимое количество пациентов в группе галоперидола продемонстрировало ухудшение признаков и симптомов депрессии. 2-Mетил-4-(4-метил-пиперазинил)-10 Нтиено[2,3-b]-[1,5]бензодиазепин эффективен в широком диапазоне доз; причем реальная доза для введения зависит от состояния пациента,подвергаемого лечению. Например, для лечения взрослых людей можно использовать дозировки приблизительно от 1 до 40 мг, и, наиболее предпочтительно, от 5 до 30 мг в день. Однократная доза в день обычно является достаточной, хотя можно использовать и разделенные дозы. Для лечения признаков и симптомов депрессии у человека приемлемыми являются дозировки приблизительно от 2,5 до 30 мг, предпочтительно от 5 до 25 мг в день. Меченный радиоактивным изотопом 2-метил-4-(4-метил-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b]-[1,5]бензодиазепин можно обнаружить в слюне и, таким образом, наличие этого соединения в организме пациента потенциально можно отслеживать для оценки соблюдения им режима лечения. Для лечения признаков и симптомов депрессии соединение 2-метил-4-(4-метил-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b]-[1,5]бензодиазепин обычно будет назначаться для перорального приема, или может вводиться путем инъекции, и для этой цели оно обычно применяется в форме фармацевтической композиции. Другие подходящие рецептуры описаны в патенте '382. Используемый в настоящем документе термин "млекопитающее" следует относить к 3 классу млекопитающих высших позвоночных животных. Термин "млекопитающее" включает человека, но не ограничивается им. Используемый в настоящем документе термин "лечение" включает профилактику указанного состояния или улучшение или устранение однажды диагностированного состояния. При лечении признаков и симптомов депрессии пациентом может быть млекопитающее, не являющееся человеком. В таких случаях соединение 2-метил-4-(4-метил-пиперазинил)10 Н-тиено[2,3-b]-[1,5]бензодиазепин может вводиться в форме пищевой добавки, таблетки или чрескожным путем. Способы изготовления 2-метил-4-(4-метил-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b]-[1,5]бензодиазепина представлены в патенте '382; однако следующие примеры также могут служить руководством. Пример 1. Технический 2-метил-4-(4-метил-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b]-[1,5]бензодиазепин. Промежуточное соединение 1 В подходящую трехгорлую колбу добавляли следующие ингредиенты: Диметилсульфоксид (аналитический реактив) 6 объемов Промежуточное соединение 1 75 г Промежуточное соединение 1 может быть получено с помощью известных специалистам способов. Например, получение промежуточного соединения 1 описано в патенте '382. Для удаления аммиака, образующегося во время реакции, добавляли подповерхностную барботерную линию азота. Реакционную смесь нагревали до 120 С и эту температуру поддерживали в течение всей реакции. Реакции сопровождались ЖХВР, пока не оставалось 5% непрореагировавшего промежуточного соединения 1. После завершения реакции смесь оставляли медленно охлаждаться до 20 С (около 2 ч). Каждую реакционную смесь затем переносили в подходящую трехгорлую колбу с круглым дном и помещали в водяную баню. К этому раствору при перемешивании добавляли 10 объемов метанола реактивного сорта и реакционную смесь перемешивали при 20 С в течение 30 мин. В течение приблизительно 30 мин медленно добавляли три объема воды. Реакционную суспензию охлаждали до температуры от нуля до 5 С и перемешивали в течение 30 мин. Продукт фильтровали и сырой осадок промывали охлажденным метанолом. Сырой осадок высушивали в вакууме при 45 С в течение ночи. Этот продукт был идентифицирован как технический 2 000745 4 метил-4-(4-метил-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3b]-[1,5]бензодиазепин. Выход: 76,7%; Мощность: 98,1%. Процедуру примера 1 последовательно повторяли, как описано выше и получали выход 81% с мощностью 101,1%. Пример 2. Технический 2-метил-4-(4-метил-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b]-[1,5]бензодиазепин. Промежуточное соединение 1 (выше) суспендировали в ДМСО (3,2 об.) и толуоле (4,5 об.). Часть (0,65 об.) растворителя удаляли дистилляцией 120-125 С. Смесь охлаждали до 110 С, добавляли N-метилпиперазин (NMP, 4,2 экв.) и смесь вновь нагревали с обратным холодильником (120-125 С). Другую часть (1 об.) растворителя удаляли дистилляцией для высушивания реакционной смеси. Потребовалось интенсивное нагревание с обратным холодильником для завершения реакции (около 7 ч) путем удаления аммиака из реакции. Продукт выделяли медленным добавлением воды (12,75 об.) к охлажденному (10 С) реакционному раствору. Этот продукт собирали фильтрованием и промывали охлажденной водой (2 об.). Сырой 2 метил-4-(4-метил-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3b]-[1,5]бензодиазепин высушивали в вакууме при 60 С. Этот продукт перекристаллизовывали из горячего толуола (5 об.) до получения технического сорта 2-метил-4-(4-метил-пиперазинил)10 Н-тиено[2,3-b]-[1,5]бензодиазепина. После высушивания в вакууме при 50 С технический сорт 2-метил-4-(4-метил-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b]-[1,5]бензодиазепина вновь перекристаллизовывали из этилацетата (10 об.)/толуола(0,62 об.)/метанола (3,1 об.) до получения 2 метил-4-(4-метил-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3b]-[1,5]бензодиазепина в форме сольвата метанола. Сольват метанола после высушивания при температуре 50 С превращали в безводный технический сорт 2-метил-4-(4-метил-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b]-[1,5]бензодиазепина. Пример 3. Рецептура для изготовления таблеток. Часть гидроксипропилцеллюлозы растворяли в очищенной воде до получения раствора для гранулирования. Оставшуюся гидроксипропилцеллюлозу (всего 4,0 вес.% от окончательного веса таблетки) экстратонкого помола объединяли с 2-метил-4-(4-метил-пиперазинил)-10 Нтиено[2,3-b]-[1,5]бензодиазепином (1/18 вес.%),лактозой (79,32 вес.%) и частью кросповидона(5 вес.%) в грануляторе мелкого дробления. Все ингредиенты перед добавлением осторожно просеивали и смешивали в сухом виде в грануляторе. Эту смесь затем гранулировали с раствором гидроксипропилцеллюлозы в грануляторе мелкого дробления. Гранулят сортировали по размеру во влажном состоянии с помощью стандартных способов. Влажный гранулят затем высушивали в сушилке с ожиженным слоем и сортировали по размеру. Этот материал затем добавляли в мешалку с вращающимся бункером. К откалиброванному грануляту добавляли внешние порошки, состоящие из микрокристаллической целлюлозы (гранулярной) (10 вес.%),стеарата магния (0,5 вес.%) и оставшийся кросповидон. Смесь перемешивали и прессовали на соответствующем оборудовании для прессования таблеток. Предварительный покрывающий слой. Гидроксипропилметилцеллюлозу(1,5 вес.%) смешивали с очищенной водой до получения раствора. Ядра таблеток разделяли на приблизительно равные порции и на них распылением наносили раствор гидроксипропилметилцеллюлозы. Эту операцию выполняли на поддоне для нанесения покрытия с перфорированным дном. Нанесение покрытия на ядра таблеток. Цветную смесь (белую) (гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, полисорбат 80 и диоксид титана) смешивали с очищенной водой для получения покрывающей суспензии. Покрытые предварительным слоем таблетки разделяли на приблизительно равные порции и наносили на них распылением описанную выше покрывающую суспензию. Эту операцию выполняли на поддоне для нанесения покрытия с перфорированным дном. Покрытые оболочкой таблетки слегка припудривали карнаубским воском и отпечатывали на них соответствующую маркировку. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения признаков и симптомов депрессии, включающий введение эффективного количества 2-метил-4-(4-метил-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b]-[1,5]бензодиазепина пациенту, который нуждается в подобном лечении. 2. Способ по п.1, в котором эффективное количество для человека составляет приблизительно от 2,5 до 30 мг в день. 3.Способ по п.2, в котором эффективное количество составляет приблизительно от 15 до 20 мг в день. 4. Способ по п.3, в котором 2-метил-4-(4 метил-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b]-[1,5]бензодиазепин вводят в форме таблетки. 6 5. Способ по п.1, в котором пациент является млекопитающим. 6. Способ по п.5, в котором 2-метил-4-(4 метил-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b]-[1,5]бензодиазепин вводят в форме пищевой добавки. 7. Способ по п.5, в котором пациент является человеком. 8. Способ лечения депрессии у человека,включающий введение эффективного количества 2-метил-4-(4-метил-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b]-[1,5]бензодиазепина пациенту, который нуждается в подобном лечении. 9. Способ по п.8, в котором эффективное количество составляет приблизительно от 2,5 до 25 мг в день. 10. Способ лечения большой депрессии у млекопитающего, включающий введение эффективного количества 2-метил-4-(4-метилпиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b]-[1,5]бензодиазепина или его фармацевтически приемлемой соли пациенту, который нуждается в подобном лечении. 11. Способ по п.10, в котором млекопитающее является человеком. 12. Способ по п.11, в котором у человека не диагностировано психическое состояние. 13. Способ по п.8, в котором эффективное количество составляет приблизительно от 2,5 до 30 мг в день. 14. Применение 2-метил-4-(4-метил-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b]-[1,5]бензодиазепина или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в качестве активного вещества для производства лекарственного средства для терапевтического применения в лечении признаков и симптомов депрессии. 15. Применение по п.14, в котором эффективное количество составляет приблизительно от 2,5 до 30 мг в день. 16. Применение по п.14, в котором пациент является млекопитающим. 17. Применение по п.16, в котором у пациента не диагностировано психическое состояние. 18. Способ по п.1, в котором 2-метил-4-(4 метил-пиперазинил)-10 Н-тиено[2,3-b]-[1,5]-бензодиазепин находится в форме фармацевтически приемлемой соли или сольвата.