Способ разделения рацемического тетрагидропапаверина

СПОСОБ РАЗДЕЛЕНИЯ РАЦЕМИЧЕСКОГО ТЕТРАГИДРОПАПАВЕРИНА В изобретении описан способ разделения рацемического тетрагидропапаверина с помощью оптически активных арилпропионовых кислот.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: РЕКОРДАТИ ИНДУСТРИЯ КИМИКА Э ФАРМАСЕУТИКА С.П.А. (IT) 017743 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новому способу разделения рацемического тетрагидропапаверина (I) , более конкретно к способу разделения рацемического тетрагидропапаверина (I) с помощью оптически активных арилпропионовых кислот. Уровень техники Соединение -1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолин, общеизвестное как тетрагидропапаверин, или (R,S)-ТГП, формулы является промежуточным соединением, пригодным для синтеза фармацевтических соединений,включая, например, безилат атракурия формулы известный мышечный релаксант, используемый для общей анестезии и при тяжелой миастении. Атракурий является твердым веществом в виде смеси и предпочтительно в виде наиболее эффективного отдельного изомера 1R,1'R,2R,2R', известного как цис-атракурий формулы цис-Атракурий может быть получен выделением из смесей изомеров цис- и транс-1R,1R'-изомеров атракурия, которые, в свою очередь, получают реакцией (R)-тетрагидропапаверина, или (R)-ТГП, формулы с 1,5-пентаметилендиакрилатом, как описано, например, в US 5453510 (Burroughs Wellcome). В литературе известно несколько способов получения (R)-ТГП (Ia), и среди них, в частности, несколько способов, основанных на разделении (R,S)-ТГП (I) путем реакции с оптически активными кислотами, последующем разделении образующихся диастереомерных соединений и, наконец, получении(R)- или (S)-ТГП (Ia или Ib). Например, CN 101037411 (Nanjing University) описывает довольно сложный способ разделения(R,S)-ТГП (I), заключающийся в осаждении (S)-ТГП (Ib) изомера в виде соединения с L-аминокислотами и обработке маточных растворов, обогащенных (R)-ТГП (Ia), с последующим разделением с помощью различных разделяющих агентов, таких как альфа-феноксипропионовые кислоты или D-аминокислоты.CN 1634892 (Xuzhou Nhwa Parm.) раскрывает получение (R)-ТГП (Ia) разделением рацемической смеси сN-ацил-D-аминокислотами (неприродными), которое проводится с дорогими и труднодоступными агентами. Статья, опубликованная в J. Chem. Soc. Trans. (1898), 73, 902-905, раскрывает разделение ТГП (I) с помощью (+)-альфа-бромкамфорной кислоты, плохо применимым в промышленности агентом, поскольку оно является мало стабильным, раздражающим и дорогим средством, и дополнительно раскрывает неудачную попытку разделения с помощью винной кислоты.US 5453510 (Burroughs Wellcome) описывает разделение (R,S)-ТГП (I) образованием соли с Nацетил-L-лейцином: в данном случае требуемый (R)-ТГП изомер (Ia) остается в растворе, так что требуются последующие обременительные стадии для его выделения.US 6015903 (BASF) описывает использование (+)- или (-)-2-(2,4-дихлорфенокси)пропионовой кислоты в качестве разделяющего агента для (R,S)-ТГП (I) с получением (+)-ТГП, соответствующего (R)ТГП (Ia) с энантиомерным избытком (е.е.) от примерно 90 до примерно 99%. Однако, по-видимому, способ не является привлекательным для получения промежуточных соединений для фармацевтического применения, поскольку разделяющий агент является гербицидом, потенциально токсичным в способе,также как и в конечном продукте, даже если присутствует только в следовых количествах.EP 181055 (Wellcome) описывает разделение 5'-метоксилауданозина с помощью (+)-1 017743 дибензоилвинной кислоты, в то время как EP 866394 (Knorr-Bremse) раскрывает схожее разделение диастереомеров тетрагидродибензоизохинолинов с помощью D-толуилвинной кислоты: оба способа используют субстрат, отличный от (R,S)-ТГП (I), и разделяющие агенты с неприродной конфигурацией, сложные в получении и дорогие в приобретении.(R)-фенилглицина с хорошим энантиомерным избытком, но достигаемое при охлаждении до низких температур (-20/-30C) на стадии кристаллизации. Описанные в литературе способы обычно используют эквимолярные количества разделяющих агентов. Авторы настоящего изобретения с удивлением обнаружили чрезвычайно дешевый и выгодный с промышленной точки зрения способ разделения (R,S)-ТГП (I), особенно пригодный для использования в фармацевтической области, который позволяет получить (R)-ТГП (Ia) при комнатной температуре с высоким е.е. и очень хорошими выходами, используя дешевые и легкодоступные разделяющие агенты в количествах, меньших, чем те, что указаны в литературе. Общее описание изобретения Таким образом, объектом настоящего изобретения является способ разделения (R,S)-ТГП (I) с помощью оптически активной арилпропионовой кислоты, необязательно в смеси с дополнительной оптически активной кислотой или с неорганической кислотой в подходящей системе растворителей. Подробное описание изобретения Объект способа по настоящему изобретению позволяет разделять (R,S)-ТГП (I) с использованием оптически активной арилпропионовой кислоты в качестве разделяющего агента в подходящей системе растворителей. Оптически активная арилпропионовая кислота может быть использована одна или в смеси с дополнительной оптически активной кислотой или с неорганической кислотой. Объект способа разделения по настоящему изобретению включает следующие стадии:a) приведение в контакт (R,S)-ТГП (I) с оптически активной арилпропионовой кислотой, необязательно в смеси с дополнительной оптически активной кислотой или с неорганической кислотой в подходящей системе растворителей;b) отделение диастереомерного соединения (R)-ТГП, выпавшего в осадок из смеси;c) выделение (R)-ТГП (Ia) из отделенного диастереомера и/или необязательноd) выделение (S)-ТГП (Ib) из маточного раствора. В настоящем контексте термин "арилпропионовая кислота" означает производное пропионовой кислоты, имеющее в - или -положении необязательно замещенную фенильную или нафтильную группу. Конкретными примерами оптически активной арилпропионовой кислоты, пригодными в качестве разделяющих агентов в объекте способа настоящего изобретения, являются фармацевтически приемлемые арилпропионовые кислоты, такие как (S)-напроксен, (S)-ибупрофен, (S)-флурбипрофен и (S)троповая кислота. Предпочтительной оптически активной арилпропионовой кислотой является (S)-напроксен, или (+)(S)-2-(6-метоксинафтален-2-ил)пропионовая кислота, известное противовоспалительное лекарственное средство (Merck Index6504, изд. 1996) формулы здесь и далее называемое (S)-надроксеном (II). Конкретными примерами оптически активных кислот, которые могут быть использованы вместе с оптически активной арилпропионовой кислотой в способе разделения по изобретению, являются (R)миндальная кислота, (S)-O-ацетилминдальная кислота, L-фенилмолочная кислота, (R)- и (S)метоксифенилуксусная кислота, (S)-фенилпропионовая кислота, (R)- и (S)-троповая кислота, причем предпочтительной является (R)-миндальная кислота. Когда разделяющая кислота используется в смеси с неорганической кислотой, то предпочтительными неорганическими кислотами являются водные галогенводороды, серная кислота и фосфорная кислота, причем наиболее предпочтительной является хлороводородная кислота. На стадии а) настоящего способа (R,S)-ТГП и разделяющий агент приводятся в контакт в растворе в подходящей системе растворителей и в подходящих концентрациях.(R,S)-ТГП (I) может быть использован напрямую в виде свободного основания или может быть предварительно получен из своей соли, такой как ТГП (I) гидрохлорид, в соответствии с известными методиками. Подобным образом оптически активная арилпропионовая кислота, так же как и необязательная оптически активная кислота, могут быть использованы напрямую в виде свободной кислоты или могут быть предварительно получены из своих солей, в большинстве случаев из соответствующих натриевых солей, в соответствии с известными методиками. Исходный (R,S)-ТГП (I) может быть рацемической смесью, в которой соотношение энантиомеров(R):(S) составляет примерно 1:1, или смесью, в которой два энантиомера не присутствуют в эквимолярных количествах, предпочтительно в случае получения (R)-ТГП (Ia) с высоким энантиомерным избытком желательна смесь, обогащенная (R)-изомером. Система растворителей обычно выбирается из кетонов, низших спиртов, ароматических углеводородов и их смесей, необязательно в присутствии воды. Конкретными примерами растворителей, используемых в объекте способа разделения по настоящему изобретению, являются ацетон, метилэтилкетон (МЭК), метилизобутилкетон (МИБК), метанол,этанол, изопропанол (ИПС) и толуол. Предпочтительными растворителями являются ацетон и этанол. Когда в системе растворителей присутствует вода, то ее количество составляет обычно менее 20%(об./об.). Растворитель обычно используется в соотношении объем/вес по отношению к исходному (R,S)ТГП (I) от 2:1 до 15:1, предпочтительно примерно 15:1. В настоящем способе оптически активная арилпропионовая кислота обычно используется в соотношении эквивалентов от 0,3:1 до 1:1 по отношению к (R,S)-ТГП (I), предпочтительно от 0,35:1 до 0,8:1,более предпочтительно от 0,40:1 до 0,65:1. Когда в дополнение к оптически активной арилпропионовой кислоте сверх того используется оптически активная кислота или неорганическая кислота, то обычно общее соотношение эквивалентов составляет 1:1 и соотношение эквивалентов оптически активной арилпропионовой кислоты и дополнительной кислоты обычно составляет от 8:2 до 1:1, предпочтительно 7:3. Температура не является основным параметром в объекте способа разделения по настоящему изобретению, который может осуществляться при температурах, обычно изменяющихся от 0 до 80C. Однако важно подчеркнуть, что предпочтительная температура процесса составляет от 20 до 30C, еще более предпочтительно примерно 25C. В соответствии с предпочтительным воплощением настоящего изобретения (R,S)-ТГП (I) разделяется с использованием (S)-напроксена (II) в качестве разделяющего агента, необязательно в смеси с хлороводородной кислотой. Таким образом, дополнительным объектом настоящего изобретения является способ разделения,включающий следующие стадии:a') приведение в контакт (R,S)-ТГП (I) с (S)-напроксеном (II), необязательно в смеси с дополнительной оптически активной кислотой или с неорганической кислотой в подходящей системе растворителей;b') отделение диастереомерного соединения (R)-ТГП(S)-напроксена (IIIa), выпавшего в осадок из смеси;c') выделение (R)-ТГП (Ia) из отделенного диастереомера (IIIa) и/или необязательноd') выделение (S)-ТГП (Ib) из маточного раствора. Способ разделения (R,S)-ТГП с помощью (S)-напроксена изображен на следующей схеме. После приведения в контакт (R,S)-ТГП (I) с (S)-напроксеном (II) в растворе в подходящей системе растворителей образуется смесь (III) диастереомерных соединений (R)-ТГП(S)-напроксена (IIIa) и (S)ТГП(S)-напроксена (IIIb), обычно с последующим выпадением в осадок соединения (R)-ТГП(S)напроксена (IIIa) и, следовательно, обогащением маточного раствора соединением (S)-ТГП(S)напроксена (IIIb) и (S)-ТГП (Ib). Соединения (R)-ТГП(S)-напроксен (IIIa) и (S)-ТГП(S)-напроксен (IIIb) являются дополнительным-3 017743 объектом настоящего изобретения. Если требуется (R)-ТГП (Ia), то настоящий способ является особенно преимущественным по сравнению с некоторыми способами разделения, описанными в литературе, поскольку он отличается непосредственным выпадением в осадок соединения (R)-ТГП(S)-напроксен (IIIa), содержащего требуемый изомер, что заметно упрощает последующие стадии выделения и увеличивает выход. Затем выпавшее в осадок диастереомерное соединение (R)-ТГП(S)-напроксен (IIIa) отделяется от смеси предпочтительно фильтрацией и после необязательной сушки используется для выделения (R)ТГП (Ia) или для дополнительной очистки одной или несколькими кристаллизациями самого соединения,предпочтительно из ацетона или из этанола. Последующая стадия c') настоящего способа заключается в выделении (R)-ТГП (Ia) из отделенного и необязательно кристаллизованного соединения (R)-ТГП(S)-напроксена (IIIa) в соответствии с методиками, известными специалисту в данной области, обычно обработкой соединения (IIIa) основаниями в подходящей двухфазной системе вода/несмешивающийся с водой органический растворитель, затем выделением (R)-ТГП (Ia) из органической фазы, обычно упариванием. Объект способа настоящего изобретения, хотя и является преимущественным для получения (R)ТГП (Ia) с высоким энантиомерным избытком и весовым выходом, также может быть использован для выделения из маточного раствора (S)-ТГП (Ib). Например, после упаривания маточного раствора остаток экстрагируется толуолом и к нему добавляется водный раствор гидроксида натрия (1-2 экв. по отношению к ТГП). После разделения фаз для удаления остаточной щелочности и концентрирования остатка органическая фаза промывается водой, при этом получается остаток, обогащенный (S)-ТГП (Ib). В соответствии с дополнительным предпочтительным воплощением (R)-ТГП (Ia) или необязательно (S)-ТГП (Ib), полученные в соответствии с объектом способа настоящего изобретения, последовательно образуют соли, предпочтительно гидрохлориды, в соответствии с методиками, известными специалисту в данной области, образуя кристаллические соединения с улучшенным удобством обращения и сохраняемостью. В особенно предпочтительном воплощении (R,S)-ТГП (I) растворяют при комнатной температуре в 10 об. ацетона, к раствору, который находится при перемешивании в течение 10-16 ч при комнатной температуре, добавляют 0,4 экв. (S)-напроксена (II), фильтруют, промывают ацетоном и высушивают в печи при 40C. Соединение суспендируют в толуоле/воде (3-4 об., смесь 1:1), добавляют 1,1 экв. NaOH и оставляют перемешиваться. Фазы разделяют, водную фазу экстрагируют 1 об. толуола, ораганические фазы собирают, промывают водой и концентрируют под вакуумом, получая (R)-ТГП (Ia) с большим энантиомерным избытком. В дополнительном особенно предпочтительном воплощении (R,S)-ТГП (I) растворяют при комнатной температуре в 15 об. этанола, к раствору, который находится при перемешивании в течение 16 ч при 25-35C, добавляют 0,7 экв. (S)-напроксена (II) и 0,3 экв. HCl, фильтруют, промывают 1 об. этанола и высушивают в печи при 40C.(R)-ТГП, получаемый в соответствии с настоящим способом, является промежуточным соединением, пригодным для получения цис-атракурия. Дополнительным объектом настоящего изобретения является способ получения цис-атракурия, включающий получение (R)-ТГП разделением с помощью оптически активной арилпропионовой кислоты, необязательно в смеси с дополнительной оптически активной кислотой или с неорганической кислотой. Цель способа настоящего изобретения далее будет проиллюстрирована некоторыми примерами,приводимыми в настоящем документе без какого-либо ограничения. Примеры Анализ: определение (R)- и (S)-ТГП: колонка ВЭЖХ chiralcel OD 4,6250 мм; элюент: гексан/изопропанол 85/15, скорость потока: 1,5 мл/мин,УФ-детектора: 231 нм, Т: 25C. Пример 1. Получение свободного основания (R,S)-ТГП (I) из (R,S)-ТГП гидрохлорида. Рацемический (R,S)-ТГП HCl (53 г; полученный, как описано, например, в Arch. Pharm. 1934, 272,236-41) приводили в контакт с толуолом (2-4 об.), водой (3-5 об.), 30% водным NaOH (2 экв.) и оставляли при перемешивании при комнатной температуре на 15 мин. Фазы разделяли и экстрагировали водную фазу толуолом (1-1,5 об.). Собранные органические фазы промывали дважды водой и концентрировали в вакууме при 70C досуха. (R,S)-ТГП (I) получали в виде масла (50 г). Пример 2. Образование соединения (R,S)-ТГП (I) с (S)-напроксеном (II). Основание (R,S)-ТГП (50 г), полученное, как описано в примере 1, растворяли в ацетоне (10 об.) при комнатной температуре. Добавляли (S)-напроксен (II) (13,4 г; 0,4 экв.), коммерчески доступный или полученный, например, в соответствии с US 4009197, и наблюдали выпадение твердого кристаллического осадка. Суспензию оставляли перемешиваться в течение 10-16 ч при комнатной температуре, фильтровали, промывали ацетоном (1 об.) и высушивали в печи при 40C. Получали соединение (R)-ТГП(S)напроксен (IIIa) (30 г; е.е.: 96,2%).-4 017743 Пример 3. Очистка соединения (R)-ТГП(S)-напроксена (IIIa). Соединение (R)-ТГП(S)-напроксен (IIIa) (30 г), полученное, как описано в примере 2, растворяли при нагревании с обратным холодильником в ацетоне (6 об.). После 1 ч перемешивания и нагревания с обратным холодильником смесь охлаждали до комнатной температуры. Осадок отфильтровывали на воронке Бюхнера, промывали ацетоном (1 об.) и высушивали в печи при 40C. Получали соединение (R)ТГП(S)-напроксен (IIIa) (24 г; е.е.: 98,8%). 1 Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО) м.д.: 7,8-6,8 (м, 11H), 3,8-3,4 (2 с, 15H), 3,2-3,0 (м, 4H), 2,8-2,6 (м, 2H),2,6-2,5 (м, 2H); 1,4 (д, 3H). Пример 4. Выделение (R)-ТГП (Ia) из соединения (R)-ТГП(S)-напроксена (IIIa). Соединение (R)-ТГП(S)-напроксен (IIIa) (14 г), полученное, как описано в примере 3, приводили в контакт с толуолом (3-4 об.), водой (3-4 об.) и 30% водным NaOH (1,1 экв.) при комнатной температуре и оставляли при перемешивании на 15 мин. Фазы разделяли и экстрагировали водную фазу толуолом (1 об.). Объединенные органические фазы дважды промывали и концентрировали в вакууме досуха. (R)ТГП (Ia) получали в виде масла (8,6 г; е.е.: 99,8%). Пример 5. Получение (R)-ТГП гидрохлорида. К остатку (R)-ТГП (Ia) (8,6 г), полученному, как описано в примере 4, добавляли абсолютированный EtOH (6 об.). К образовавшемуся раствору при комнатной температуре добавляли 37% водный HCl(2,48 г; 1,05 экв.). После окончания прибавления раствор оставляли при перемешивании и через 10 мин начиналось выпадение в осадок соединения. Через 1 ч при комнатной температуре осадок отфильтровывали на воронке Бюхнера, промывали EtOH (1 об.) и высушивали в печи под вакуумом при 70C. Получали (R)-ТГП HCl (7 г; е.е.: 99,8%). Примеры 6-9. Получение (R)-ТГП (Ia) разделением (R,S)-ТГП (I) с помощью (S)-напроксена (II). Следуя, по существу, тем же методикам, которые описаны в примерах 1-4, были проведены следующие эксперименты по получению (R)-ТГП (Ia) разделением (R,S)-ТГП (I) с помощью (S)-напроксена(II), при этом были получены результаты, представленные в табл. 1. Пример 10. Перекристаллизация соединения (R)-ТГП(S)-напроксена (IIIa). Образец соединения (R)-ТГП(S)-напроксена (IIIa), полученного, как описано в пример 6, с е.е. = 40%, перекристаллизовывали в соответствии с условиями и результатами, представленными в табл. 1. Таблица 1 Примеры 11-21. Получение (R)-ТГП (Ia) разделением (R,S)-ТГП (I) с помощью (S)-напроксена(II). Следуя, по существу, тем же методикам, которые описаны в примерах 1-4, были проведены следующие эксперименты по получению (R)-ТГП (Ia) разделением (R,S)-ТГП (I) с помощью (S)-напроксена(II), при этом были получены результаты, представленные в табл. 2. Таблица 2(R)-миндальной кислоты. Следуя, по существу, тем же методикам, которые описаны в примерах 1-4, были проведены следующие эксперименты по получению (R)-ТГП (Ia) разделением (R,S)-ТГП (I) с помощью (S)-напроксена(II) в смеси с (R)-миндальной кислотой, при этом были получены результаты, представленные в табл. 3. Таблица 3 Примеры 37-53. Получение (R)-ТГП (Ia) разделением (R,S)-ТГП (I) с помощью (S)-напроксена (II) и хлороводородной кислоты. Следуя, по существу, тем же методикам, которые описаны в примерах 1-4, были проведены следующие эксперименты по получению (R)-ТГП (Ia) разделением (R,S)-ТГП (I) с помощью (S)-напроксена(II) в смеси с хлороводородной кислотой, при этом были получены результаты, представленные в табл. 4.-1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-6,7 диметоксиизохинолина (I) с помощью оптически активной арилпропионовой кислоты, выбранной из (S)напроксена, (S)-ибупрофена, (S)-флурбипрофена и (S)-троповой кислоты, в подходящей системе растворителей. 2. Способ разделения по п.1 с помощью оптически активной арилпропионовой кислоты в смеси с дополнительной оптически активной кислотой, выбранной из (R)-миндальной кислоты, (S)-Oацетилминдальной кислоты, L-фенилмолочной кислоты, (R)- и (S)-метоксифенилуксусной кислоты, (S)фенилпропионовой кислоты, (R)- и (S)-троповой кислоты. 3. Способ разделения по п.1 с помощью оптически активной арилпропионовой кислоты в смеси с неорганической кислотой. 4. Способ по п.1, включающий следующие стадии:-1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолина (I) с оптически активной арилпропионовой кислотой в подходящей системе растворителей;b) отделение диастереомерного соединения (R)-1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро 6,7-диметоксиизохинолина, выпавшего в осадок из смеси;c) выделение (R)-1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолина (Ia) из отделенного диастереомера и/или необязательно-7 017743 5. Способ по п.4, где на стадии а) оптически активная арилпропионовая кислота находится в смеси с дополнительной оптически активной кислотой, выбранной из (R)-миндальной кислоты, (S)-Oацетилминдальной кислоты, L-фенилмолочной кислоты, (R)- и (S)-метоксифенилуксусной кислоты, (S)фенилпропионовой кислоты, (R)- и (S)-троповой кислоты. 6. Способ по п.4, где на стадии a) оптически активная арилпропионовая кислота находится в смеси с неорганической кислотой. 7. Способ по пп.1-6, в котором оптически активная арилпропионовая кислота является (S)напроксеном. 8. Способ по п.7, включающий следующие стадии: а') взаимодействие -1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолина (I) с (S)-напроксеном (II) в растворе в подходящей системе растворителей;b') отделение диастереомерного соединения (R)-1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро 6,7-диметоксиизохинолина(S)-напроксена (IIIa), выпавшего в осадок из смеси;c') выделение (R)-1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолина (Ia) из отделенного диастереомерного соединения (IIIa). 9. Способ по пп.2 и 5, в котором дополнительная оптически активная кислота представляет собой(R)-миндальную кислоту. 10. Способ по пп.3 и 6, в котором неорганической кислотой является водный галогенводород, серная кислота или фосфорная кислота. 11. Способ по п.10, в котором неорганической кислотой является хлороводородная кислота. 12. Способ по пп.1-11, в котором система растворителей выбрана из кетонов, низших спиртов, ароматических углеводородов и их смесей, необязательно в присутствии воды. 13. Способ по пп.1-12, в котором растворитель выбран из ацетона, метилэтилкетона, метилизобутилкетона, метанола, этанола, изопропанола, толуола и их смесей. 14. Способ по пп.1-13, в котором растворитель используется в соотношении объем/вес по отношению к исходному -1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолину (I) от 2:1 до 15:1. 15. Способ по пп.1-14, в котором оптически активная арилпропионовая кислота используется в соотношении эквивалентов от 0,3:1 до 1:1 по отношению к -1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4 тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолину (I). 16. Способ по п.15, в котором оптически активная арилпропионовая кислота используется в соотношении эквивалентов от 0,35:1 до 0,8:1 по отношению к -1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4 тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолину (I). 17. Способ по п.15, в котором оптически активная арилпропионовая кислота используется в соотношении эквивалентов от 0,40:1 до 0,65:1 по отношению к -1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4 тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолину (I). 18. Способ по пп.1-17, в котором перед выделением (R)-1-[(3,4-диметоксифенил)метил]-1,2,3,4 тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолина (Ia) отделенный диастереомер дополнительно очищается одной или несколькими кристаллизациями самого соединения. 19. Способ по пп.3 и 6, дополнительно включающий образование соли (R)-1-[(3,4 диметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолина(S)-1-[(3,4 диметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолина (Ib) с неорганической кислотой. 20. Способ по п.19, дополнительно включающий образование соли (R)-1-[(3,4 диметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-6,7-диметоксиизохинолина