Фолаты, композиции и применение указанных композиций

Изобретение касается фолатов, композиций и применения указанных композиций, в частности изобретение описывает кристаллические и аморфные соединения, являющиеся замещенными или незамещенными фолатами, или восстановленными фолатами, либо природными или неприродными изомерами по меньшей мере одного органического основания, а также композиции и применение указанных композиций. Соединения по изобретению обладают длительной стабильностью, а также особенно высокой водорастворимостью. 017742 Изобретение касается фолатов, композиций и применения указанных композиций; в частности изобретение описывает кристаллические и аморфные соединения, являющиеся либо фолатами, либо восстановленными фолатами, или природными или неприродными изомерами по меньшей мере одного органического основания, а также композиции и применение указанных композиций. Фолиевая кислота, т.е. N-[4-(2-амино-1,4-дигидро-4-оксо-6-птеридинил)метил]амино]бензоил]-Lглутаминовая кислота, и фолат, соответствующий анион, являются формами водорастворимого витамина В 9 и предшественниками дигидрофолиевой и тетрагидрофолиевой кислот, и соответствующих анионов. Указанные соединения встречаются в природе в продуктах питания в основном в виде конъюгатов, в частности в печени, почках, дрожжах, фруктах и листовых овощах, и могут также приниматься в качестве пищевых добавок. Коммерчески доступную фолиевую кислоту в виде вышеупомянутых производных до сих пор получают синтетически. Фолиевая кислота встречается в виде желтого или желтовато-оранжевого кристаллического порошка и очень слабо растворима в воде и нерастворима в спирте; указанная кислота легко растворима в разбавленных растворах гидроксидов и карбонатов щелочных металлов. Водные растворы фолиевой кислоты чувствительны к нагреванию и быстро разлагаются на свету и/или в присутствии рибофлавина; растворы следует хранить в прохладном месте, защищенном от света. Как хорошо известно, витамины группы В-комплекс способствуют преобразованию углеводов в глюкозу, которая подвергается превращениям в процессе обмена веществ, производя энергию. Такие витамины являются незаменимыми при расщеплении жиров и белков, играют важную роль в поддержании мышечного тонуса по всей внутренней поверхности желудочно-кишечного тракта и способствуют поддержанию здоровья нервной системы, кожи, волос, глаз, полости рта и печени. Известно также, что фолиевая кислота необходима для продуцирования и развития новых клеток. Такие функции в особенности важны в периоды быстрого деления и роста клеток, такие как раннее детство и беременность. Фолат необходим для репликации ДНК. Таким образом, дефицит фолата препятствует синтезу ДНК и делению клетки, затрагивая в наибольшей степени костный мозг, орган быстрого обновления клеточной популяции. Поскольку синтезу РНК и белка ничто не препятствует, большие красные кровяные тельца, т.е. мегалобласты, продуцируются, что приводит к макроклеточной анемии,такой как мегалобластная анемия (что встречается при глютеновой болезни) и к анемии алиментарного происхождения. Следовательно, как взрослые, так и дети нуждаются в фолате для создания нормальных красных кровяных телец и предотвращения анемии. Фолат также способствует предотвращению изменений в ДНК, которые могут привести к раку. Известно также, что производные фолиевой кислоты, такие как разнообразные производные тетрагидрофолиевой кислоты, могут быть использованы в качестве лекарственных средств или исходного вещества для получения других производных. Кроме того, известно также, что тетрагидрофолиевая кислота и производные указанной кислоты обладают крайней неустойчивостью, в особенности по причине восприимчивости к окислению. В частности, 5-метилтетрагидрофолиевая кислота имеет важное значение как лекарственное средство в основном в онкологии, в качестве сопутствующей терапии при лечении метотрексатом и 5 фторурацилом и при лечении анемии, вызванной дефицитом фолиевой кислоты, связанной с беременностью, антибиотикотерапии и т.д. Из числа фолатов и восстановленных фолатов кальциевые соли могут быть упомянуты как наиболее относительно устойчивые производные: США 5817659 и США 6441168 описывают кристаллические соли, предпочтительно соли кальция, 5-метил-(6R,S)-, -(6S)- или -(6R)-тетрагидрофолиевой кислоты с кристаллизационной водой, по меньшей мере один эквивалент на эквивалент указанной кислоты. 5-Метилтетрагидрофолат кальция является единственным имеющимся в продаже производным фолиевой кислоты, способным непосредственно проникать через гематоэнцефалический барьер без дополнительного метаболизма. Встречающаяся в природе 5-метилтетрагидрофолиевая кислота существует исключительно в S-форме; R-форма является биохимически неактивной и выводится через почки. Сообщается о нерастворимости указанных солей в воде. Кроме того, описан ряд композиций для потребления человеком или животным, включающих как фолаты, так и/или восстановленные фолаты, в различных формах и в сочетании с витаминами, аргинином, лизином, тиамином и/или другими активными ингредиентами, например, в США 5817659, США 5997915, США 6093703, США 6241996, США 6254904, США 6261600, США 6271374, США 6440450,США 6441168, США 6444218, США 6451360, США 6514973, США 6544944, США 6596721, США 6605646, США 6673381 США 6808725, США 6914073, США 6921754, США 6995158, США 2002/0094970, США 2004/0219262, США 2005/0113332, США 2006/0063768, либо в качестве пищевой добавки, либо для лечения и профилактики различных заболеваний, таких как, например, неврологические, патопсихологические, сердечно-сосудистые заболевания, артритические и воспалительные состояния. По-прежнему требуется более высокая химическая стабильность наряду с желаемой водорастворимостью, что сделало бы возможным фармацевтическое применение фолатов и/или восстановленных фолатов, и/или композиций, включающих такие соединения, без каких-либо особых мер предосторожности.-1 017742 Неожиданно было обнаружено, что длительную стабильность в сочетании с особенно высокой водорастворимостью можно обеспечить на основании данного изобретения. Действительно, согласно основному аспекту изобретение касается кристаллического или аморфного соединения, которое является замещенным или незамещенным фолатом, или восстановленным фолатом, или природными или неприродными изомерами указанных фолатов по меньшей мере одного органического основания, выбираемого из группы, включающей D-глюкозамин и D-галактозамин. Преимущественно восстановленный фолат по изобретению имеет (6R,S)-, (6S)- или (6R)конфигурацию и в основном представляет собой ди- или тетрагидрофолат. Фолат и восстановленный фолат по изобретению предпочтительно выбирают из группы, включающей D-глюкозамин, D-галактозамин, -фолат, -дигидрофолат, -тетрагидрофолат, незамещенный или замещенный 5-метил-, 5-формил-, 10-формил-, 5,10-метилен-, 5,10-метенилгруппой, во всех случаях предусмотрено, что соединение находится в (6R,S)-, (6S)- или (6R-)-конфигурации. Более предпочтительно фолат и восстановленный фолат по изобретению выбирают из группы,включающей D-глюкозаминфолат, D-галактозаминфолат, D-глюкозамин-(6R,S)-тетрагидрофолат, Dглюкозамин-(6S)-тетрагидрофолат,D-глюкозамин-(6R)-тетрагидрофолат;D-галактозамин-5-метил-(6R,S)-тетрагидрофолат,Dгалактозамин-5-метил-(6S)-тетрагидрофолат, D-галактозамин-5-метил-(6R)-тетрагидрофолат. Согласно предпочтительному варианту осуществления восстановленный фолат по изобретению находится в (6S)-конфигурации. Еще более предпочтительно фолат и восстановленный фолат выбирают из группы, включающей Dглюкозамин-5-метил-(6R,S)-тетрагидрофолат,D-глюкозамин-5-метил-(6S)-тетрагидрофолат,Dглюкозаминфолат,D-галактозамин-5-метил-(6R,S)-тетрагидрофолат,D-галактозамин-5-метил-(6S)тетрагидрофолат, D-галактозаминфолат.D-глюкозамин-5-метил-(6R,S)-тетрагидрофолат, D-глюкозамин-5-метил-(6S)-тетрагидрофолат и Dглюкозаминфолат являются наиболее предпочтительными соединениями по изобретению. Предпочтительно также, чтобы соединение по изобретению было в аморфном состоянии. Хотя термин "фолат" обычно используют в данной области для собирательного обозначения ряда химических форм, которые одновременно являются и структурно родственными, и обладают биологической активностью, подобной фолиевой кислоте, в данном описании указанный термин обычно относится к соли замещенной или незамещенной фолиевой кислоты и любым соответствующим природным или неприродным изомерам и/или смесям, тогда как термин "восстановленный фолат" обычно относится к соли замещенной или незамещенной либо дигидрофолиевой, либо тетрагидрофолиевой кислоты, и любых соответствующих природных или неприродных изомеров. Соединение по изобретению обладает чрезвычайно длительной химической стабильностью, что фактически гарантирует совершенно неизменную чистоту, даже спустя месяцы, и то, что титр соответствующей фолатной или восстановленной фолатной группы будет оставаться, по существу, неизменным. Еще одна особенность соединения по изобретению состоит в том, что молекула противоиона фолата и восстановленного фолата соединения по изобретению, что самоочевидно, не проявляет токсичности,уже присутствуя в животных существах. Помимо исключительно высокой химической стабильности следует также отметить, что соединения D-глюкозамина и D-галактозамина по изобретению обнаруживают удивительно полную растворимость в воде (даже при концентрации выше 1 г/мл), что, однозначно, означает превосходную биодоступность по сравнению с другими фолатами и восстановленными фолатами, известными в настоящее время,такими как, например, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, как соли кальция. Согласно другому аспекту изобретение касается композиции, включающей по меньшей мере одно соединение по изобретению. Как понятно специалисту, на основе общих сведений в данной области, композиция по изобретению может быть изготовлена в различных формах, либо твердых (например, таблеток), либо жидких (например, растворов), предпочтительно в форме фармацевтического состава для парентерального и/или перорального введения, и может дополнительно включать неактивные и/или активные ингредиенты. Из числа таких дополнительных ингредиентов композиция по изобретению может также включать и дополнительно включает по меньшей мере одно из следующих веществ: моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, натриевую соль гликолята крахмала, стеариновую кислоту, витамины (в частности витамины A, B (B1, B2, B6, B12), С, аскорбиновую кислоту, аскорбаты, D (D3) E, K, PP), аргинин, лизин,тиамин, незаменимые, насыщенные или ненасыщенные, -3- и/или -6-жирные кислоты (предпочтительно DHA, ARA, ЕРА), SAMe, кобаламин, убихинон, пробиотики (молочно-кислые бактерии, споры,дрожжи), фосфолипиды, серин, холин, инозит, этилендиамин, растительные экстракты (черника, лейкоцианидины, гинко билоба, женьшень, зеленый чай, валериана, пассифлора, ромашка), мелатонин, минералы, микроэлементы и тому подобное, и может быть введена в эффективном количестве нуждающемуся в таком лечении пациенту в зависимости от потребностей и случайных обстоятельств.-2 017742 В качестве примера соединение или композиция по изобретению могут быть введены в количестве,обеспечивающем субъекту от 5 до 3000%, более предпочтительно от 5 до 200% суточной потребности в фолиевой кислоте. В частности, доза может составлять от 1 до 2000 мкг/день, более предпочтительно от 1 до 500 мкг, наиболее предпочтительно от 20 до 200 мкг/день и в особенности от 5 до 150 мкг на лекарственную единицу. Согласно другому аспекту изобретение описывает применение по меньшей мере одного соединения и/или одной композиции по изобретению, как определено выше, для получения лекарственного препарата, вкусовой добавки или пищевой добавки, для профилактики и/или лечения либо дефицитного состояния, либо заболевания, на которые положительно влияет введение как фолатов, так и восстановленных фолатов. Чисто в качестве примера соединение и/или композиция по изобретению, как определено выше, могут быть использованы для получения лекарственного средства, вкусовой добавки или пищевой добавки,для профилактики и/или лечения дефицитных состояний или заболеваний, таких как неврологическое поражение, такое как, например, связанный с деменцией подострый энцефалит и вакуолярная миелопатия; патопсихологическое, сосудистое и сердечно-сосудистое заболевание, такие как, например, ранняя окклюзивная, артериальная болезнь, тяжелое сосудистое заболевание в младенчестве и детстве, прогрессивный артериальный стеноз, перемежающаяся хромота, реноваскулярная гипертензия, ишемическая цереброваскулярная болезнь, преждевременная ретинальная артериальная и ретинальная венозная окклюзия, церебральная окклюзивная артериальная болезнь, окклюзивная периферическая артериальная болезнь, преждевременная смерть по причине тромбоэмболической болезни и/или ишемической болезни сердца; аутоиммунные заболевания, такие как, например, псориаз, глютеновая болезнь, артритические и воспалительные состояния; мегалобластная анемия, вызванная дефицитом фолата, нарушение процессов всасывания в кишечнике, для снижения у женщин риска выкидыша и/или развития плода с дефектом нервной трубки, дефектом расщелины губы и/или дефектом расщелины неба, для поддержания и/или нормализации уровня гомоцистеина и/или метаболизма; альтерации синтеза и/или функционирования,и/или изменений ДНК и РНК, и альтерации клеточного синтеза; депрессивные заболевания. Соединение по изобретению может быть получено с применением общих сведений в данной области, как легко понять квалифицированному специалисту; однако в качестве неограничивающего примера,соединение по изобретению может быть получено добавлением замещенной или незамещенной фолиевой или восстановленной фолиевой кислоты к водному раствору, содержащему D-глюкозамин или Dгалактозамин предпочтительно в атмосфере азота и при перемешивании, где содержание основания составляет в молярном количестве около 200-300% от кислоты. В результате заданная кислота приводит, таким образом, к получению полностью растворенного,гомогенного и прозрачного раствора, имеющего рН в диапазоне приблизительно от 6,3 до 8,0 и содержащего требуемый фолат или восстановленный фолат. Соли, образованные D-глюкозамином или D-галактозамином и заданным замещенным или незамещенным фолатом или восстановленным фолатом, в молярном количестве 200% полностью водорастворимы и, что самоочевидно, легко могут быть выделены, как будет понятно специалисту, с учетом общих сведений в данной области, например, и альтернативно, путем сублимационной сушки полученного раствора требуемого фолата или восстановленного фолата или распылительной сушки полученного раствора требуемого фолата или восстановленного фолата. Целесообразно отметить, что независимо от используемого способа требуемый фолат или восстановленный фолат по изобретению получают приблизительно с количественным выходом. Следующие примеры иллюстрируют изобретение, не являясь ограничивающими. Пример 1. Получение D-глюкозамин-5-метил-(6R,S)-тетрагидрофолата. 4,60 г (10 ммоль) 5-метил-(6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты добавляют порциями и полностью растворяют в 30 мл водного раствора D-глюкозамина (3,58 г, 20 ммоль), перемешиваемого в атмосфере азота. Полученный раствор (pH 6,53) сушат сублимацией, получая 8,72 г указанного в заголовке продукта. Аналитические данные: ВЭЖХ-титр в 5-метил-(6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоте: вычислено 56,18% (на сухой продукт); найдено 55,22% (98,3% от теоретического значения); удельное вращение []20D = +54,2 (C=1 в воде); ЯМР (D2O): 7,45 (д, 2H); 6,55 (д, 2H); 5,20 (ушир.с, 2H); 4,05 (м, H); 3,70-3,40 (м, 7H); 3,38-3,00 (м,6H); 2,99-2,70 (м, 4H); 2,40 (с,3H); 2,15-2,05 (м, 2H); 2,05-1,90 (м, 1H); 1,90-1,75 (м, 1H). Пример 2. Получение D-глюкозамин-5-метил-(6R,S)-тетрагидрофолата. 9,19 г (20 ммоль) 5-метил-(6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты добавляют порциями и полностью растворяют в 60 мл водного раствора D-глюкозамина (7,12 г, 40 ммоль), перемешиваемого в атмосфере азота. Полученный раствор (pH 6,53) сушат распылением, получая 16,9 г указанного в заголовке продукта.-3 017742 Аналитические данные: ВЭЖХ-титр в 5-метил-(6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоте: вычислено 56,18% (на сухой продукт); найдено 55,13% (98,2% от теоретического значения); удельное вращение []20D = +54,0 (C=1 в воде); ЯМР (D2O): 7,45 (д, 2H); 6,55 (д, 2H); 5,20 (ушир.с, 2H); 4,05 (м, H); 3,70-3,40 (м, 7H); 3,38-3,00 (м,6H); 2,99-2,70 (м, 4H); 2,40 (с, 3H); 2,15-2,05 (м, 2H); 2,05-1,90 (м, 1H); 1,90-1,75 (м, 1H). Пример 3. Получение D-глюкозамин-5-метил-(6S)-тетрагидрофолата. 4,60 г (10 ммоль) 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты, полученной разделением соответствующей (6R,S)-5-метилтетрагидрофолиевой кислоты, добавляют порциями и полностью растворяют в 30 мл водного раствора D-глюкозамина (3,58 г, 20 ммоль), перемешиваемого в атмосфере азота. Полученный раствор (pH 6,53) сушат сублимацией, получая 8,72 г указанного в заголовке продукта. Аналитические данные: ВЭЖХ-титр в 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоте: вычислено 56,18% (на сухой продукт); найдено 55,7% (99,1% от теоретического значения); удельное вращение []20D = +42,6 (C=1 в воде); ЯМР (D2O): 7,45 (д, 2H); 6,55 (д, 2H); 5,20 (ушир.с, 2H); 4,05 (м, H); 3,70-3,40 (м, 7H); 3,38-3,00 (м,6H); 2,99-2,70 (м, 4H); 2,40 (с, 3H); 2,15-2,05 (м, 2H); 2,05-1,90 (м, 1H); 1,90-1,75 (м, 1H). Пример 4. Получение D-глюкозамин-L-фолата. 4,41 г (10 ммоль) L-фолиевой кислоты добавляют порциями и полностью растворяют в 40 мл водного раствора D-глюкозамина (3,58 г, 20 ммоль), перемешиваемого в атмосфере азота. Полученный раствор (pH 6,53) сушат сублимацией, получая 7,95 г указанного в заголовке продукта. Аналитические данные: ВЭЖХ-титр в L-фолиевой кислоте: вычислено 55,2% (на сухой продукт); найдено 54,6 (99,0% от теоретического значения); удельное вращение []20D = +44,5 (C=1 в воде); ЯМР (D2O): 8,42 (с, 1H); 7,45 (д, 2H); 6,42 (д, 2H); 5,20 (ушир.с, 2H); 4,25 (с, 2H); 4,05 (м, 1H); 3,753,45 (м, 6H); 3,35-3,20 (м, 2H); 3,15-3,00 (м, 2H); 2,15-2,05 (м, 2H); 2,05-1,90 (м, 1H); 1,90-1,75 (м, 1H). Пример 5. Получение D-галактозамин-5-метил-(6R,S)-тетрагидрофолата. 4,60 г (10 ммоль) 5-метил-(6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоты добавляют порциями и полностью растворяют в 30 мл водного раствора D-галактозамин (3,58 г, 20 ммоль), перемешиваемого в атмосфере азота. Полученный раствор (pH 6,53) сушат сублимацией, получая 8,72 г указанного в заголовке продукта. Аналитические данные: ВЭЖХ-титр в 5-метил-(6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоте: вычислено 56,18% (на сухой продукт); найдено 55,5% (98,8% от теоретического значения); удельное вращение []20D = +51,43 (C=1 в воде); ЯМР (D2O): 7,45 (д, 2H); 6,55 (д, 2H); 5,20 (ушир.с, 2H); 4,15 (м, H); 3,70-3,35 (м, 7H); 3,30-2,85 (м,10H); 2,40 (с, 3H); 2,15-2,05 (м, 2H); 2,05-1,90 (м, 1H); 1,90-1,75 (м, 1H). Пример 6. Получение D-галактозамин-5-метил-(6S)-тетрагидрофолата. 4,60 г (10 ммоль) 5-метил-(6S)-тетрагидрофолиевой кислоты, полученной разделением соответствующей (6R,S)-5-метилтетрагидрофолиевой кислоты, добавляют порциями и полностью растворяют в 30 мл водного раствора D-галактозамина (3,58 г, 20 ммоль), перемешиваемого в атмосфере азота. Полученный раствор (pH 6,53) сушат сублимацией, получая 8,72 г указанного в заголовке продукта. Аналитические данные: ВЭЖХ-титр в 5-метил-(6R,S)-тетрагидрофолиевой кислоте: вычислено 56,18% (на сухой продукт); найдено 55,5% (98,8% от теоретического значения); удельное вращение []20D = +66,5 (C=1 в воде); ЯМР (D2O): 7,45 (д, 2H); 6,55 (д, 2H); 5,20 (ушир.с, 2H); 4,15 (м, H); 3,70-3,35 (м, 7H); 3,30-2,85 (м,10H); 2,40 (с, 3H); 2,15-2,05 (м, 2H); 2,05-1,90 (м, 1H); 1,90-1,75 (м, 1H). Пример 7. Получение D-галактозамин-L-фолата. 4,41 г (10 ммоль) L-фолиевой кислоты добавляют порциями и полностью растворяют в 40 мл водного раствора D-галактозамина (3,58 г, 20 ммоль), перемешиваемого в атмосфере азота. Полученный раствор (pH 6,53) сушат сублимацией, получая 7,95 г указанного в заголовке продукта. Аналитические данные: ВЭЖХ-титр в L-фолиевой кислоте: вычислено 55,2% (на сухой продукт); найдено 54,7% (99,1% от теоретического значения); удельное вращение []20D = +49,77 (C=1 в воде); ЯМР (D2O): 8,42 (с, 1H); 7,45 (д, 2H); 6,42 (д, 2H); 5,20 (ушир.с, 2H); 4,25 (с, 2H); 4,05 (м, 1H); 3,753,45 (м, 6H); 3,35-3,20 (м, 2H); 3,15-3,00 (м, 2H); 2,15-2,05 (м, 2H); 2,05-1,90 (м, 1H); 1,90-1,75 (м, 1H).-4 017742 Стабильность. Исследуют стабильность соединений, перечисленных в следующей таблице, в форме порошка и в герметично запаянном пакете из алюминиевой фольги, выдерживая образцы в герметичном контейнере,защищенном от света, и измеряя чистоту и титр спустя 6 и 12 месяцев. В качестве сравнения следует отметить, что кристаллические кальциевые соли (6R,S)-, (6S)- и (6R)тетрагидрофолиевой кислоты, как описано в США 5817659 (пример 1), обнаруживают снижение титра около 2%, спустя девять месяцев, тогда как указанное снижение, как сообщается в США 6271374 (пример 1) для кристаллических кальциевых солей (6S)- и (6R)-тетрагидрофолиевой кислоты, составляет около 7% спустя двенадцать месяцев. Что касается кристаллических кальциевых солей 5-метил-(6S)тетрагидрофолиевой кислоты, США 6441168 (пример 1) сообщает в качестве альтернативы, что снижение титра составляет около 1%, спустя двенадцать месяцев. Ввиду данных, иллюстрируемых приведенной выше таблицей, срок годности двенадцать месяцев может быть надежно установлен для соединения по изобретению, далее, после двенадцати месяцев, отмечается снижение титра менее 1%. Любое из соединений, перечисленных в приведенной выше таблице,проявляет высокую стабильность, поскольку как чистота, так и титр указанных соединений, даже спустя двенадцать месяцев, дают снижение, полностью соответствующее требуемым нормам. В частности, стабильность кислотной составляющей можно контролировать методом ВЭЖХ, устанавливая чистоту и титр. Биодоступность. Биологические испытания проводят на 12 мышах, массой 200-300 г, вводя каждой из мышей 3-мг капсулу, содержащую нижеуказанную дозу выбранного вещества, диспергированного в лактозе. Параметры крови для выбранных соединений затем оценивают через регулярные промежутки времени (0, 30, 60, 95, 120 мин). Следующие соединения,D-глюкозаминфолат(60 мкг),D-глюкозамин-[6R,S]-5 метилтетрагидрофолат (61 мкг), D-глюкозамин-[6S]-5-метилтетрагидрофолат (61 мкг), Dгалактозаминфолат (60 мкг), D-галактозамин-[6R,S]-5-метилтетрагидрофолат (61 мкг), D-галактозамин[6S]-5-метилтетрагидрофолат (61 мкг), исследуют и сопоставляют с такими соединениями, как аморфная кальциевая соль фолиевой кислоты (38 мкг), аморфная кальциевая соль [6R,S]-5 метилтетрагидрофолиевой кислоты (39 мкг), аморфная кальциевая соль [6S]-5-метилтетрагидрофолиевой кислоты (39 мкг), кристаллическая кальциевая соль фолиевой кислоты (39 мкг), кристаллическая кальциевая соль [6R,S]-5-метилтетрагидрофолиевой кислоты (39 мкг), кристаллическая кальциевая соль [6S]5-метилтетрагидрофолиевой кислоты (39 мкг). Биологические испытания показывают, что при введении соединений по изобретению уровни в крови приблизительно на 20% выше, чем значения, установленные при введении животным аналогичной дозы кальциевых солей соответствующего фолата и восстановленного фолата. Кроме того, отмечено небольшое, но все же существенное, увеличение биодоступности (приблизительно 10%) при введении аморфных кальциевых солей по сравнению с кристаллическими кальциевыми солями, как иллюстрируется следующей таблицей. Таким образом, очевидно, что высокая водорастворимость соединений D-глюкозамина и Dгалактозамина по изобретению положительно и существенно влияет на всасывание, тем самым повышая биодоступность всех составляющих активной молекулы.-5 017742 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Кристаллическое или аморфное соединение, которое является фолатом или восстановленным фолатом D-глюкозамина или D-галактозамина, таким как D-глюкозамин и D-галактозаминфолат,-дигидрофолат, -тетрагидрофолат, незамещенный или замещенный 5-метил-, 5-формил-, 10-формил-,5,10-метилен-, 5,10-метенилгруппой, причем соединение находится в (6R,S)-, (6S)- или (6R)конфигурации. 2. Соединение по п.1, где фолат и восстановленный фолат выбирают из группы, включающей Dглюкозаминфолат, D-галактозаминфолат, D-глюкозамин-(6R,S)-тетрагидрофолат, D-глюкозамин-(6S)тетрагидрофолат, D-глюкозамин-(6R)-тетрагидрофолат; D-галактозамин-(6R,S)-тетрагидрофолат, Dгалактозамин-(6S)-тетрагидрофолат, D-галактозамин-(6R)-тетрагидрофолат; D-глюкозамин-5-метил(6R,S)-тетрагидрофолат, D-глюкозамин-5-метил-(6S)-тетрагидрофолат, D-глюкозамин-5-метил-(6R)тетрагидрофолат;D-галактозамин-5-метил-(6R,S)-тетрагидрофолат,D-галактозамин-5-метил-(6S)тетрагидрофолат, D-галактозамин-5-метил-(6R)-тетрагидрофолат. 3. Соединение по п.1 или 2, где фолат и восстановленный фолат выбирают из группы, включающейD-глюкозамин-5-метил-(6R,S)-тетрагидрофолат,D-глюкозамин-5-метил-(6S)-тетрагидрофолат,Dглюкозаминфолат,D-галактозамин-5-метил-(6R,S)-тетрагидрофолат,D-галактозамин-5-метил-(6S)тетрагидрофолат, D-галактозаминфолат. 4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, которое представляет собой Dглюкозамин-5-метил-(6R,S)-тетрагидрофолат или D-глюкозамин-5-метил-(6S)-тетрагидрофолат. 5. Соединение по любому из пп.1-4, которое представляет собой D-глюкозаминфолат. 6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где восстановленный фолат находится в(6S)-конфигурации. 7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, которое находится в аморфном состоянии. 8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где восстановленный фолат представляет собой D-глюкозамин-5-метил-(6S)-тетрагидрофолат или D-галактозамин-5-метил-(6S)-тетрагидрофолат. 9. Соединение по любому из предшествующих пунктов, которое представляет собой Dглюкозамин-5-метил-(6S)-тетрагидрофолат. 10. Композиция, включающая по меньшей мере одно соединение по любому из предшествующих пунктов. 11. Композиция по предшествующему пункту, где соединение является кристаллическим или аморфным соединением, которое представляет собой замещенный или незамещенный фолат, или восстановленный фолат, или природные или неприродные изомеры указанных фолатов по меньшей мере одного органического основания, выбираемого из группы, включающей D-глюкозамин и D-галактозамин, и где указанная композиция дополнительно включает по меньшей мере одно из следующих веществ: моногидрат лактозы, микрокристаллическую целлюлозу, натриевую соль гликолята крахмала, стеариновую кислоту, витамины, аскорбиновую кислоту, аскорбаты, аргинин, лизин, тиамин, незаменимые, насыщенные или ненасыщенные, -3- и/или -6-жирные кислоты, SAMe, кобаламин, убихинон, пробиотики,фосфолипиды, серии, холин, инозит, этилендиамин, растительные экстракты, мелатонин, минералы,микроэлементы. 12. Композиция по п.10 или 11, где фолат и восстановленный фолат выбирают из группы, включающей D-глюкозаминфолат, D-галактозаминфолат, D-глюкозамин-(6R,S)-тетрагидрофолат, Dглюкозамин-(6S)-тетрагидрофолат,D-глюкозамин-(6R)-тетрагидрофолат,D-галактозамин-(6R,S)тетрагидрофолат, D-галактозамин-(6S)-тетрагидрофолат, D-галактозамин-(6R)-тетрагидрофолат; Dглюкозамин-5-метил-(6R,S)-тетрагидрофолат,D-глюкозамин-5-метил-(6S)-тетрагидрофолат,Dглюкозамин-5-метил-(6R)-тетрагидрофолат;D-галактозамин-5-метил-(6R,S)-тетрагидрофолат,Dгалактозамин-5-метил-(6S)-тетрагидрофолат, D-галактозамин-5-метил-(6R)-тетрагидрофолат. 13. Композиция по любому из пп.10-12, где фолат и восстановленный фолат выбирают из группы,включающейD-глюкозамин-5-метил-(6R,S)-тетрагидрофолат,D-глюкозамин-5-метил-(6S)тетрагидрофолат,D-глюкозаминфолат,D-галактозамин-5-метил-(6R,S)-тетрагидрофолат,Dгалактозамин-5-метил-(6S)-тетрагидрофолат, D-галактозаминфолат. 14. Композиция по любому из пп.10-13, где соединение представляет собой D-глюкозамин-5-метил(6R,S)-тетрагидрофолат или D-глюкозамин-5-метил-(6S)-тетрагидрофолат. 15. Композиция по любому из пп.10-14, где соединение представляет собой D-глюкозаминфолат. 16. Композиция по любому из пп.10-15, где витамины, жирные кислоты, пробиотики и растительные экстракты выбирают соответственно из следующих групп, включающих витамины A, B, C, D, E, K,PP, DHA, ARA, EPA; молочно-кислые бактерии, споры, дрожжи; чернику, лейкоцианидины, гинко билоба, женьшень, зеленый чай, валериану, пассифлору, ромашку. 17. Композиция по любому из пп.10-16, где витамин B представляет собой витамины B1, B2, B6 или B12 и витамин D представляет собой витамин D3. 18. Применение по меньшей мере одного соединения и/или одной композиции по любому из предшествующих пунктов для получения лекарственного средства, вкусовой добавки или пищевой добавки,-6 017742 для профилактики и/или лечения дефицитных состояний или заболеваний, на которые положительно влияет введение как фолатов, так и восстановленных фолатов, таких как неврологическое поражение,такое как, например, связанный с деменцией подострый энцефалит и вакуолярная миелопатия; патопсихологическое, сосудистое и сердечно-сосудистое заболевания, такие как, например, ранняя окклюзивная,артериальная болезнь, тяжелое сосудистое заболевание в младенчестве и детстве, прогрессивный артериальный стеноз, перемежающаяся хромота, реноваскулярная гипертензия, ишемическая цереброваскулярная болезнь, преждевременная ретинальная артериальная и ретинальная венозная окклюзия, церебральная окклюзивная артериальная болезнь, окклюзивная периферическая артериальная болезнь, преждевременная смерть по причине тромбоэмболической болезни и/или ишемической болезни сердца; аутоиммунные заболевания, такие как, например, псориаз, глютеновая болезнь, артритические и воспалительные состояния; мегалобластная анемия, вызванная дефицитом фолата, нарушение процессов всасывания в кишечнике, для снижения у женщин риска выкидыша и/или развития плода с дефектом нервной трубки, дефектом расщелины губы и/или дефектом расщелины неба, для поддержания и/или нормализации уровня гомоцистеина и/или метаболизма; альтерации синтеза и/или функционирования, и/или изменений ДНК и РНК, и альтерации клеточного синтеза; депрессивные заболевания.