Жидкие фармацевтические композиции фолликулостимулирующего гормона ( фсг ) и лютеинизирующего гормона (лг), содержащие неионогенное поверхностно-активное вещество

012565 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), композициям лютеинизирующего гормона (ЛГ) и смесям ФСГ и лютеинизирующего гормона (ЛГ), а также к способам получения таких композиций. Предпосылки создания изобретения Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ) и хорионический гонадотропин (ХГ) представляют собой белки, которые можно вводить путем инъекции, относящиеся к классу гонадотропинов. ФСГ, ЛГ и чХГ (человеческий ХГ) применяют индивидуально и в сочетании для лечения бесплодия и репродуктивных нарушений как женщин, так и мужчин. В естественных условиях ФСГ и ЛГ продуцируются гипофизом. Для фармацевтического применения ФСГ и ЛГ и их варианты можно получать с помощью рекомбинации (рФСГ и рЛГ) или их можно получать из мочи женщин, которые находятся в постменопаузальном периоде (мФСГ и мЛГ). ФСГ применяют для индукции овуляции (ИО) у больных женщин и для контролируемой гиперстимуляции яичников (КГЯ) в качестве вспомогательного средства при осуществлении методов, оказывающих воздействие на репродукцию (BMP). При обычной схеме лечения для индукции овуляции пациентке ежедневно вводят путем инъекции ФСГ или его вариант (примерно 75-300 ME (международных единиц) ФСГ/день) в течение периода времени от примерно 6 до примерно 12 дней. При обычной схеме лечения,включающего контролируемую гиперстимуляцию яичников, пациентке ежедневно вводят путем инъекции ФСГ или его вариант (примерно 150-600 ME ФСГ/день) в течение периода времени от примерно 6 до примерно 12 дней. ФСГ применяют также для индукции сперматогенеза у мужчин, страдающих олигоспермией. Схему введения, основанную на применении 150 ME ФСГ три раза в неделю в сочетании с 2500 ME чХГ дважды в неделю, успешно применяют для повышения количества спермы у мужчин, которые страдают вторичным гипогонадизмом. При лечении женщин ЛГ применяют в сочетании с ФСГ для ИО и КГЯ, прежде всего в случаях, когда для пациенток характерны очень низкие уровни эндогенного ЛГ или устойчивость к ЛГ, например у женщин, страдающих вторичным гипогонадизмом (ВГ, группа I по классификации ВОЗ), или для лечения престарелых пациенток (т.е. 35 лет и старше), и пациенток с имплантированным зародышем или пациенток, страдающих ранним выкидышем. ЛГ в сочетании с ФСГ, как правило, используют в виде препарата, называемого человеческие менопаузальные гонадотропины (чМГ), их экстрагируют из мочи женщин, которые находятся в постменопаузальном периоде. В чМГ соотношение активности ФСГ:ЛГ составляет 1:1. ХГ действует на тот же рецептор, что и ЛГ, и вызывает такие же ответы. ХГ характеризуется более длительным временем полужизни в кровотоке, чем ЛГ, и поэтому его обычно применяют в качестве источника ЛГ-активности длительного действия. ХГ используют в схемах, применяемых при ИО и КГЯ для имитации естественного пика ЛГ и запуска процесса овуляции. Введение человеческого хорионического гонадотропина (чХГ) используют для запуска процесса овуляции в конце периода стимуляции с помощью ФСГ или смеси ФСГ и ЛГ. ХГ можно применять также в сочетании с ФСГ при стимуляции для ИО и КГЯ для того, чтобы обеспечивать присутствие ЛГ-активности в процессе стимуляции, у пациенток с указанными выше нарушениями, для которых ЛГ-активность является желательной. ФСГ, ЛГ и ХГ являются представителями семейства гетеродимерных гликопротеиновых гормонов,которое включает также тиреотропный гормон (ТТГ). Представители этого семейства являются гетеродимерами, содержащими - и -субъединицу. Субъединицы удерживаются вместе с помощью нековалентных взаимодействий. Гетеродимер человеческого ФСГ (чФСГ) состоит из (I) зрелой, состоящей из 92 аминокислот -субъединицы гликопротеина, которая является также общей для других представителей семейства человеческих гормонов (т.е. хорионический гонадотропин (ХГ), лютеинизирующий гормон (ЛГ) и тиреотропный гормон ТТГ); и (II) зрелой, состоящей из 111 аминокислот субъединицы, которая является уникальной для ФСГ 2. Гетеродимер человеческого ЛГ состоит из (I) зрелой состоящей из 92 аминокислот -субъединицы гликопротеина; и (II) зрелой, состоящей из 112 аминокислот -субъединицы, уникальной для ЛГ 3. - и -субъединицы гликопротеинов могут подвергаться диссоциации в композициях вследствие взаимодействия с консервантом, поверхностно-активным веществом и другими эксципиентами. Диссоциация субъединиц приводит к потери биологической эффективности 4. ФСГ включают в формы, предназначенные для внутримышечной (IM) или подкожной (SC) инъекции. ФСГ поступает в продажу в лиофилизированной (твердой) форме в пузырьках или ампулах, которые содержат 75 МЕ/пузырек и 150 МЕ/пузырек, со сроком годности от 1,5 до 2 лет при хранении при 225 С. Раствор для инъекции получают восстановлением лиофилизированного продукта с помощью воды для инъекций (WFI). Для индукции овуляции или контролируемой гиперстимуляции яичников рекомендуются ежедневные инъекции, начиная с доз от 75 до 600 ME, которые следует осуществлять в течение периода времени вплоть до примерно 10 дней. В зависимости от реакции пациентки можно осуществлять вплоть до трех циклов лечения с применением возрастающих доз ФСГ. При применении лиофилизиро-1 012565 ванных композиций пациентке необходимо восстанавливать разбавителем новый флакон лиофилизированного продукта и вводить его немедленно после восстановления в течение дня [листовка-вкладыш в упаковке N1700101 А, публикация - февраль 1996 для средства Fertinex (урофоллитропин для инъекций, очищенный) для подкожной инъекции, фирма Serono Laboratories, Inc., Рандолф, шт. Массачусетс]. Известны также формы ФСГ в виде содержащих как одну дозу, так и несколько доз жидких препаратов, в пузырьках или ампулах. Содержащие одну дозу формы должны сохранять стабильность и эффективность при хранении перед применением. Содержащие несколько доз формы должны не только сохранять стабильность и эффективность при хранении перед применением, но и должны также сохранять стабильность, эффективность и относительное отсутствие в них бактерий в течение периода использования нескольких доз после того, как нарушена герметичность упаковки ампулы. Для этой цели в содержащие несколько доз формы часто включают бактериостатический агент. ЛГ включают в формы, предназначенные для внутримышечной (IM) или подкожной (SC) инъекции. ЛГ поступает в продажу в лиофилизированной (твердой) форме в пузырьках или ампулах, которые содержат 75 МЕ/пузырек, со сроком годности от 1,5 до 2 лет при хранении при 2-25 С. Раствор для инъекции получают восстановлением лиофилизированного продукта с помощью воды для инъекций (WFI). Для индукции овуляции или контролируемой гиперстимуляции яичников в сочетании с ФСГ рекомендуются ежедневные инъекции, начиная с доз 75 до 600 ME ЛГ, которые следует осуществлять в течение периода времени вплоть до примерно 10 дней. В ЕР 0618808 (на имя фирмы Applied Research Systems ARS Holding N.V.) описана фармацевтическая композиция, содержащая твердую однородную смесь гонадотропина и необходимое для стабилизации количество только сахарозы или сахарозы в сочетании с глицином. В ЕР 0814841 (на имя фирмы Applied Research Systems ARS Holding N.V.) описана стабильная жидкая фармацевтическая композиция, содержащая рекомбинантный человеческий хорионический гонадотропин (чХГ) и необходимое для стабилизации количество маннита. В ЕР 0448146 (на имя фирмы AKZO N.V.) описан стабилизированный содержащий гонадотропин лиофилизат, который несет 1 мас.ч. гонадотропина; и в качестве стабилизатора 200-10000 мас.ч. соли дикарбоновой кислоты по отношению к гонадотропину. В ЕР 0853945 (на имя фирмы Akzo Nobel N.V.) описана жидкая содержащая гонадотропин композиция, отличающаяся тем, что композиция содержит гонадотропин и необходимое для стабилизации количество поликарбоновой кислоты или ее соли и соединение, представляющее собой простой тиоэфир. В WO 00/04913 (на имя фирмы Eli Lilly и Со.) описана композиция, содержащая ФСГ или вариант ФСГ, который несет - и -субъединицу, и консервант, выбранный из группы, включающей фенол, метакрезол, в водном разбавителе. До настоящего времени сохраняется необходимость в стабильных жидких композициях, содержащих ФСГ или варианты ФСГ и смеси ФСГ и ЛГ, для введения либо в виде однократной дозы, либо в виде нескольких доз. Краткое изложение сущности изобретения Задачей изобретения является разработка новых высушенных вымораживанием, а также жидких композиций ФСГ или вариантов ФСГ, ЛГ или вариантов ЛГ, способов их получения и способов их применения в фармацевтике или ветеринарии для лечения нарушений фертильности. Другой задачей изобретения является разработка новых высушенных вымораживанием, а также жидких композиций смесей ФСГ и ЛГ, способов их получения и способов их применения в фармацевтике или ветеринарии для лечения нарушений фертильности. Первым объектом является жидкая фармацевтическая композиция, содержащая фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) или его вариант, поверхностно-активное вещество, которым является PluronicF68, метионин, а также бактериостатический агент, выбранный из фенола и метакрезола. Вторым объектом изобретения является жидкая фармацевтическая композиция, содержащая ФСГ или его вариант и лютеинизирующий гормон (ЛГ) или его вариант, поверхностно-активное вещество,которым является Pluronic F68, метионин, бактериостатический агент, выбранный из фенола и метакрезола. Третьим объектом изобретения является способ приготовления указанных фармацевтических композиций, заключающийся в том, что вносят раствор, содержащий ФСГ, поверхностно-активное вещество, которым является Pluronic F68, метионин и бактериостатический агент, выбранный из фенола и метакрезола, в пузырек, ампулу или картридж. Подробное описание изобретения Краткое описание чертежей На чертеже представлены данные о процентном содержании окисленной -субъединицы в композициях ФСГ, содержащих Pluronic F68, метионин в концентрации 10 мкг/мл (Мет 10 мкг/мл) и 100 мкг/мл (Мет 100 мкг/мл), по сравнению с композицией, которая не содержит метионин (без метионина), в момент времени 0, через 1 неделю и через 2 недели. Жидкие и высушенные вымораживанием композиции, содержащие ФСГ или ФСГ и ЛГ, предлагае-2 012565 мые в изобретении, обладают улучшенными или более приемлемыми свойствами или стабильностью и их можно применять для лечения бесплодия женщин и/или мужчин. Эти композиции и изделия можно применять также в виде инъецируемых и альтернативных систем введения, таких, например, как (но, не ограничиваясь ими) назальная, легочная, трансмукозальная, трансдермальная, оральная, подкожная или парентеральная система с замедленным высвобождением. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения композиции, предлагаемые в изобретении, предназначены для подкожной и/или внутримышечной инъекции. Предлагаемые растворы и композиции, содержащие ФСГ или вариант ФСГ и вариант ЛГ, могут обладать также повышенной, сохраняющейся во времени эффективностью in vivo по сравнению с известными поступающими в продажу продуктами, в результате предотвращения или снижения потери активности или стабильности или в результате улучшения любого аспекта эффективности или удобства введения, например, по меньшей мере одного из следующих аспектов: путь введения, частота, доза, комфорт, простота применения, биологическая активность in vitro или in vivo и т.п. Понятие фолликулостимулирующий гормон, или ФСГ, в контексте настоящего описания относится к ФСГ, полученному в виде полноразмерного зрелого белка, и включает (но, не ограничиваясь ими) человеческий ФСГ или чФС, полученный либо рекомбинантным путем, либо выделенный из организма человека, например из такого источника, как моча женщин, которые находятся в постменопаузальном периоде. Белковая последовательность -субъединицы человеческого гликопротеина представлена вSEQ ID NO: 1, a белковая последовательность -субъединицы человеческого ФСГ представлена в SEQID NO:2. Выражение вариант ФСГ относится к молекулам, которые отличаются по аминокислотной последовательности, схеме гликозилирования или связи между субъединицами от человеческого ФСГ, но обладают ФСГ-активностью. Примерами являются СТР (С-концевой пептид)-ФСГ, т.е. обладающий длительным действием модифицированный рекомбинантный ФСГ, содержащий -субъединицу дикого типа и гибридную -субъединицу, в которой С-концевой пептид чХГ слит с С-концом -субъединицы ФСГ,как это описано у LaPolt и др., Endocrinology, 131, 1992, сс. 2514-2520; или у Klein и др., Development иcharacterization of a long-acting recombinant hFSH agonist; Human Reprod. 18, 2003, cc. 50-56. Примером является одноцепочечный СТР-ФСГ, т.е. одноцепочечная молекула, которая несет следующие последовательности (в направлении от N-конца к С-концу): где ФСГ обозначает -субъединицу ФСГ, чХГ-СТР (113-145) обозначает С-концевой пептид чХГ и ФСГ обозначает -субъединицу ФСГ, как описано у Klein и др 5. Другими примерами вариантов ФСГ являются молекулы ФСГ, которые несут дополнительные сайты гликозилирования, встроенные в и/или -субъединицу, как это описано в WO 01/58493 (на имя фирмы Maxygen), прежде всего указанные в пп.10 и 11 формулы изобретения WO 01/58493, и молекулы ФСГ, в которых субъединицы связаны S-Sсвязями, описанные в WO 98/58957. Понятие варианты ФСГ в контексте настоящего описания относится также к вариантам субъединицы с С-концевыми делециями, укороченным по сравнению с полноразмерным зрелым белком,представленным в SEQ ID NO: 2. Варианты человеческой -субъединицы с С-концевыми делециями представлены в SEQ ID NO: 3, 4 и 5. Следует понимать, что С-концевые варианты -цепи формируют димеры с известной -субъединицей с образованием гетеродимерного варианта ФСГ. Гетеродимеры ФСГ или гетеродимеры вариантов ФСГ можно получать любым пригодным методом, например рекомбинантным путем, выделением или очисткой из встречающихся в естественных условиях источников или с помощью химического синтеза или с использованием комбинации этих методов. Понятие рекомбинантный относится к препаратам ФСГ, ЛГ или вариантов ФСГ и ЛГ, которые получены с помощью метода рекомбинантной ДНК (см., например, WO 85/01958). Последовательности клонов геномной ДНК и кДНК - и -субъединиц ФСГ известны для нескольких видов 6. Один из примеров метода экспрессии ФСГ или ЛГ с помощью рекомбинации предусматривает трансфекцию эукариотических клеток последовательностями ДНК, которые кодируют - и -субъединицу ФСГ или ЛГ, с использованием одного вектора или двух векторов, несущих каждую субъединицу под контролем отдельного промотора, согласно методу, описанному в ЕР 0211894 и ЕР 0487512. В другом примере применения рекомбинации для получения ФСГ или ЛГ используют гомологичную рекомбинацию для встраивания гетерологичного регуляторного сегмента, функционально связанного с эндогенными последовательностями, которые кодируют субъединицы ФСГ или ЛГ, согласно методу, описанному в ЕР 0505500 (на имя фирмы Applied Research Systems ARS Holding NV). ФСГ или варианты ФСГ, применяемые согласно настоящему изобретению, можно получать не только с помощью рекомбинации, но также из клеток млекопитающих или их можно выделять из других биологических источников, например из таких источников, как моча. Приемлемые методики описаны уHakola К. Molecular and Cellular Endocrinology, 127, 1997, сс. 59-69; Keene и др., J. Biol. Chem., 264, 1989,cc. 4769-4775; Cerpa-Poljak и др., Endocrinology, 132, 1993, cc. 351-356; Dias и др., J. Biol. Chem., 269,-3 012565 1994, cc. 25289-25294; Flack и др., J. Biol. Chem., 269, 1994, cc.14015-14020; и Valove и др., Endocrinology,135, 1994, cc.2657-2661; US 3119740 и US 5767067. Лютеинизирующий гормон, или ЛГ, в контексте настоящего описания относится к ЛГ, полученному в виде полноразмерного зрелого белка, и включает (но, не ограничиваясь ими) человеческий ЛГ или чЛГ, полученный либо рекомбинантным путем, либо выделенный из организма человека, например из такого источника, как моча женщин, которые находятся в постменопаузальном периоде. Белковая последовательность -субъединицы человеческого гликопротеина представлена в SEQ ID NO: 1, а белковая последовательность -субъединицы человеческого ЛГ представлена в SEQ ID NO:6. В предпочтительном варианте осуществления изобретения ЛГ является рекомбинантным. Выражение вариант ЛГ относится к молекулам, которые отличаются по аминокислотной последовательности, схеме гликозилирования или связи между субъединицами от человеческого ЛГ, но обладают ЛГ-активностью. Гетеродимеры ЛГ или гетеродимеры вариантов ЛГ можно получать любым пригодным методом,например рекомбинантным путем, выделением или очисткой из встречающихся в естественных условиях источников или с помощью химического синтеза или с использованием комбинации этих методов. Понятие введение или вводить означает интродукцию композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, в организм пациента, который нуждается в лечении заболевания или состояния. Понятие пациент означает млекопитающее, у которого лечат заболевание или состояние. Пациенты представляют собой (но, не ограничиваясь ими) человека, овец, свиней, лошадей, крупный рогатый скот, кроликов и т.п. Понятие эффективность касательно ФСГ-активности означает способность содержащей ФСГ композиции или смешанной композиции вызывать биологические реакции, связанные с ФСГ, такие как увеличение веса яичников при использовании анализа Steelman-Pohley или рост фолликулов у пациенток. Рост фолликулов у пациенток можно оценивать с помощью ультразвука, например по количеству фолликулов, имеющих средний диаметр, составляющий примерно 16 мм на 8-ой день стимуляции. Биологическую активность оценивают в сравнении с приемлемым стандартом для ФСГ. Понятие эффективность касательно ЛГ-активности означает способность содержащей ЛГ композиции или смешанной композиции вызывать биологические реакции, связанные с ЛГ, такие как увеличение веса семенного пузырька, что определяют с помощью известного метода 9. Биологическую активность ЛГ оценивают в сравнении с приемлемым стандартом для ЛГ. Понятие водный разбавитель относится к жидкому растворителю, который содержит воду. Системы водных растворителей могут состоять только из воды или могут содержать воду и одни или несколько смешивающихся растворителей и могут содержать растворенные вещества, такие как сахара,буферы, соли или другие эксципиенты. Наиболее широко применяемые неводные растворители представляют собой органические спирты с короткой цепью, такие как метанол, этанол, пропанол, кетоны с короткой цепью, такие как ацетон, и многоатомные спирты, такие как глицерин. Придающий изотоничность агент представляет собой соединение, которое является физиологически переносимым и придает требуемую тоничность композиции для предупреждения чистого потока воды через мембраны клеток, находящихся в контакте с композицией. Для этой цели обычно применяют такие соединения, как глицерин, в известных концентрациях. Другие пригодные придающие изотоничность агенты представляют собой (но, не ограничиваясь ими) аминокислоты или белки (например, глицин или альбумин), соли (например, хлорид натрия) и сахара (например, декстроза, сахароза и лактоза). Понятие бактериостатик или бактериостатический агент относится к соединению или композициям, которые добавляют в композицию в качестве антибактериального агента. При хранении содержащая ФСГ или вариант ФСГ или ФСГ и ЛГ композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, предпочтительно удовлетворяет установленным законом или регулирующим правилам по сохранению эффективности поступающего в продажу жизнеспособного продукта многоразового использования, предпочтительно предназначенного для человека. Примерами бактериостатиков являются фенол, метакрезол. Понятие буфер или физиологически приемлемый буфер означает растворы соединений, для которых известно, что они безопасны при фармацевтическом применении или при применении в ветеринарии при использовании в композициях и что они оказывают воздействие на поддержание или регулирование значения рН композиции в диапазоне значений рН, приемлемых для композиции. Приемлемыми буферами, которые регулируют значение рН от умеренно кислого до умеренно щелочного значения рН,являются (но, не ограничиваясь ими) такие соединения, как фосфат, ацетат, цитрат, аргинин, Трис и гистидин. Трис обозначает 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол и любую его фармацевтически приемлемую соль. Предпочтительными буферами являются фосфатные буферы с физиологическим раствором или приемлемой солью. Понятие фосфатный буфер означает растворы, содержащие фосфорную кислоту или ее соли, значение рН которых доведено до требуемого уровня. Как правило, фосфатные буферы получают из фосфорной кислоты или соли фосфорной кислоты, таких как (но, не ограничиваясь ими) натриевая и калие-4 012565 вая соли. В данной области известно несколько солей фосфорной кислоты, такие как одноосновные,двухосновные и трехосновные натриевые и калиевые соли кислоты. Известно, что соли фосфорной кислоты могут встречаться также в виде гидратов рассматриваемой соли. Фосфатные буферы могут иметь различные значения рН, например от примерно рН 4 до примерно рН 10, и предпочтительно от примерно рН 5 до примерно рН 9, и наиболее предпочтительным является диапазон от значения рН, равного или составляющего примерно 6,0 до значения рН, равного или составляющего примерно 8,0, наиболее предпочтительно равного или составляющего примерно рН 7,0. Понятие пузырек в широком смысле слова относится к емкости, пригодной для сохранения ФСГ в твердой или жидкой форме в стерильном состоянии. Примерами пузырька, который можно применять согласно изобретению, являются ампулы, картриджы, блистерные упаковки или другие аналогичные емкости, которые можно применять для введения ФСГ пациенту с помощью шприца, насоса (в том числе осмотического), катетера, трансмембранной бляшки, легочного или трансмукозального спрея. Пузырьки,пригодные для упаковки продуктов, предназначенных для парентерального, легочного, трансмукозального или трансдермального введения, хорошо известны и применяются в данной области. Понятие стабильность относится к физической, химической и конформационной стабильности ФСГ и ЛГ в композициях, предлагаемых в настоящем изобретении (включая поддержание биологической эффективности). Нестабильность белковой композиции может обусловливаться химическим расщеплением или агрегацией белковых молекул с образованием более крупных полимеров, диссоциацией гетеродимеров с образованием мономеров, дегликозилированием, модификацией гликозилирования,окислением (прежде всего -субъединицы) или любой другой структурной модификацией, которая снижает по меньшей мере один из видов биологической активности полипептида ФСГ, предлагаемого в настоящем изобретении. Стабильный раствор или композиция представляет собой раствор или композицию, в которых степень расщепления, модификации, агрегации, потери биологической активности и т.п. входящих в их состав белков соответствующим образом контролируется и не увеличивается с течением времени до неприемлемого уровня. Предпочтительно в композиции сохраняется по меньшей мере 80% или примерно 80% указанной (номинальной) ФСГ-активности и по меньшей мере 80% или примерно 80% указанной(номинальной) ЛГ-активности в течение 6 месяцев при температуре, равной или составляющей примерно 2-8 С, более предпочтительно при температуре, равной или составляющей примерно 2-8 С, более предпочтительно при температуре, равной или составляющей примерно 4-5 С. ФСГ-активность можно оценивать с помощью анализа биологической активности методом Steelman-Pohley, основанного на определении увеличения веса яичников 5. ЛГ-активность можно оценивать с помощью биологического анализа, основанного на определении увеличения веса семенного пузырька 10. Понятие лечение относится к введению, последующему врачебному наблюдению, лечению и/или уходу за пациентом, для которого введение ФСГ и/или ЛГ является желательным для стимуляции фолликулов или яичка или для другой физиологической реакции, которая регулируется ФСГ и/или ЛГ. Таким образом, лечение может включать (но, не ограничиваясь ими) введение ФСГ и/или ЛГ для индукции или повышения количества спермы, стимуляции высвобождения тестостерона у особей мужского пола или развития фолликулов или индукции овуляции у особей женского пола. Подразумевается, что выражение применение нескольких доз включает применение одного пузырька, ампулы или картриджа, которые содержат композицию ФСГ или композицию ФСГ и ЛГ, для более чем одной инъекции, например для 2, 3, 4, 5, 6 или большего количества инъекций. Инъекции предпочтительно осуществляют в течение периода времени, равного или составляющего по меньшей мере примерно 12, 24, 48 ч и т.д., предпочтительно в течение периода времени вплоть до равного или составляющего примерно 12 дней. Инъекции могут быть отделены друг от друга интервалом времени,составляющим, например, 6, 12, 24, 48 или 72 ч. Понятие соль белка обозначает кислотно-аддитивную или соль присоединения основания. Такие соли предпочтительно образуются между одной или несколькими заряженными группами белка и любым одним или несколькими физиологически приемлемыми нетоксичными катионами или анионами. Органические и неорганические соли представляют собой, например, соли, полученные на основе кислот, таких как соляная, серная, сульфоновая, винная, фумаровая, бромисто-водородная, гликолевая, лимонная, малеиновая, фосфорная, янтарная, уксусная, азотная, бензойная, аскорбиновая, паратолуолсульфоновая, бензолсульфоновая, нафталинсульфоновая, пропионовая, угольная и т.п., или, например, на основе аммония, натрия, калия, кальция или магния. При создании изобретения было установлено, что путем приготовления форм, включающих ФСГ и смеси ФСГ и ЛГ в сочетании с поверхностно-активным веществом Pluronic F68 (фирма BASF, PluronicF68 также называют Poloxamer 188), получают стабильные композиции, в которых минимизирована потеря активной субстанции (ФСГ или ФСГ и ЛГ), вызванная адсорбцией на поверхности пузырька и/или устройства для введения (например, шприца, насоса, катетера и т.д.). При создании изобретения также было установлено, что путем приготовления форм, включающих ФСГ и смеси ФСГ и ЛГ в сочетании с поверхностно-активным веществом блок-сополимером этиленок-5 012565 сида и пропиленоксида Pluronic F68 (фирма BASF, Pluronic F68 также называют Poloxamer 188), получают стабильные композиции, в которых отсутствуют проблемы, связанные с осаждение в присутствии бактериостатического агента, такого как мета-крезол и фенол. Осаждение, приводящее к получению мутных или белесоватых растворов, происходит, когда ТВИН 20 применяют в сочетании с метакрезолом или фенолом. Поверхностно-активные вещества, относящиеся к группе Pluronic, представляют собой блоксополимеры этиленоксида (ЭО) и пропиленоксида (ПО). Пропиленоксидный блок (ПО) расположен в виде сэндвича между двумя этиленоксидными (ЭО) блоками. Поверхностно-активные вещества, относящиеся к группе Pluronic, синтезируют с помощью двухстадийного процесса: 1. Создают гидрофобное вещество требуемой молекулярной массы путем контролируемого добавления пропиленоксида к двум гидроксильным группам пропиленгликоля; и 2. Добавляют этиленоксид в сэндвич гидрофобных веществ между гидрофильными группами. В Pluronic F68 процент полиоксиэтиленовых (гидрофильных) групп составляет 80%, а молекулярная масса гидрофобных (полиоксипропиленовых) групп составляет примерно 1967 Да. Ниже приведены типичные свойства Pluronic F68: Средняя молекулярная масса: 8400; Температура плавления/точка текучести: 52 С; Физическая форма при 20 С: твердое вещество; Вязкость (по Брукфилду), сП: 1000 [жидкость при 25 С, пастообразное вещество при 60 С и твердые частицы при 77 С]; Поверхностное натяжение, дин/см, при 25 С: Смачивание по методу Draves, с, при 25 С:Pluronic F68 предпочтительно присутствует в композиции в концентрации, которая является достаточной для поддержания стабильности ФСГ и/или ЛГ в течение требуемого периода хранения (например от 6 до 12 или до 24 месяцев), а также в концентрации, которая является достаточной для предупреждения потери белков из-за адсорбции на поверхностях, таких как пузырек, ампула или картридж или шприц. Предпочтительно концентрация Pluronic F68 в жидких композициях имеет величину от равной или составляющей примерно 0,01 до равной или составляющей примерно 1 мг/мл, более предпочтительно от равной или составляющей примерно 0,05 до равной или составляющей примерно 0,5 мг/мл, еще более предпочтительно от равной или составляющей примерно 0,2 до равной или составляющей примерно 0,4 мг/мл, наиболее предпочтительно она равна или составляет примерно 0,1 мг/мл. Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) в высушенной вымораживанием композиции предпочтительно присутствует в концентрации (мас.%), равной или составляющей от примерно 0,1 до 10 мкг/мл в-6 012565 пересчете на массу всей композиции. В одном из вариантов осуществления изобретения фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) присутствует в концентрации, равной или составляющей от примерно 0,3 до 5 мкг/мл в пересчете на массу всей композиции. Согласно другому варианту осуществления изобретения фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) присутствует в концентрации, равной или составляющей от примерно 0,37 до 2 мкг/мл в пересчете на массу всей композиции. Лютеинизирующий гормон (ЛГ) в высушенной вымораживанием композиции предпочтительно присутствует в концентрации (мас.%), равной или составляющей от примерно 0,1 до 3 мкг/мл в пересчете массу всей композиции. В одном из вариантов осуществления изобретения лютеинизирующий гормон(ЛГ) присутствует в концентрации, равной или составляющей от примерно 0,1 до 1 мкг/мл в пересчете на массу всей композиции. Согласно другому варианту осуществления изобретения лютеинизирующий гормон (ЛГ) присутствует в концентрации, равной или составляющей от примерно 0,1 до 0,6 мкг/мл в пересчете на массу всей композиции. В жидких композициях (включая восстанавливаемые композиции), содержащих ФСГ, концентрация ФСГ в композиции имеет величину, предпочтительно от равной или составляющей примерно 150 до равной или составляющей примерно 2000 МЕ/мл, более предпочтительно от равной или составляющей примерно 300 до равной или составляющей примерно 1500 МЕ/мл, еще более предпочтительно от равной или составляющей примерно 450 до равной или составляющей примерно 750, наиболее предпочтительно она равна или составляет примерно 600 МЕ/мл. В жидких композициях (включая восстанавливаемые композиции), содержащих ЛГ, концентрация ЛГ в композиции имеет величину, предпочтительно от равной или составляющей примерно 50 до равной или составляющей примерно 2000 МЕ/мл, более предпочтительно от равной или составляющей примерно 150 до равной или составляющей примерно 1500 МЕ/мл, еще более предпочтительно от равной или составляющей примерно 300 до равной или составляющей примерно 750, наиболее предпочтительно она равна или составляет примерно 625 МЕ/мл. В композициях, содержащих и ФСГ, и ЛГ, соотношение ФСГ и ЛГ (ФСГ:ЛГ, МЕ:МЕ, при использовании увеличения веса яичников крыс для оценки активности ФСГ и увеличения веса семенного пузырька крыс для оценки ЛГ) имеет величину, предпочтительно от равной или составляющей примерно 6:1 до равной или составляющей примерно 1:6, более предпочтительно от равной или составляющей примерно 4:1 до равной или составляющей примерно 1:2, еще более предпочтительно от равной или составляющей примерно 3:1 до равной или составляющей примерно 1:1. Наиболее предпочтительными являются соотношения 1:1 и 2:1. В высушенных вымораживанием композициях поверхностно-активное вещество Pluronic F68 предпочтительно присутствует в концентрации от равной или составляющей примерно 0,001 до равной или составляющей примерно 0,1 мг на мг всей композиции, более предпочтительно от равной или составляющей примерно 0,01 до равной или составляющей примерно 0,075 мг/мг. Предпочтительно концентрация Pluronic F68 в восстанавливаемых композициях имеет величину от равной или составляющей примерно 0,01 до равной или составляющей примерно 1 мг/мл, более предпочтительно от равной или составляющей примерно 0,05 до равной или составляющей примерно 0,5 мг/мл, еще более предпочтительно от равной или составляющей примерно 0,2 до равной или составляющей примерно 0,4 мг/мл, наиболее она предпочтительно равна или составляет примерно 0,1 мг/мл. Предпочтительно ФСГ и ЛГ получают рекомбинантым путем, особенно предпочтительно их получают в клетках яичника китайского хомячка, трансфектированных вектором или векторами, которые несут ДНК, кодирующую -субъединицу человеческого гликопротеина и -субъединицу ФСГ или ЛГ. ДНК, кодирующие - и -субъединицы, могут присутствовать в одном и том же или в разных векторах. Рекомбинантные ФСГ и ЛГ обладают рядом преимуществ по сравнению с полученными из мочи ФСГ и ЛГ. Методики культивирования и выделения рекомбинантных клеток позволяют обеспечивать постоянство партий. В противоположность этому при получении ФСГ и ЛГ из мочи наблюдаются значительные различия от партии к партии таких характеристики, как чистота схемы гликозилирования, сиалилирование и окисления субъединиц. Вследствие большего постоянства между партиями и чистоты рекомбинантных ФСГ и ЛГ, гормоны легче идентифицировать и количественно оценивать с помощью таких методик, как изоэлектрическое фокусирование (ИЭФ). Простота, с которой можно идентифицировать и количественно оценивать рекомбинантные ФСГ и ЛГ, позволяет непосредственно заполнять пузырьки требуемой массой гормона (заполнение массой), а не осуществлять заполнение после биологического анализа. Предпочтительно рН композиций ФСГ, предлагаемых в настоящем изобретении, имеет значение от равного или составляющего примерно 6,0 до равного или составляющего примерно 8,0, более предпочтительно от равного или составляющего примерно 6,8 до равного или составляющего примерно 7,8, в том числе значение, составляющее примерно 7,0, 7,2 и 7,4. Предпочтительным буфером является фосфатный буфер, в котором предпочтительные противоионы представляют собой ионы натрия или калия. Буферы, представляющие собой фосфатные физиологические растворы, такие, например, как забуференный фосфатом физиологический раствор Дульбекко, хорошо известны в данной области. Концентрации-7 012565 буферов в общем растворе могут варьироваться и быть равными или составлять примерно 5, 9,5, 10, 50,100, 150, 200, 250 и 500 мМ. Предпочтительно концентрация буфера равна или составляет примерно 10 мМ. Наиболее предпочтительным является буфер с концентрацией фосфатных ионов 10 мМ, имеющий значение рН 7,0. Предпочтительно рН в композициях смесей ФСГ и ЛГ, предлагаемых в настоящем изобретении,имеет значение от равного или составляющего примерно 6,0 до равного или составляющего примерно 9,0, более предпочтительно от равного или составляющего примерно 6,8 до равного или составляющего примерно 8,5, в том числе значение рН может составлять примерно 7,0, 8,0 и 8,2, наиболее предпочтительно оно равно или составляет примерно 8,0. В изобретении предложены как жидкие композиции, так и высушенные вымораживанием (лиофилизированные) композиции, которые можно восстанавливать, причем растворитель (в том числе применяемый для восстановления) представляет собой воду для инъекций. Жидкие композиции могут находиться в форме однократной дозы или нескольких доз. Как жидкие, так и высушенные вымораживанием композиции ФСГ и/или ЛГ, предлагаемые в изобретении, которые предназначены для применения в форме нескольких доз, предпочтительно содержат бактериостатический агент, такой как фенол или метакрезол. Бактериостатический агент применяют в количестве, обеспечивающем концентрацию, которая является эффективной для поддержания композиции в практически не содержащем бактерии состоянии(пригодном для инъекции) в течение периода времени, когда используется состоящая из нескольких доз композиция, от равного или составляющего примерно 12 или 24 ч до равного или составляющего примерно 12 или 14 дней предпочтительно от равного или составляющего примерно 6 до равного или составляющего примерно 12 дней. Бактериостатический агент предпочтительно присутствует в концентрации от равной или составляющей примерно 0,1% (масса бактериостатического агента/масса растворителя) до равной или составляющей примерно 2,0%, более предпочтительно от равной или составляющей примерно 0,2% до равной или составляющей примерно 1,0%. В случае фенола наиболее предпочтительная концентрация равна или составляет примерно 0,5%. В случае метакрезола наиболее предпочтительная концентрация равна или составляет примерно 0,3% (например, равна или составляет примерно 3 мг/мл в WFI). Предпочтительным вариантом осуществления изобретения является жидкая фармацевтическая композиция, предпочтительно для применения в форме нескольких доз, которая содержит ФСГ или его вариант, поверхностно-активное вещество Pluronic F68 и бактериостатический агент метакрезол. Еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретения является жидкая фармацевтическая композиция, предпочтительно для применения в форме нескольких доз, которая содержит ФСГ и ЛГ, поверхностно-активное вещество Pluronic F68 и бактериостатический агент, выбранный из метакрезола и фенола, и который предпочтительно представляет собой метакрезол, причем ФСГ и ЛГ присутствуют в соотношении (ФСГ:ЛГ), равном или составляющем примерно от 2:1 до примерно 1:1. Следующим предпочтительным вариантом осуществления изобретения является способ приготовления жидкой фармацевтической композиции, предпочтительно для применения в форме нескольких доз, который заключается в том, что получают водный раствор, содержащий ФСГ или его вариант, поверхностно-активное вещество Pluronic F68 и бактериостатический агент, выбранный из метакрезола и фенола, и который предпочтительно представляет собой метакрезол, и WFI. Еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретения является способ приготовления жидкой фармацевтической композиции, предпочтительно для применения в форме нескольких доз,который заключается в том, что получают водный раствор, содержащий ЛГ, поверхностно-активное вещество Pluronic F68 и бактериостатический агент, выбранный из метакрезола и фенола, и который предпочтительно представляет собой метакрезол, и WFI. Следующим предпочтительным вариантом осуществления изобретения является способ приготовления жидкой фармацевтической композиции, предпочтительно для применения в форме нескольких доз, который заключается в том, что получают водный раствор, содержащий ФСГ и ЛГ, поверхностноактивное вещество Pluronic F68 и бактериостатический агент, выбранный из метакрезола и фенола, и который предпочтительно представляет собой метакрезол, и WFI. Еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретения является способ приготовления упакованной фармацевтической композиции, заключающийся в том, что разливают раствор, содержащий ФСГ, поверхностно-активное вещество Pluronic F68 и бактериостатический агент, выбранный из мета-крезола и фенола, и который предпочтительно представляет собой метакрезол. Другим предпочтительным вариантом осуществления изобретения является способ приготовления упакованной фармацевтической композиции, заключающийся в том, что разливают раствор, содержащий ФСГ и ЛГ, поверхностно-активное вещество Pluronic F68 и бактериостатический агент, выбранный из мета-крезола, и фенола, и который предпочтительно представляет собой метакрезол. Следующим предпочтительным вариантом осуществления изобретения является изделие для применения в фармацевтике человека, которое представляет собой пузырек, заполненный раствором, который содержит ФСГ или вариант ФСГ, поверхностно-активное вещество Pluronic F68 и бактериостатический агент, выбранный из метакрезола и фенола, и который предпочтительно представляет собой мета-8 012565 крезол, и письменную инструкцию, указывающую, что такой раствор можно использовать после первого применения в течение периода времени, равного или составляющего примерно 24 ч или более. Предпочтительно в письменной инструкции указано, что раствор можно хранить после первого применения в течение периода времени вплоть до примерно 12 или 14 дней. Еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретения является изделие для применения в фармацевтике человека, которое представляет собой пузырек, заполненный раствором, который содержит ФСГ и ЛГ, поверхностно-активное вещество Pluronic F68 и бактериостатический агент, выбранный из метакрезола и фенола и предпочтительно представляющий собой метакрезол, и письменную инструкцию, указывающую, что такой раствор можно использовать после первого применения в течение периода времени, равного или составляющего примерно 24 ч или более. Предпочтительно в письменной инструкции указано, что раствор можно хранить после первого применения в течение периода времени вплоть до примерно 12 или 14 дней. В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция содержит метакрезол и Pluronic F68. При создании изобретения неожиданно было установлено, что в композициях, содержащих Pluronic F68, не происходит осаждение в присутствии метакрезола, что является проблемой при использовании других поверхностно-активных веществ. До первого применения, т.е. до вскрытия упаковки пузырька, ампулы или картриджа, композиции,предлагаемые в изобретении, можно хранить по меньшей мере в течение периода времени, равного или составляющего примерно 6, 12 или 24 месяца. Предпочтительными условиями хранения композиций до их первого применения является хранение в условиях отсутствия яркого освещение (предпочтительно в темноте), при температуре, равной или составляющей примерно 2-8 С, более предпочтительно равной или составляющей примерно 4-5 С. Конкретным вариантом осуществления изобретения является высушенная вымораживанием композиция, предназначенная для восстановления, предпочтительно для применения в форме нескольких доз,которая содержит ФСГ или его вариант и поверхностно-активное вещество Pluronic F68. Другим конкретным вариантом осуществления изобретения является высушенная вымораживанием композиция, предпочтительно для применения в форме нескольких доз, которая содержит ФСГ и ЛГ,поверхностно-активное вещество Pluronic F68. Предпочтительно ФСГ и ЛГ присутствуют в соотношении(ФСГ:ЛГ) от равного или составляющего примерно 2:1 до равного или составляющего примерно 1:1. Следующим конкретным вариантом осуществления изобретения является способ приготовления высушенной вымораживанием композиции, предпочтительно для применения после восстановления в форме нескольких доз, заключающийся в том, что получают смесь ФСГ или его варианта с поверхностно-активным веществом Pluronic F68 и подвергают смесь лиофилизации. Еще одним конкретным вариантом осуществления изобретения является способ приготовления высушенной вымораживанием композиции, предпочтительно для применения после восстановления в форме нескольких доз, заключающийся в том, что получают смесь ЛГ с поверхностно-активным веществом Pluronic F68 и подвергают смесь лиофилизации. Следующим предпочтительным вариантом осуществления изобретения является способ приготовления упакованной фармацевтической композиции, заключающийся в том, что вносят высушенную вымораживанием смесь, которая содержит ФСГ и поверхностно-активное вещество Pluronic F68, в контейнер. Следующим предпочтительным вариантом осуществления изобретения является способ приготовления упакованной фармацевтической композиции, заключающийся в том, что вносят высушенную вымораживанием смесь, которая содержит ФСГ, а также ЛГ и поверхностно-активное вещество PluronicF68 в контейнер. Еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретения является изделие для применения в фармацевтике человека, которое представляет собой первый контейнер или пузырек, содержащий высушенные вымораживанием ФСГ или вариант ФСГ и поверхностно-активное вещество PluronicF68. Второй контейнер или пузырек содержит разбавитель для восстановления, предпочтительно воду, и бактериостатический агент, выбранный из метакрезола и фенола, предпочтительно метакрезол. Следующим предпочтительным вариантом осуществления изобретения является изделие для применения в фармацевтике человека, которое представляет собой первый контейнер или пузырек, содержащий высушенные вымораживанием ЛГ или вариант ЛГ и поверхностно-активное вещество PluronicF68. Второй контейнер или пузырек содержит разбавитель для восстановления, предпочтительно воду, и бактериостатический агент, выбранный из мета-крезола и фенола, предпочтительно метакрезол. Еще одним предпочтительным вариантом осуществления изобретения является изделие для применения в фармацевтике человека, которое представляет собой первый контейнер или пузырек, содержащий высушенные вымораживанием ФСГ или вариант ФСГ, а также ЛГ или вариант ЛГ и поверхностноактивное вещество Pluronic F68. Второй контейнер или пузырек содержит разбавитель для восстановления, предпочтительно воду, и бактериостатический агент, выбранный из метакрезола и фенола, предпочтительно метакрезол.-9 012565 В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения растворитель, применяемый для восстановления, содержит мета-крезол. При создании изобретения было установлено, что в высушенных вымораживанием композициях, содержащих Pluronic F68, не происходит осаждение в присутствии мета-крезола, что является проблемой при использовании других поверхностно-активных веществ,например ТВИН. Высушенные вымораживанием композиции, предлагаемые в изобретении, можно хранить в течение периода времени, по меньшей мере равного или составляющего примерно 6, 12 или 24 месяца. Предпочтительными условиями хранения композиций до их первого применения является хранение в условиях отсутствия яркого освещения (предпочтительно в темноте), при температуре, равной или составляющей примерно 25 С, предпочтительно равной или составляющей примерно 2-8 С, более предпочтительно равной или составляющей примерно 4-5 С. После первого применения жидкой или восстановленной композиции в форме нескольких доз ее можно хранить и использовать в течение 24 ч или примерно в течение по меньшей мере 24 ч, предпочтительно по меньшей мере примерно 4, 5 или 6 дней, более предпочтительно вплоть до 12 или 14 дней. После первого применения композицию предпочтительно хранят при температуре ниже комнатной температуры (т.е. при температуре ниже температуры, равной или составляющей примерно 25 С), более предпочтительно ниже или составляющей примерно 10 С, еще более предпочтительно равной или составляющей примерно 2-8 С, наиболее предпочтительно равной или составляющей примерно 5-0 С. Предпочтительно в состав композиций, предлагаемых в изобретении, входит антиоксидант, такой как метионин, бисульфит натрия, соли этилендиаминтетрауксуной кислоты (ЭДТК), бутилированный гидрокситолуол (БГТ) и бутилированный гидроксианизол (БГА). Наиболее предпочтительным является метионин. Антиоксидат препятствует окислению ФСГ и ЛГ (прежде всего -субъединицы). Метионин в жидкой и/или восстанавливаемой композиции предпочтительно присутствует в концентрации от равной или составляющей примерно 0,01 до равной или составляющей примерно 1,0 мг/мл,более предпочтительно от равной или составляющей примерно 0,05 до равной или составляющей примерно 0,5 мг/мл, наиболее предпочтительно равной или составляющей примерно 0,1 мг/мл. Предпочтительно в состав композиций, предлагаемых в изобретении, входит моно- или дисахарид или сахарный спирт в качестве стабилизатора и регулирующего тоничность агента, такой как сахароза,декстроза, лактоза, маннит и/или глицерин. Наиболее предпочтительной является сахароза, предпочтительно в концентрации, равной или составляющей примерно 60 мг/мл. Как отмечалось выше, в изобретении предложены жидкие композиции для применения в форме однократной дозы или нескольких доз, которые содержат бактериостатический агент или к которым бактериостатический агент добавляют при восстановлении композиции. Композиции, предлагаемые в изобретении, можно применять в фармацевтике или ветеринарии. Как отмечалось выше, предпочтительным вариантом осуществления изобретения является изделие,которое представляет собой упаковочный материал и пузырек, заполненный раствором, который содержит ФСГ или вариант ФСГ, ЛГ, или ФСГ и ЛГ, Pluronic F68 и бактериостатический агент, выбранный из фенола и метакрезола, необязательно в сочетании с буферами и/или другими эксципиентами, в водном разбавителе, причем упаковочный материал содержит письменную инструкцию, указывающую, что такой раствор можно хранить после первого применения в течение 24 ч или более. Изобретение относится также к изделию, которое представляет собой упаковочный материал, пузырек, содержащий композицию ФСГ или варианта ФСГ, предлагаемую в изобретении, причем упаковочный материал содержит письменную инструкцию, на которой указано, что пациент должен восстанавливать ФСГ или вариант ФСГ в водном разбавителе с получением раствора, который можно хранить в течение 24 ч или более. Как отмечалось выше, предпочтительным вариантом осуществления изобретения является изделие,представляющее собой упаковочный материал и пузырек, который содержит высушенные вымораживанием ФСГ или вариант ФСГ, ЛГ или вариант ЛГ, или ФСГ и ЛГ, а также Pluronic F68. Бактериостатический агент, который находится во втором контейнере с разбавителем, выбирают из фенола и метакрезола, необязательно в сочетании с другими эксципиентами, причем упаковочный материал содержит письменную инструкцию, указывающую, что такой раствор можно хранить после первого применения в течение 24 ч или более. Белковый гормон в композициях, предлагаемых в изобретении, присутствует в таких количествах,при которых после восстановления концентрации составляют от примерно 1,0 мкг/мл до примерно 50 мг/мл, хотя возможно применение более низких и более высоких концентраций, и это зависит от предполагаемого устройства для введения, например для введения композиций в виде раствора можно применять методы, основанные на использовании трансдермальной бляшки, легочного, трансмукозального или осмотического насоса или микронасоса. Концентрация белкового гормона имеет величину предпочтительно от равной или составляющей примерно 5,0 мкг/мл до равной или составляющей примерно 2 мг/мл, более предпочтительно от равной или составляющей примерно 10 мкг/мл до равной или составляющей примерно 1 мг/мл, наиболее предпочтительно от равной или составляющей примерно 50 до равной или составляющей примерно 200 мкг/мл.- 10012565 Белковый гормон в композициях, предлагаемых в изобретении, присутствует в таких количествах,при которых после восстановления концентрации составляют от примерно 1,0 мкг/мл до примерно 50 мг/мл, хотя возможно применение более низких и более высоких концентраций, и это зависит от предполагаемого устройства для введения, например для введения композиций в виде раствора можно применять методы, основанные на использовании трансдермальной бляшки, легочного, трансмукозального или осмотического насоса или микронасоса. Концентрация белкового гормона имеет величину предпочтительно от равной или составляющей примерно 5,0 мкг/мл до равной или составляющей примерно 2 мг/мл, более предпочтительно от равной или составляющей примерно 10 мкг/мл до равной или составляющей примерно 1 мг/мл, наиболее предпочтительно от равной или составляющей примерно 50 до равной или составляющей примерно 200 мкг/мл. Предпочтительно в композициях, предлагаемых в изобретении, сохраняется в течение 24 месяцев(до первого применения) по меньшей мере 80% или примерно 80% ФСГ-активности и/или ЛГактивности от активности в момент упаковывания. ФСГ-активность можно оценивать с помощью биологического анализа Steelman-Pohley, основанного на оценке увеличения веса яичников 5. ЛГ-активность можно оценивать с помощью биологического анализа, основанного на оценке увеличения веса семенных пузырьков крыс. Жидкие композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получать с помощью способа,который заключается в том, что смешивают ФСГ или вариант ФСГ, ЛГ или смесь ФСГ и ЛГ и PluronicF68 и бактериостатический агент, выбранный из фенола и мета-крезола, в виде твердых веществ или растворяют ФСГ или вариант ФСГ, ЛГ или смесь ФСГ и ЛГ (белок) и Pluronic F68 и бактериостатический агент, выбранный из фенола и мета-крезола, в водном разбавителе. Смешение компонентов и их растворение в водном разбавителе осуществляют с помощью общепринятых процессов растворения и смешения. Для приготовления приемлемой композиции, например, определенное количество ФСГ или варианта ФСГ, ЛГ или смеси ФСГ и ЛГ в забуференном растворе объединяют с Pluronic F68 и бактериостатическим агентом, выбранным из фенола и мета-крезола, в забуференном растворе, в количествах, достаточных для достижения требуемых концентраций белка, Pluronic F68 и бактериостатического агента. Затем образовавшимся раствором заполняют пузырьки, ампулы или картриджи. Специалисту в данной области должны быть очевидны вариации этого процесса. Например, порядок введения компонентов, когда применяют дополнительные добавки, температура и рН при приготовлении композиции являются факторами, которые можно оптимизировать в зависимости от применяемых концентраций и путей введения. В предпочтительном варианте осуществления изобретения жидкие композиции, предлагаемые в изобретении, получают из приготовленных индивидуальных маточных растворов с известной концентрацией каждого из применяемых компонентов композиции (таких, например, как натрий-фосфатный буфер, сахароза, ТВИН, метионин, ФСГ и/или ЛГ) и вносят объемные аликвоты, получая маточный раствор, имеющий такой же состав, что и конечная композиция. Маточный раствор предпочтительно фильтруют через устройство типа Duropore (фирма Millipore), представляющее собой PDF-мембрану с размером пор 0,22 мкм, для удаления микроорганизмов, а затем аликвотами заполняют индивидуальные контейнеры, такие как пузырьки, ампулы или картриджи. Высушенные вымораживанием композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получать с помощью способа, который заключается в том, что смешивают ФСГ или вариант ФСГ, ЛГ или вариант ЛГ, или смесь ФСГ и ЛГ и Pluronic F68, а также дополнительные эксципиенты типа антиоксиданта и/или буфера, и подвергают смесь лиофилизации. Смешение компонентов и лиофилизацию осуществляют с помощью общепринятых методов. Для получения приемлемой композиции, например, объединяют определенное количество ФСГ или варианта ФСГ, ЛГ или варианта ЛГ, или смеси ФСГ и ЛГ сPluronic F68 и образовавшуюся смесь лиофилизируют и затем заполняют ею пузырьки, ампулы или картриджи. Специалисту в данной области должны быть очевидны вариации этого процесса. Например, порядок введения компонентов, когда применяют дополнительные добавки, температура и рН при приготовлении композиции являются факторами, которые можно оптимизировать в зависимости от применяемых концентраций и путей введения. Композиции, предлагаемые в изобретении, можно вводить с помощью известных устройств. Примеры систем на основе одного пузырька включают ручковые инжекторные устройства для введения растворов, такие как EasyJect, Gonal-F Pen, Humaject, NovoPen, B-DPen, AutoPen и OptiPen. Заявляемые продукты включают упаковочный материал. На упаковочном материале находится помимо информации, требуемой регулирующими органами, информация о том, как продукт можно применять. Упаковочный материал, предлагаемый в настоящем изобретении, включает инструкции о том, как пациент должен восстанавливать ФСГ или вариант ФСГ в водном разбавителе с получением раствора, и о том, как применять раствор в течение 24 ч или более, в случае состоящего из двух пузырьков с влажным/сухим продуктом. Для продукта, представляющего один пузырек с раствором, этикетка содержит информацию о том, что такой раствор можно хранить после первого применения в течение 24 ч или более, предпочтительно вплоть до 12 или 14 дней. Заявляемые продукты можно применять в качестве фармацевтического продукта для человека.- 11012565 Стабильные консервированные композиции могут поступать к пациентам в виде прозрачных растворов. Раствор может быть предназначен для однократного применения или для повторного многоразового применения, и он может предназначаться для одного или нескольких циклов лечения пациента, что является более удобной схемой применения по сравнению с существующими в настоящее время. ФСГ или вариант ФСГ, ЛГ или смеси ФСГ и ЛГ в любых стабильных или консервированных композициях или растворах, представленных в настоящем описании, можно вводить пациенту согласно настоящему изобретению с помощью различных методов введения, включая SC- или IM-инъекцию; трансдермально, легочно, трансмукозально, путем имплантации, с помощью осмотического насоса, картриджа, микронасоса, орально или с использованием других хорошо известных в данной области путей введения, выбранных лечащим врачом. Приведенные ниже примеры, которые даны только с целью дополнительной иллюстрации получения композиций и самих композиций, предлагаемых в изобретении, не ограничивают объем изобретения. Пример 1. Композиции для сравнительного анализа Материалы Для целого ряда композиций осуществляли оценку следующих параметров: совместимость поверхностно-активного вещества и бактериостатического агента; окисление -субъединицы. Композиции представляли собой состоящие из нескольких доз композиции, и они включали либо ТВИН 20, либо Pluronic F68, а также бактериостатический агент. Оценивали композиции, в состав которых входили три следующие бактериостатические агенты: бензиловый спирт 0,9%; мета-крезол 0,3%; фенол 0,5%. ТВИН 20 и Pluronic F68 использовали в следующих концентрациях:Pluronic F68: от 10 до 100 мкг/г. Полученные растворы перечислены в табл. 1. ФСГ вносили в композиции, принимая во внимание его биологическую эффективность, а не содержание белка. В результате визуальной оценки композиций установлено, что ТВИН 20 нельзя применять в сочетании с мета-крезолом и фенолом, поскольку содержащие ФСГ композиции, в состав которых входил ТВИН 20 и мета-крезол или ТВИН 20 и фенол, представляли собой белую опалесцирующую суспензию. В противоположность этому указанная проблема не возникала для ФСГ-композиций, в состав которых входил Pluronic F68, ни в присутствии мета-крезола, ни фенола. Применение Pluronic F68 позволяет использовать фенол и мета-крезол. Сочетание ФСГ и Pluronic F68 с антиоксидантами Оценивали способность следующих антиоксидантов ингибировать окисление -субъединицы в присутствии Pluronic F68: метионин: от 10 до 100 мкг/г аскорбиновая кислота: от 10 до 100 мкг/г. Сахарозу и маннит применяли в качестве регулирующих тоничность агентов и добавляли ТВИН 20 или Pluronic в концентрации 100 мкг/г. Полученные композиции перечислены в табл. 2. ФСГ вносили в композиции, принимая во внимание его биологическую эффективность, а не содержание белка. 20 г каждой композиции приготавливали в полипропиленовых пробирках типа Falcon и фильтровали через фильтровальное устройство площадью 3 см 2 с размером пор 0,22 мкм с шприцевым заполнением типа Millex-GV Syringe Driven filter unit Durapore, затем анализировали, получая значения при t=0. После чего растворы хранили при 40 С и тестировали по следующей схеме:(X): Анализ был проведен С помощью ЖХВР с обращенной фазой установлено, что в композициях, содержащих ФСГ, Pluronic F68, мета-крезол и метионин (в концентрациях 10 и 100 мкг/мл), окисление -субъединицы ФСГ при хранении композиции при 40 С в значительно степени снижалось по сравнению с композицией, не содержащей метионин, что видно из чертежа. На основе усредненных данных двух экспериментов установлено, что в композиции, не содержащей метионин, процент окисленных -субъединиц равен 2,3 при Т=0, 4,0 при Т=1 неделя и 7,1 при Т=2 недели. В композиции, содержащей 10 мкг/мл метионина, процент окисленных -субъединиц равен 2,0 при Т=0, 3,2 при Т=1 неделя и 3,8 при Т= 2 недели. В композиции,содержащей 100 мкг/мл метионина, процент окисленных -субъединиц равен 1,8 при Т=0, 1,7 при Т=1 неделя и 1,3 при Т=2 недели. Пример 2. Жидкая композиция рекомбинантного ФСГ в форме однократной дозы для подкожной или внутримышечной инъекции На основе результатов, полученных в примере 1, приготавливали следующую композицию. Компоненты 1-7, указанные в табл. 3, приготавливали в виде титрованных растворов в WFI. Аликвоты каждого раствора вносили в сосуд для перемешивания, получая маточный раствор. Маточный раствор разливали в пузырьки, содержащие по 10,9 мкг (150 ME) или 5,45 мкг (75 ME) ФСГ. При использовании рекомбинантного ФСГ биологическая активность и удельная активность являются постоянными, что позволяет осуществлять заполнение определенной массой ФСГ, не проводя биологического анализа. Пузырьки заполняли и запечатывали в стерильных условиях. Композиция имела срок годности вплоть до 2 лет при хранении при температуре окружающей среды. Пример 3. Жидкая композиция рекомбинантного ФСГ в форме нескольких доз для подкожной или внутримышечной инъекции На основе результатов, полученных в примере 1, приготавливали следующую композицию в форме нескольких доз. Компоненты 1-7, указанные в табл. 3, приготавливали в виде титрованных растворов в WFI. Аликвоты каждого раствора вносили в сосуд для перемешивания, получая маточный раствор. Маточный раствор разливали в пузырьки, содержащие по 22,2 мкг (305 ME), 33,3 мкг (458 ME) и 66,7 мкг (916 ME) ФСГ. Полученные композиции содержали всего по 300, 450 и 900 ME ФСГ. Картриджи заполняли и запечатывали в стерильных условиях. Композицию в форме нескольких доз можно хранить до первого применения при температуре, равной или составляющей примерно 2-8 С, более предпочтительно равной или составляющей примерно 4-5 С, вплоть до 2 лет. После первого применения картридж следует хранить при температуре, равной или составляющей примерно 2-8 С, более предпочтительно равной или составляющей примерно 4-5 С, в течение всего периода использования нескольких доз, который может составлять 24 ч, 2 дня или вплоть до 12 или 14 дней. Пример 4. Жидкая композиция рекомбинантного ЛГ в форме однократной дозы для подкожной или внутримышечной инъекции Готовили следующую композицию. Компоненты 1-7, указанные в табл. 5, приготавливали в виде титрованных растворов в WFI. Аликвоты каждого раствора вносили в сосуд для перемешивания, получая маточный раствор. Маточный раствор разливали в пузырьки, содержащие по 3 мкг (75 ME) ЛГ. Полученная композиция содержала однократную дозу, составляющую 75 ME ЛГ. При использовании рекомбинантного ЛГ биологическая активность и удельная активность являются постоянными, что позволяет осуществлять заполнение определенной массой ЛГ, не проводя биологического анализа. Пузырьки заполняли и хранили в стерильных условиях. Композиция имела срок годности вплоть до 2 лет. Пример 5. Жидкие композиции в форме многократных доз, содержащие рекомбинантные ФСГ и ЛГ(2:1), для подкожной или внутримышечной инъекции Приготавливали следующие композиции в форме многократных доз, содержащие ФСГ и ЛГ в соотношении ФСГ:ЛГ, равном 2:1. Компоненты 1-8, указанные в табл. 6, приготавливали в виде титрованных растворов в WFI. Аликвоты каждого раствора вносили в сосуд для перемешивания и смешивали, получая маточный раствор. Значение рН маточного раствора при необходимости доводили до 8,0, добавляя NaOH или HCl. Маточный раствор вносили в картриджы, содержащие 18,3 мкг ЛГ (457 ME) и 66,7 мкг ФСГ (916 ME), что составляет 6 доз по 150 ME ФСГ в каждой; 9,2 мкг ЛГ (230 ME) в сочетании с 33,3 мкг ФСГ (458 ME), что составляет 3 дозы по 150 ME ФСГ в каждой; и 6,1 мкг ЛГ (152,5 ME) в сочетании с 22,23 мкг ФСГ (305ME), что составляет 2 дозы по 150 ME ФСГ в каждой. Картриджы заполняли и запечатывали в стерильных условиях. Композицию в форме нескольких доз можно хранить до первого применения при температуре, равной или составляющей примерно 2-8 С,более предпочтительно равной или составляющей примерно 4-5 С, вплоть до 2 лет. После первого применения картридж следует хранить при температуре, равной или составляющей примерно 2-8 С, более предпочтительно равной или составляющей примерно 4-5 С, в течение всего периода использования нескольких доз, который может составлять 24 ч, 2 дня или вплоть до 12 или 14 дней. Пример 6. Жидкие композиции в форме нескольких доз, содержащие рекомбинантные ФСГ и ЛГ(1:1), для подкожной или внутримышечной инъекции Приготавливали следующие композиции в форме нескольких доз, содержащие ФСГ и ЛГ в соотношении ФСГ:ЛГ, равном 1:1. Компоненты 1-8, указанные в табл. 7, приготавливали в виде титрованных растворов в WFI. Аликвоты каждого раствора вносили в сосуд для перемешивания и смешивали, получая маточный раствор. Значение рН маточного раствор при необходимости доводили до 8,0, добавляя NaOH или HCl. Маточный раствор вносили в картриджи, содержащие 36,6 мкг ЛГ (914 ME) в сочетании с 66,7 мкг ФСГ (916(458 ME), что составляет 3 дозы по 150 ME ФСГ в каждой; и 12,2 мкг ЛГ (305 ME) в сочетании с 22,23 мкг ФСГ (305 ME), что составляет 2 дозы по 150 ME ФСГ в каждой. Картриджи заполняли и запечатывали в стерильных условиях. Композицию в форме нескольких доз можно хранить до первого применения при температуре, равной или составляющей примерно 2-8 С, более предпочтительно равной или составляющей примерно 4-5 С, вплоть до 2 лет. После первого применения картридж следует хранить при температуре, равной или составляющей примерно 2-8 С, более предпочтительно равной или составляющей примерно 4-5 С, в течение всего периода использования нескольких доз, который может составлять 24 ч, 2 дня или вплоть до 12 или 14 дней.- 19012565 Пример 7. Эксперименты по оценке стабильности жидких композиций в форме нескольких доз, содержащих ФСГ в смеси с ЛГ 7.1. Анализ содержания белка с помощью ЖХВР с обращенной фазой В композиции, указанной в примере 5 (6 доз), оценивали содержание белка (и ФСГ и ЛГ) с помощью ЖХВР с обращенной фазой. Содержание белка (ФСГ и ЛГ) оценивали в нулевой момент времени и после хранения композиции в течение 1, 2, 3 и 6 месяцев при 4 С. Результаты представлены в табл. 8 в виде мкг ФСГ или ЛГ на г растворителя. 7.2. Оценка процентного содержания окисленных -субъединиц Процентное содержание окисленных -субъединиц в композиции, указанной в примере 5, оценивали с помощью ЖХВР с обращенной фазой (ОФ-ЖХВР). Процент окисленных -субъединиц определяли в нулевой момент времени и после хранения в течение 1, 2, 3 и 6 месяцев при 4 С. Результаты представлены в табл. 8. 7.3. Анализ ФСГ in vivo Определяли ФСГ-активность композиции, указанной в примере 5 (6 доз), используя анализ биологической активности Steelman-Pohley, основанный на определении увеличения веса яичников, при оценке в нулевой времени и после хранения в течение 1, 2, 3 и 6 месяцев при 4 С. Результаты представлены в табл. 8 в виде международных единиц (ME) на г растворителя. 7.4. Анализ ЛГ in vivo Определяли ЛГ-активность композиции, указанной в примере 5 (6 доз), используя анализ биологической активности, основанный на определении увеличения веса семенного пузырька крыс, при оценке в нулевой времени и после хранения в течение 1, 2, 3 и 6 месяцев при 4 С. Результаты представлены в табл. 8 в виде международных единиц (ME) на г растворителя. 7.5. Оценка процентного содержания свободных субъединиц (рФСГ+рЛГ) Для композиции, указанной в примере 5, процентное содержание свободных субъединиц оценивали с помощью ДСН-ПААГ. Оценку проводили в нулевой момент времени и после хранения в течение 1, 2 ,3 и 6 месяцев при 4 С. Результаты выражены в виде процента от общего белка (рФСГ+рЛГ) и представлены в табл. 8. 7.5. Оценка процентного содержания агрегатов Для композиции, указанной в примере 5, процентное содержание агрегатов оценивали с помощью ДСН-ПААГ согласно методу, описанному в разделе 7.5. для оценки свободных субъединиц, за исключением того, что содержание агрегатов с более высокой молекулярной массой выражали в виде процента от общего белка (рФСГ+рЛГ). Оценку проводили в нулевой момент времени и после хранения в течение 1, 2 ,3 и 6 месяцев при 4 С. Результаты представлены в табл. 8. 7.6. Видимые частицы В композиции, указанной в примере 5, оценивали присутствие видимых частиц в нулевой момент времени и после хранения в течение 3 и 6 месяцев при 4 С. Результаты представлены в табл. 8. 7.7. рН Значение рН композиции, указанной в примере 5, оценивали в нулевой момент времени и после хранения в течение 1, 2 ,3 и 6 месяцев при 4 С. Результаты представлены в табл. 8. Пример 8. Высушенная вымораживанием композиция ФСГ+ЛГ в форме нескольких доз Приготавливали две высушенные вымораживанием композиции А и Б, которые имели следующий состав: Процесс приготовления заключался в том, что смешивали безводную лекарственную субстанцию непосредственно с ингредиентами, фильтровали полученный раствор и фильтрат подвергали лиофилизации.- 21012565 Ниже дано описание каждой стадии процесса: добавляли в контейнер определенной вместимости WFI, дигидрат вторичного кислого фосфата натрия, моногидрат первичного кислого фосфата натрия, сахарозу, Pluronic F68 в концентрации 5% и Lметионин и перемешивали в течение 10 мин до полного растворения; определяли значение рН и окончательно корректировали значение рН на уровне 7,000,2 с помощью 10% NaOH или разбавленной Н 3 РО 4; добавляли ФСГ и ЛГ к указанной выше смеси и осторожно перемешивали полученный раствор в течение 10 мин; вновь определяли значение рН и окончательно доводили до 7,00,1 с помощью 10% NaOH или разбавленной Н 3 РО 4; фильтровали раствор через мембрану типа Durapore с размером пор 0,22 мкм с коэффициентом фильтрации не менее 15 г/см в потоке газообразного азота при давлении не выше 1,5 атм; собирали раствор в предварительно стерилизованную колбу; заполняли профильтрованным раствором стеклянный контейнер, запечатывали пробкой и помещали заполненные пузырьки в поддон из нержавеющей стали; вносили поддоны в сублимационную сушилку и подвергали продукт лиофилизации с помощью следующего цикла сушки вымораживанием: уравновешивание при +4 С в течение примерно 20 мин, доведение температуры на полках до -25 С и выдерживание в течение 2 ч,доведение температуры на полках до -15 С и выдерживание в течение 1 ч,доведение температуры на полках до -45 С и выдерживание в течение 3 ч,доведение температуры холодильника до -65 С, создание в камере вакуума; когда давление достигнет величины 710-2 мбар, повышение температуры на полках до -10 С и выдерживание в течение 14 ч; повышение температуры на полках до +35 С в течение 8 ч и выдерживание до конца цикла (14 ч); устранение вакуума путем подачи сухого азота в камеру, прекращение цикла с помощью автоматической системы сублимационной сушилки; запечатывание пузырьков соответствующими закручивающимися крышками. Композиции А и Б хранили при 252 С и оценивали их стабильность и биологическую активность с помощью описанных ниже методов. Перед осуществлением анализов композиций их восстанавливали с помощью воды для инъекций, содержащей 0,3% мета-крезола в качестве бактериостатического агента. Стабильность и биологическую активность оценивали с помощью следующих методов: Анализ in vivo ФСГ: В композиции оценивали ФСГ-активность, используя анализ биологической активности SteelmanPohley, основанный на определении увеличения веса яичников. Анализ in vivo ЛГ: В композиции оценивали ЛГ-активность, используя анализ биологической активности, основанный на определении увеличения веса семенного пузырька крыс. Анализ окисленных -субъединиц: Процентное содержание окисленных -субъединиц оценивали с помощью ЖХВР с обращенной фазой (ОФ-ЖХВР). Оценка свободных субъединиц (рФСГ+рЛГ): Процентное содержание свободных субъединиц оценивали с помощью ДСН-ПААГ. Оценка агрегатов: Процентное содержание агрегатов оценивали с помощью ДСН-ПААГ аналогично методу, указанному для оценки свободных субъединиц. Биологические анализы осуществляли в соответствии с требованиями Европейской фармакопеи(ЕР). Эти анализы описаны, в частности, в монографии Menotropin. В табл. 9 обобщены результаты аналитических тестов стабильности и биологической активности композиции А. Результаты получены для 4 анализируемых точек: в нулевой момент времени, после 1, 3 и 6 месяцев хранения при температуре хранения 252 С. Таблица 9 В табл. 10 обобщены результаты аналитических тестов стабильности и биологической активности композиции Б. Результаты получены для 4 анализируемых точек: в нулевой момент времени, после 3, 6 и 9 месяцев хранения при температуре хранения 252 С. Из табл. 9 и 10 можно заключить, что биологическая активность композиций А и Б сохраняется на требуемом уровне после хранения в течение 9 месяцев. Композиции обладают высокой стабильностью. На высокий уровень стабильности не оказывают воздействие ни применение больших количеств рекомбинантного ФСГ, ни рекомбинантного ЛГ. Последовательности: ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Жидкая фармацевтическая композиция, содержащая фолликулостимулирующий гормон (ФСГ)- 27012565 или его вариант, поверхностно-активное вещество, которым является Pluronic F68, метионин, а также бактериостатический агент, выбранный из фенола и метакрезола. 2. Жидкая фармацевтическая композиция, содержащая ФСГ или его вариант и лютеинизирующий гормон (ЛГ) или его вариант, поверхностно-активное вещество, которым является Pluronic F68, метионин, бактериостатический агент, выбранный из фенола и метакрезола. 3. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой ФСГ содержится в концентрации, равной или составляющей от примерно 150 до примерно 1200 МЕ/мл. 4. Жидкая фармацевтическая композиция по п.3, в которой ФСГ содержится в концентрации, равной или составляющей от примерно 300 до примерно 900 МЕ/мл. 5. Жидкая фармацевтическая композиция по п.4, в которой ФСГ содержится в концентрации, равной или составляющей примерно 600 МЕ/мл. 6. Жидкая фармацевтическая композиция по п.2 или 3, в которой ЛГ содержится в концентрации, от равной или составляющей примерно 150 до равной или составляющей примерно 1200 МЕ/мл. 7. Жидкая фармацевтическая композиция по п.6, в которой ЛГ содержится в концентрации, от равной или составляющей примерно 300 до равной или составляющей примерно 750 МЕ/мл. 8. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, в которой ФСГ представляет собой человеческий ФСГ, а ЛГ представляет собой человеческий ЛГ. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, в которой ФСГ и ЛГ получены из человеческой мочи. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой ФСГ представляет собой рекомбинантный ФСГ человека (рФСГ), а ЛГ представляет собой рекомбинантный ЛГ человека. 11. Фармацевтическая композиция по п.2, в которой соотношение ФСГ и ЛГ имеет величину от равной или составляющей примерно 6:1 до равной или составляющей примерно 1:6. 12. Фармацевтическая композиция по п.11, в которой соотношение ФСГ и ЛГ имеет величину от равной или составляющей примерно 4:1 до равной или составляющей примерно 1:2. 13. Фармацевтическая композиция по п.12, в которой соотношение ФСГ и ЛГ имеет величину от равной или составляющей примерно 3:1 до равной или составляющей примерно 1:1. 14. Фармацевтическая композиция по п.13, в которой соотношение ФСГ и ЛГ равно или составляет от примерно 2:1 до примерно 1:1. 15. Фармацевтическая композиция по любому предыдущему пункту, в которой бактериостатический агент представляет собой метакрезол. 16. Фармацевтическая композиция по п.15, содержащая метакрезол в концентрации, равной или составляющей примерно 0,3 мас.% (в пересчете на массу растворителя). 17. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, дополнительно содержащая сахарозу. 18. Фармацевтическая композиция по любому из предыдущих пунктов, дополнительно содержащая фосфатный буфер, значение рН которого равно или составляет от примерно 6,0 до примерно 8,0. 19. Фармацевтическая композиция по п.18, содержащая фосфатный буфер, значение рН которого равно или составляет примерно 7,0. 20. Фармацевтическая композиция по п.19, которая содержит следующие ингредиенты: рФСГ, Pluronic F68, сахарозу, метионин, метакрезол и водный фосфатный буфер, значение рН которого равно или составляет примерно 7,0. 21. Фармацевтическая композиция по п.20, в которой рФСГ содержится в концентрации, равной или составляющей примерно 600 МЕ/мл, Pluronic F68 содержится в концентрации, равной или составляющей примерно 0,1 мг/мл, сахароза содержится в концентрации, равной или составляющей примерно 60 мг/мл, метионин присутствует в концентрации, равной или составляющей примерно 0,1 мг/мл, метакрезол содержится в концентрации, равной или составляющей примерно 3 мг/мл, и фосфатный буфер содержится в концентрации, равной или составляющей примерно 10 мМ в пересчете на фосфат. 22. Способ приготовления фармацевтической композиции по любому из пп.1-21, заключающийся в том, что вносят раствор, содержащий ФСГ, поверхностно-активное вещество, которым является PluronicF68, метионин и бактериостатический агент, выбранный из фенола и метакрезола, в пузырек, ампулу или картридж.