Лечение или предупреждение геморрагических вирусных инфекций с помощью иммуномодулирующих соединений

012342 Предпосылки создания изобретения Перекрестная ссылка на родственную заявку Настоящее изобретение претендует на приоритет предварительной заявки US, серийный номер 60/622022, поданной 27 октября 2004 г., которая включена в настоящее описание. Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к области лечения и предупреждения геморрагических вирусных инфекций. Описание существующего уровня техники Вирусы геморрагической лихорадки (HFV) представляют собой вирусы, относящиеся к нескольким таксономическим семействам. HFV вызывают различные синдромы заболевания с похожими клиническими характеристиками, которые называют синдромами острой геморрагической лихорадки. Патофизиологическими отличительными признаками HFV-инфекции являются повреждение микрососудов и повышенная проницаемость сосудов. К HFV, которые представляют собой РНК-вирусы, относятся вирусы семейства Arenaviridae, такие как вирус Ласса, а также вирусы южно-американских геморрагических лихорадок, включая вирусы Юнин, Мачупо, Гуанарито и Сабиа, которые являются возбудителями лихорадки Ласса и аргентинской, боливийской, венесуэльской и бразильской геморрагических лихорадок соответственно, вирус белой воды Арройо (Whitewater Arroyo) и вирус Флексала; семейства Filoviridae(CCHFV), вирус лихорадки долины Рифта, хантавирусы геморрагической лихорадки, ассоциированной с почечным синдромом, включая вирус Хантаан, вирус Сеула, вирус Добрава (который называют также вирусом Добрава-Белграда) и вирус Пуумала, и хантавирусы, ассоциированные с хантавирусным легочным синдромом, включая вирус Бейоу, вирус черного греческого канала (Black Creek Canal), вирус НьюЙорка, вирус Син-Номбре, вирус Андеса, вирус Орана, вирус Юквитиба, вирус черной лагуны и вирус Лехигуанаса; и семейства Flaviviridae (Денге, лихорадка Денге, геморрагическая лихорадка Денге, синдром шока Денге, болезнь леса Куасанур, геморрагическая лихорадка Омска, желтая лихорадка). В естественных условиях заражение людей происходит в результате укуса инфицированного членистоногого или в результате контакта с инфицированными животными-носителями возбудителя инфекции в природе. Вирусы геморрагической лихорадки обладают очень большой инфекционностью при переносе в виде находящихся в воздухе частиц (аэрозоль); они приводят к высокой заболеваемости и в ряде случаев к высокой смертности и, по-видимому, представляют большую опасность в качестве биологического оружия. Точный патогенез HFV варьируется в зависимости от этиологического агента. Основным органоммишенью является эндотелий сосудов. По-видимому, в патогенезе HFV важную роль играют иммунологические и воспалительные медиаторы. Все HFV могут вызывать тромбоцитопению, а некоторые вызывают также тромбоцитарную дисфункцию. Инфекция вирусами Эбола и Марбурга, вирусом лихорадки долины Рифта и вирусом желтой лихорадки приводит к разрушению инфицированных клеток. Для инфекции, вызываемой вирусами семейства Filoviridae, характерно диссеминированное внутрисосудистое свертывание (DIC). Вирусы Эбола и Марбурга могут вызывать геморрагический диатез и некроз, ткани вследствие непосредственного повреждения сосудистых эндотелиальных клеток и тромбоцитов, что сопровождается ухудшением микроциркуляции, а также цитопатическими действиями на паренхимные клетки с высвобождением иммунологических и воспалительных медиаторов. С другой стороны, вирусы семейства Arenaviridae, по-видимому, опосредуют кровотечение путем стимуляции воспалительных медиаторов макрофагами, тромбоцитопении и ингибирования агрегации тромбоцитов. Инкубационный период при заражении HFV составляет от 2 до 21 дня. Клинические картины этих заболеваний являются неспецифическими и вариабельными, что затрудняет установление диагноза. Следует отметить, что не у всех пациентов развиваются геморрагические проявления. Даже среди пациентов, зараженных вирусом Эбола, у значительной части могут не проявляться клинические симптомы кровотечения. Первыми симптомами острого HFV-синдрома могут являться лихорадка, головная боль, миалгия,сыпь, тошнота, рвота, диарея, боль в области живота, артралгии, миалгии и недомогание. Заболевания,вызываемые вирусом Эбола, Марбурга, вирусом лихорадки долины Рифта, вирусом желтой лихорадки,вирусом геморрагической лихорадки Омска и вирусом болезни леса Куасанур, характеризуются резким началом, в то время как лихорадка Ласса и заболевания, вызываемые вирусами Мачупо, Юнин, Гуанарито и Сабиа, начинаются более незаметно. Первые признаки могут включать лихорадку, тахипноэ, относительную брадикардию, гипотензию (которая может развиваться до циркуляторного шока), кровоизлияние под конъюнктиву, фарингит и лимфаденопатию. Может возникать энцефалит, сопровождающийся делирием, эпилептическими припадками, церебеллярными признаками и комой. Большинство HFV вызывают покраснение кожи или пятнистую кожную сыпь, хотя сыпь трудно выявлять у темнокожих людей и она варьируется в зависимости от вируса-возбудителя. Геморрагические симптомы, если они возникают, развиваются позднее с течением болезни и включают петехию, пурпуру, кровоизлияние в слизистые оболочки и конъюнктиву, истинную гематурию, гематемезис и мелену. Как правило, происходит поражение печени и поражение почек пропорционально сердечно-сосудистой аномалии.-1 012342 Выявляемые в лабораторных условиях аномалии включают лейкопению (за исключением некоторых случаев лихорадки Ласса), анемию или гемоконцентрацию и повышенный уровень ферментов в печени; как правило, имеет место DIC, сопровождающееся аномалиями свертывания, и тромбоцитопения. Уровни смертности составляют от менее чем 1% для лихорадки долины Рифта до 70-90% для инфекций,вызываемых вирусами Эбола и Марбурга. Неспецифическая и вариабельная клиническая картина, вызываемая HFV, является существенным диагностическим признаком. Клинические диагностические критерии, основанные на утвержденных ВОЗ стандартах для контроля синдрома острой геморрагической лихорадки, включают температуру более 101F (38,3C) в течение менее 3 недель; болезненное состояние и отсутствие факторов предрасположенности к геморрагическим проявлениям; и по меньшей мере два из следующих геморрагических симптомов: геморрагическая или пурпурная сыпь, носовое кровотечение, гематемезис, гематурия, кровохарканье, присутствие крови в стуле или другие геморрагические симптомы с не установленным альтернативным диагнозом. Лабораторные методы диагностики HFV включают обнаружение антигена, обнаружение антитела IgM-класса, выделение в клеточной культуре, визуализацию с помощью электронной микроскопии, иммуногистохимические методы и полимеразную цепную реакцию с обратной транскриптазой. Современная терапия инфекции, вызываемой HFV, в основном является поддерживающей, однако в зависимости от агента с определенным успехом применяли рибавирин. Пациенты, инфицированныеHFV, дают слабую реакцию на инфузии жидкости и у них быстро развивается отек легких. Таким образом, в данной области сохраняется необходимость в разработке способов лечения или предупреждения геморрагических вирусных инфекций. Краткое изложение сущности изобретения Согласно настоящему изобретению способ лечения или предупреждения геморрагической вирусной инфекции у индивидуума заключается в том, что индивидууму вводят в эффективном количестве иммуномодулирующее соединение формулы А где n обозначает 1 или 2, R обозначает водород, ацил, алкил или пептидный фрагмент, X обозначает ароматическую или гетероциклическую аминокислоту или ее производное. Предпочтительно X обозначает L-триптофан или D-триптофан. Подробное описание изобретения Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к лечению или предупреждению геморрагических вирусных инфекций путем введения индивидууму иммуномодулирующего соединения. Предпочтительно индивидуум представляет собой млекопитающее, более предпочтительно индивидуум представляет собой больного человека. Введение с целью предупреждения можно осуществлять индивидуумам, имеющим высокий риск вследствие контакта с потенциальными носителями болезни или бессимптомными носителями. Иммуномодуляторные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, представляют собой иммуномодуляторы формулы А где n обозначает 1 или 2, R обозначает водород, ацил, алкил или пептидный фрагмент, X обозначает ароматическую или гетероциклическую аминокислоту или ее производное. Предпочтительно X обозначает L-триптофан или D-триптофан. Соответствующими производными ароматических или гетероциклических аминокислот X являются амиды, моно- или диС 1-С 6 алкилзамещенные амиды, ариламиды и сложные C1-С 6 алкиловые или ариловые эфиры. Соответствующими ацильными или алкильными фрагментами R являются: разветвленные или неразветвленные алкильные группы, содержащие от 1 до примерно 6 атомов углерода, ацильные группы, содержащие от 2 до примерно 10 атомов углерода, и блокирующие группы, такие как карбобензилоксигруппа и трет-бутилоксикарбонил. Предпочтительно, когда n обозначает 2, атом углерода группы СН, представленной в формуле А, имеет стереоконфигурацию, отличную от стереоконфигурации X. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения применяют такие соединения, как -Dглутамил-L-триптофан, -L-глутамил-L-триптофан, -L-глутамил-Nin-формил-L-триптофан, N-метилLглутамил-L-триптофан, N-ацетилL-глутамил-L-триптофан, -L-глутамил-D-триптофан, -L-аспартилL-триптофан и -D-аспартил-L-триптофан. В наиболее предпочтительных вариантах осуществления изо-2 012342 бретения применяют -D-глутамил-L-триптофан, иногда обозначаемый также SCV-07. Эти соединения,методы получения этих соединений, фармацевтически приемлемые соли этих соединений и их фармацевтические композиции описаны в US 5916878, включенном в настоящее описание в качестве ссылки. Изобретение можно применять для предупреждения и/или лечения геморрагических вирусных инфекций, включающих (но не ограничиваясь ими) инфекции, вызываемые вирусами семейства Arenaviridae, такими как вирус Ласса, а также вирусы южно-американских геморрагических лихорадок, включая вирусы Юнин, Мачупо, Гуанарито и Сабиа, которые являются возбудителями лихорадки Ласса и аргентинской, боливийской, венесуэльской и бразильской геморрагических лихорадок соответственно, вирус белой воды Арройо и вирус Флексала; семейства Filoviridae (вирусы Эбола и Марбурга); семейства Bunyaviridae: вирус конго-крымской геморрагической лихорадки (CCHFV), вирус лихорадки долины Рифта,хантавирусы геморрагической лихорадки, ассоциированной с почечным синдромом, включая вирус Хантаан, вирус Сеула, вирус Добрава (который называют также вирусом Добрава-Белграда) и вирус Пуумала, и хантавирусы, ассоциированные с хантавирусным легочным синдромом, включая вирус Бейоу, вирус черного греческого канала, вирус Нью-Йорка, вирус Син-Номбре, вирус Андеса, вирус Орана, вирус Юквитиба, вирус черной лагуны и вирус Лехигуанаса; и семейства Flaviviridae (Денге, лихорадка Денге,геморрагическая лихорадка Денге, синдром шока Денге, болезнь леса Куасанур, геморрагическая лихорадка Омска, желтая лихорадка). Вирус Пичинда (Pichinde) используют в качестве принятой модели для лихорадки Ласса. Соединения формулы А можно вводить в дозах, составляющих примерно 0,001-10 мг. Дозы можно вводить один или несколько раз в неделю, предпочтительно ежедневно, путем введения доз один или несколько раз в день. Дозы можно вводить путем внутримышечной инъекции, хотя можно применять другие формы инъекции и инфузии и другие формы введения, такие как оральная или назальная ингаляция или можно использовать прием внутрь оральным путем. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения соединения формулы А вводят в дозе,составляющей примерно 0,01-10 мг, более предпочтительно в дозе, составляющей примерно 0,1-1 мг. Дозы можно измерять также в микрограммах на килограмм веса тела индивидуума, в этом случае дозы составляют примерно 0,01-100 мкг/кг, более предпочтительно примерно 0,1-10 мкг/кг и наиболее предпочтительно примерно 1 мкг/кг. Под объем изобретения подпадают обладающие биологической активностью аналоги, которые содержат фрагменты, имеющие замещения, делеции, удлинения, замены или иные модификации, которые обладают практически такой же биологической активностью, что и SCV-07, например пептид, являющийся производным SCV-07, который имеет достаточную степень гомологии с SVC-07, так что он функционирует практически таким же образом и обладает практически такой же активностью, что и SCV-07. Введение можно осуществлять любым пригодным методом, включая введение оральным путем, путем инъекции, периодической инфузии, непрерывной инфузии и т.п. В некоторых вариантах осуществления изобретения соединение формулы А присутствует в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как вода для инъекций, солевой раствор, содержащий физиологические концентрации солей, или т.п. Эффективные количества соединения формулы А можно определять путем стандартных экспериментов по титрованию доз. Соединение формулы А можно вводить также в сочетании с другими иммуностимуляторами или противовирусными средствами. Аренавирусы вызывают растущее беспокойство общественного здравоохранения как с точки зрения инфекций, возникающих естественным путем, так и возможности применения в качестве биологического оружия. Семейство Arenaviridae включает оболочечные вирусы с амбисмысловым бисегментным геномом. Его 22 члена подразделяют на 2 серокомплекса. Комплекс лимфоцитарный хориоменингит-Ласса включает пять известных вирусов Старого Света, в то время как комплекс Такариба состоит из 17 вирусов Нового Света из Северной и Южной Америки. Каждый вирус связан с одним видом грызунов или с двумя близкородственными видами грызунов-носителей возбудителя инфекции в природе (возможным исключением является вирус Такариба, который единственный был выделен из двух видов летучих мышей). Эта тесная ассоциация с хозяином-грызуном ограничивает географическое распространение вируса до географического распространения резервуара (животного-носителя). Вирус лимфоцитарного хориоменингита (LCMV), ассоциированный с повсеместно распространенной домовой мышью(Musmusculus), является единственным аренавирусом, обнаруженным во всем мире. Бессимптомно инфицированные грызуны входят в контакт с людьми, которые заражаются в результате вдыхания вируса, находящегося в аэрозолированных экскретах. Большинство аренавирусов не приводят к инфицированию человека и не все аренавирусы, о которых известно, что они инфицируют людей, вызывают заболевание. Однако некоторые аренавирусы вызывают у людей заболевание от средней до очень серьезной степени тяжести. Наиболее важными являются LCMV, которые вызывают фатальный ЦНС-синдром, вирус Ласса, являющийся этиологическим агентом лихорадки Ласса, и вирусы Юнин,Мачупо, Гуанарито и Сабиа, являющиеся возбудителями южноамериканских геморрагических лихорадок.-3 012342 Лихорадка Ласса, также как и животное-носитель вируса Ласса, Mastomys sp., является эндемическим для Западной Африки. Заболевание характеризуется лихорадкой, слабостью, болезненным состоянием, головной болью и фарингитом и наступает через 7-18 дней после заражения. К другим общим симптомам относятся боль в суставах и спине, кашель, рвота и диарея. В отличие от геморрагических лихорадок оно не сопровождается кожной сыпью, экхимозом или петехией. Летальность среди госпитализированных пациентов составляет 15-20%, но для всех случаев заражения вирусом Ласса может составлять менее 2-3%. Не было выявлено случаев переноса заболевания от человека к человеку аэрозольным путем. Однако контакт с выделениями инфицированного человека представляет собой значительный фактор риска. Вирусы Юнин, Мачупо, Гуанарито и Сабиа, являются этиологическими агетами южноамериканских геморрагических лихорадок: аргентинской, боливийской, венесуэльской и бразильской геморрагической лихорадки соответственно. Несмотря на различия, все они характеризуются сходными проявлениями, которые включают лихорадку, болезненное состояние и миалгию, которые начинаются через 1-2 недели после заражения. Когда болезнь прогрессирует, развиваются дополнительные симптомы: желудочно-кишечный дистресс, головокружение, головная боль, фотофобия, ретроорбитальная боль,тахикардия, петехия и кровоизлияние в конъюнктиву. Вирус Мачупо, по-видимому, наиболее приспособлен для переноса заболевания от человека к человеку, зафиксирован нозокомиальный и внутрисемейный перенос инфекции. В отличие от других аренавирусов, вызывающих геморрагическую лихорадку,после заражения вирусом Гуанарито известны случаи развития глухоты, как и при заражении вирусом Ласса. Смертность при заражении вирусами южноамериканской геморрагической лихорадки составляет примерно 20%. Вследствие вызываемого ими высокого уровня смертности, инфективности при передаче через находящиеся в воздухе частицы и потенциальной угрозы вызвать кризис здравоохранения вирусам Ласса,Юнин, Мачупо, Гуанарито и Сабиа Центром по контролю заболеваемости (CDC) была присвоена категория А патогенов. Работа с этими агентами должна выполняться с соблюдением мер предосторожности,указанных в BSL-4. Вирус Пичинда (PIC) представляет собой непатогенный вирус комплекса Такариба. ВирулентностьPIC в морских свинках резко возрастала в результате серийных пассажей в селезенку у полученных после 13 пассажей морских свинок. Инфицирование морских свинок адаптированным вирусом вызывало заболевание, очень похожее на лихорадку Ласса у обезьян и человека. При этом возникали следующие симптомы: лихорадка, тромбоцитопения, тромбоцитарная дисфункция, просачивание из сосудов, респираторный дистресс, репликация вируса в большинстве тканей периферической нервной системы и минимальные гистологические изменения в инфицированных тканях. Поскольку вирус Пичинда не является патогенным для человека, то эта модель нашла широкое применение в качестве малоопасной модели при исследовании лихорадки Ласса и вызываемой ареновирусами геморрагической лихорадки. Нуклеозидный аналог рибавирин представляет собой основное противовирусное терапевтическое средство при лихорадке Ласса и является перспективным терапевтическим средством при вызываемой аренавирусами геморрагической лихорадке. Однако, хотя терапия с использованием рибавирина может предупреждать или ослаблять острую геморрагическую лихорадку, его применение при аренавирусной инфекции иногда может приводить впоследствии к неврологическому заболеванию. На моделях вызываемой ареновирусами инфекции и заболевания у животных было опробовано также несколько иммунологических методов лечения, но они не увенчались успехом. In vitro аренавирусы в 101000-раз менее чувствительны к IFN, чем вирус везикулярного стоматита. Эта нечувствительность подтверждается исследованиями на инфицированных вирусом Мачупо макаках-резус при использовании индуцирующихIFN поли(ICLC). Общая смертность и срок смерти не улучшались в результате терапии, а в некоторых группах при обработке существенно повышалась виремия. Lucia и др. исследовали применение IFN,рибавирина и иммуномодулирующего лекарственного средства С 246,783 на модели с использованием инфицированных PIC морских свинок. К воздействиям, оказываемым С 246,783, относятся индукция IFN и активация NK-клеток и макрофагов. У животных, обработанных IFN (вплоть до 1,7105 ед.) или С 246,783, не было обнаружено снижения смертности. В этом исследовании было выявлено уменьшение смертности при введении рибавирина ежедневно в течение 28 дней после инфекции; срок смерти пролонгировался при обработке на 14 дней. Относительная нечувствительность аренавирусов к IFN типа I,по-видимому, сыграла существенную роль в фактической неудаче этих исследований. Несмотря на эти неудачи ранних попыток использования иммунотерапии для аренавирусов, Тклеточная стимуляция все еще остается неизученным методом лечения. Поэтому было проведено пилотное исследование для изучения воздействия иммуномодулирующего лекарственного средства SCV-07 на инфицированных PIC морских свинок. Известно, что SCV-07 повышает Thl-ответ на иммунологические стимулы.SCV-07, -D-глутамил-L-триптофан, является представителем класса иммуномодулирующих лекарственных средств, имеющим -глутамильные или -аспартильные фрагменты, который был открыт рус-4 012342 скими учеными и его эффективность исследуется в отношении нескольких показателей в США фирмойSciClone Pharmaceuticals, Inc. SCV-07 обладает многими видами иммуномодулирующей активности invivo и in vitro. SCV-07 повышает индуцируемую Con-А пролиферацию тимоцитов и лимфоцитов, повышает индуцируемое Con производство интерлейкина-2 (IL-2) и экспрессию рецептора IL-2 лимфоцитами селезенки, и стимулирует экспрессию Thy-1.2 на клетках костного мозга. In vivo SCV-07 оказывает сильное иммуностимулирующее действие на подвергнутых иммуносупрессии с помощью 5-FU животных и на модели иммунизации с использованием овечьих эритроцитов. Точный механизм действия SCV-07 до конца не выявлен. Однако на основе вышеуказанных данных было сделано предположение, что действие SCV-07 осуществляется благодаря его влиянию на дифференцировку плюрипотентных стволовых клеток в тимоциты и/или дифференцировку тимоцитов в Тклетки. Кроме того, поскольку введение SCV-07 приводит к увеличению Th1-цитокинов IL-2 и IFN, но не Th2-цитокинов, было сделано предположение, что действие SCV-07 осуществляется путем предпочтительной активации Th1-клеток. Все возрастающее количество данных позволяет предположить, что CD4+-Th1-клетки и ассоциированные с ними цитокины, включая IL-2 и IFN, играют важную роль в формировании защитного иммунного ответа на микобактериальную инфекцию. В исследованиях с использованием модели туберкулеза на мышах было установлено, что SCV-07 существенно уменьшает повреждение легкого. Продуцирование IFN индуцированными с помощью Con-А клетками селезенки обработанных SCV-07 животных было выше, в то время как производство IL-4 было ниже, чем в клетках необработанных животных. Фагоцитарная активность перитонеальных макрофагов заметно увеличивалась по сравнению с необработанными неинфицированными контролями. Эти данные доклинических исследований служат основой для начала клинических опытов по применению SCV-07. На фазе II клинического опыта, проведенной в России, было установлено, что введение SCV-07 приводит к увеличению встречаемости культур, присутствующих в слизи, в которых отсутствуют микобактерии, и оказывает положительное воздействие на заживление каверн и симптомы туберкулеза, без каких-либо индуцируемых лекарственным средством побочных действий. Эффективность SCV-07 в отношении случаев туберкулеза у человека подкрепляет гипотезу о его эффективности в отношении других заболеваний, для которых установлено, что Thlиммунитет играет важную роль, включая вызываемое аренавирусами заболевание. На основе вышеизложенного были предприняты два пилотных исследования с целью изучения эффективности SCV-07 при лечении инфицированных PIC морских свинок. Ниже изобретение более подробно проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем. Пример 1. 20 самцов морских свинок линии Hartley (весом 400-450 г) распределяли на группы по пять особей в каждой. Животным в группе 0 не вводили SCV-07. Животным в группе 1 вводили i.p. по 1 мкг/кг SCV-07 ежедневно в течение пяти дней до заражения. Животным в группе 2 вводили i.p. по 1 мкг/кг SCV-07 один раз в день заражения. Животным в группе 3 вводили i.p. по 1 мкг/кг SCV-07 один раз на следующий день после заражения. Инфекции: животных инокулировали i.p. 100 БОЕ адаптированного для морских свинок PIC. Вес тела и температуру, а также опосредованные маркеры развития заболевания измеряли по меньшей мере три раза в неделю. Очевидно, что больных животных оценивали чаще. В предыдущей работе постулировалось, что потеря 25% веса представляет конечную стадию заболевания животного. Однако IACUC Медицинского отделения Университета Техаса выдвинул требование, чтобы в качестве конечной потери веса признавалась потеря веса, составляющая 20%, после чего животное умерщвляли. В группу 0 объединяли животных, участвовавших в двух отдельных экспериментах; в одном, который описан в данном разделе и который проводили с участием групп обработки 1-3, и в другом, который описан ниже и который проводили с участием групп обработки 4-6. Хотя имелась тенденция к проявлению эффективности, что видно по уменьшению смертности в группах обработки, статистический анализ выживаемости по методу Каплана-Мейера с использованием логарифмического рангового критерия подтвердил очевидный факт, что ни одна из кривых выживаемости обработанных животных не имела статистически достоверного отличия от кривой выживаемости контрольных животных (р=0,66, 0,77 и 0,40 для групп 1, 2 и 3 соответственно). Прибавление веса в течение 11 дней после заражения (д.п.з.) у обработанных животных было наибольшим в группе 1 (табл. 1),однако ни для одной из групп прибавление веса не отличалось от контролей. Не было выявлено также различий температуры, которые оценивали на 11 д.п.з., между обработанными и контрольными животными (табл. 2). Из табл. 1 и 2 не видно, что одно выжившее контрольное животное относилось ко второй контрольной группе. Это животное резко изменило в контрольной группе среднюю температуру в сторону уменьшения, а прибавление веса в сторону увеличения. Таким образом, исходные результаты исследования в большей степени дают основание предположить наличие эффективности, чем это можно ви-5 012342 деть из объединенных данных. Таблица 1 Средний процент прибавления веса у инфицированных PIC морских свинок на 10-11 д.п.з. сравнение обработанной группы с группой 0 с использованием t-критерия Стьюдента. Таблица 2 Средняя температура (С) у инфицированных PIC морских свинок на 10-11 д.п.з. сравнение обработанной группы с группой 0 с использованием t-критерия Стьюдента. Хотя результаты первого опыта не оказались статистически достоверными, они явились достаточным основанием для начала второго исследования. Пример 2. Снова 20 животных распределяли на 4 группы по пять особей в каждой. Животным в группе 0 не вводили SCV-07. Животным в группе 4 вводили i.p. по 1 мкг/кг SCV-07 ежедневно в течение пяти дней после заражения. Животным в группе 5 вводили i.p. по 10 мкг/кг SCV-07 ежедневно в течение пяти дней после заражения инфекции. Животным в группе 6 вводили i.p. по 100 мкг/кг SCV-07 ежедневно в течение пяти дней после заражения. Инфекции: животных инокулировали i.p. 100 БОЕ адаптированного для морских свинок PIC. Вес тела и температуру, а также опосредованные маркеры развития заболевания измеряли, как описано выше. Смертность снижалась в группах 5 и 6, но только для группы 5 кривая выживаемости статистически достоверно отличалась от группы 0 (р=0,77, 0,03 и 0,27 для групп 4, 5 и 6 соответственно). Прибавление веса тела после 11 д.п.з. было больше в группах обработки 5 и 6, чем у контрольных животных, однако различие не было статистически достоверным (табл. 1). Температура тела во всех трех группах обработки была ниже, чем у контрольных животных, но различие также не было достоверным (табл. 2). В обоих экспериментах у животных брали образцы сыворотки. В настоящее время анализ этих образцов продолжается, но предварительные результаты позволяют предположить наличие необнаруживаемой виремии за 48 ч до острого заболевания и смерти. Эти результаты позволяют предположить, что введение SCV07 оказывает терапевтическое действие на инфицированных PIC морских свинок, о чем свидетельствует тенденция уменьшения смертности в нескольких группах обработки и существенное снижение смертности при введении i.p. лекарственного средства в дозе 10 мкг/кг в течение 5 дней после заражения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ лечения или предупреждения геморрагической вирусной инфекции у индивидуума, заключающийся в том, что индивидууму вводят в эффективном количестве иммуномодулирующее соединение формулы А в которой n обозначает 1 или 2, R обозначает водород, ацил, алкил или пептидный фрагмент и X обозначает ароматическую или гетероциклическую аминокислоту или ее производное. 2. Способ по п.1, в котором X обозначает L-триптофан или D-триптофан. 3. Способ по п.1, в котором соединение формулы А выбирают из группы, включающей -Dглутамил-L-триптофан, -L-глутамил-L-триптофан, -L-глутамил-Nin-формил-L-триптофан, N-метилLглутамил-L-триптофан, N-ацетилL-глутамил-L-триптофан, -L-глутамил-D-триптофан, -L-аспартилL-триптофан и -D-аспартил-L-триптофан. 4. Способ по п.1, в котором соединение представляет собой SCV-07. 5. Способ по п.1, в котором соединение вводят в дозе, составляющей примерно 0,1-10 мг. 6. Способ по п.1, в котором соединение вводят в дозе, составляющей примерно 0,1-1 мг. 7. Способ по п.1, в котором соединение вводят в дозе, составляющей примерно 0,01-100 мкг/кг веса тела индивидуума. 8. Способ по п.1, в котором соединение вводят в дозе, составляющей примерно 0,1-10 мкг/кг веса тела индивидуума. 9. Способ по п.8, в котором соединение представляет собой SCV-07. 10. Способ по п.1 лечения или предупреждения инфекции, вызываемой вирусами семействаArenaviridae, включая вирус лихорадки Ласса, вирус Юнин, вирус Мачупо, вирус Гуанарито, вирус Сабиа, вирус белой воды Арройо или вирус Флексала; семейства Filoviridae, включая вирус Эбола или вирус Марбурга; семейства Bunyaviridae, включая вирус конго-крымской геморрагической лихорадки(CCHFV), вирус лихорадки долины Рифт, хантавирусы геморрагической лихорадки, ассоциированной с почечным синдромом, включая вирус Хантаан, вирус Сеула, вирус Добрава (который называют также вирусом Добрава-Белграда) или вирус Пуумала, хантавирусы, ассоциированные с хантавирусным легочным синдромом, включая вирус Бейоу, вирус черного греческого канала, вирус Нью-Йорка, вирус СинНомбре, вирус Андеса, вирус Орана, вирус Юквитиба, вирус черной лагуны или вирус Лехигуанаса; или семейства Flaviviridae, включая вирус денге, вирус болезни леса Куасанур, вирус геморрагической лихорадки Омска или вирус желтой лихорадки. 11. Способ по п.1 лечения или предупреждения лихорадки Ласса, южноамериканских геморрагических лихорадок, включая аргентинскую геморрагическую лихорадку, боливийскую геморрагическую лихорадку, венесуэльскую геморрагическую лихорадку или бразильскую геморрагическую лихорадку,лихорадку, вызываемую вирусом белой воды Арройо, лихорадку, вызываемую вирусом Флексала, геморрагической лихорадки Эбола, геморрагической лихорадки Марбурга, конго-крымской геморрагической лихорадки, лихорадки долины Рифта, геморрагических лихорадок, ассоциированных с почечным синдромом, включая геморрагическую лихорадку, вызываемую вирусом Хантаан, геморрагическую лихорадку, вызываемую вирусом Сеула, геморрагическую лихорадку, вызываемую вирусом Добрава, геморрагическую лихорадку, вызываемую вирусом Пуумала, геморрагические лихорадки, вызываемые хантавирусами, ассоциированными с хантавирусным легочным синдромом, включая геморрагическую лихорадку, вызываемую вирусом Бейоу, геморрагическую лихорадку, вызываемую вирусом черного греческого канала, геморрагическую лихорадку, вызываемую вирусом Нью-Йорка, геморрагическую лихорадку, вызываемую вирусом Син-Номбре, геморрагическую лихорадку, вызываемую вирусом Андеса,геморрагическую лихорадку, вызываемую вирусом Орана, геморрагическую лихорадку, вызываемую вирусом Юквитиба, геморрагическую лихорадку, вызываемую вирусом черной лагуны, геморрагическую лихорадку, вызываемую вирусом Лехигуанаса, геморрагической лихорадки Денге, синдрома шока Денге, болезни леса Куасанур, геморрагической лихорадки Омска или желтой лихорадки.