Липосомная композиция, содержащая активное вещество для релаксации гладкой мускулатуры, получение этой композиции и ее терапевтическое применение

011391 Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям на основе топически наносимых активных веществ в липосомах, которые усиливают кровоснабжение тканей, в частности, в области половых органов, а также к получению таких композиций и их применению. Уровень техники Липосомы представляют собой средство для контролируемого высвобождения фармацевтических веществ (см., например, обзор Ulrich, Biosci Rep. 2002; 22(2): 129-50 или WO 96/14083 в отношении SOD в липосомах). Специалисту известна также композиция местно-анестезирующих средств в наносимых топически липосомах; например, в US-4937078 описаны липосомы, которые содержат обычные блокаторы натриевых каналов, такие как тетракаин, лидокаин и т.д. Кроме того, известны химические соединения, которые усиливают кровоснабжение тканей и известны прежде всего вследствие их применения для устранения эректильных нарушений и импотенции (см., например, WO 94/28902 и EP 0967214 A1). Сущность изобретенияB то время как существуют известные препараты активных веществ на основе пиразолопиримидонов и пиразолопиримидинонов либо в виде перорально, либо в виде интраназально вводимых композиций, целью настоящего изобретения является получение композиции для эффективного топического применения таких веществ, предпочтительно непосредственно в области половых органов, в частности композиции, которая делает возможным использование в целом низких, но одновременно достаточно высоких местных доз этих активных веществ в области женских или мужских половых органов. В соответствии с изобретением эта цель достигается изготовлением липосомной системы для топического, в частности трансдермального, и/или через слизистую, введения активных веществ, которые обусловливают релаксацию гладкой мускулатуры, в частности гладкой мускулатуры снабжающих кровеносных сосудов в половых органах. Подобное влияние может запускаться, например, индуцированным выходом ионов кальция. Подробное описание изобретения В первом варианте осуществления изобретение относится к композиции, в которой активное вещество, предпочтительно из группы простагландинов, аденилатциклаз, цАМФ, АМФ, АТФ, NO-синтетаз,моноксида азота (NO), NO-соединений, нитратов, гуанилатциклаз, цГМФ, ГМФ, ГТФ и фосфодиэстераз,в частности силденафил, тадалафил и варденафил, присутствует во включенном в липосомы и/или связанном с липосомами виде. Посредством липосомной композиции по изобретению достигается не только временное депо активного вещества в окружающей ткани, из которого вещество непрерывно высвобождается, но, кроме того, улучшенная биодоступность и более продолжительный период полувыведения в сравнении с системным применением. Посредством релаксирующего действия на клетки гладких мышц достигается усиленное кровоснабжение наружно обрабатываемых тканей, например половых органов, и вследствие этого повышенная чувствительность и восприимчивость при половой активности. Активными веществами или эффективными веществами в контексте изобретения являются прежде всего те вещества, которые участвуют в круговороте цАМФ или цГМФ и вызывают повышенный выход ионов кальция. К ним относятся, например, такие вещества, как папаверин, фентоламин, которые стимулируют цАМФ-путь; моноксид азота (NO), который выполняет важную медиаторную функцию и активирует гуанилатциклазу, которая, в свою очередь, опять образует цГМФ; NO-доноры; нитроглицерин; миноксидил; L-аргинин; линзидомин (образуется в теле NO-синтетазой через превращение аргинина в цитруллин); молсидомин; ингибиторы фосфодиэстеразы, такие как, например, силденафил или силденафилцитрат, который вмешивается в цГМФ-путь, причем в этом принимает участие ФДЭ 5-рецептор; простагландины, такие как, например, алпростадил (ПГЭ-1), динопростон (ПГЭ-2), которые действуют в круговороте цАМФ. При упоминании в последующем описании силденафила при этом имеются в виду также тадалафил, варденафил, а также их кислотные соли, например цитрат силденафила и варденафил-HCl3H2O(тригидрат гидрохлорида варденафила), если из имеющейся в каждом случае смысловой взаимосвязи не оказывается ясным другое значение. Для приготовления и загрузки липосом активным веществом особенно предпочтительным оказался опубликованный в WO 02/36257 масштабируемый способ для инкапсулирования активного вещества на основе его более высокой эффективности при одновременно чрезвычайно щадящих условиях способа. При помощи этого способа создаются обычно однослойные липосомы с двухслойной липидной мембраной, исключительно хорошая способность проникновения через кожу которых была обнаружена и доказана уже в более ранних работах. Но могут быть также использованы другие известные в данном уровне техники способы приготовления и загрузки липосом. Максимальная плотность загрузки может быть достигнута активной загрузкой липосом активными веществами. Этот процесс может быть подразделен на две основные категории: загрузка мембраны и загрузка внутрилипосомной водной фазы. Активные вещества, которые содержат протонируемые группы, например аминогруппы, могут быть включены в липосомы H+-регулируемой загрузкой и затем удерживаться в них. Для этого вида активной загрузки важнейшим признаком является коэффициент-1 011391 распределения мембрана липосомы/среда липосомы. Было обнаружено, что коэффициент распределения октанол/буфер дает хороший показатель для трансмембранной диффузии вещества и поэтому является релевантным для загрузки активным веществом или для профиля высвобождения. Взяв за основу эту теоретическую модель, готовили липосомы с различным липидным составом,предпочтительно с длинноцепочечными фосфолипидами и небольшими концентрациями холестерина, в подходящем буфере для загрузки, предпочтительно в буфере, содержащем сульфат аммония или содержащем смесь лимонная кислота/карбонат натрия. После приготовления липосом в буфере с сульфатом аммония или цитратном буфере эту окружающую среду модифицируют, т.е. заменяют или разбавляют,необязательно нейтрализуют или подщелачивают, и посредством этого между внутрилипосомным буфером и внелипосомной средой создается H+-градиент. После добавления активного ингредиента во внелипосомную среду активный ингредиент мигрирует благодаря этому H+-градиенту в липосомы, протонируется там и остается стабильным в липосомах. При использовании этого способа размер загрузки или объем загрузки определяется в первую очередь соотношением H+-концентраций внутри и снаружи липосом. В проведенных опытах удалось достигнуть с соотношениями активное вещество-липид в диапазоне 200-400 нмоль активного вещества на мкмоль липида показателей, которые известны из литературы по активно загруженным липосомам. Повышение концентрации активного вещества в среде загрузки не приводило к какому-либо повышению объема загрузки. Описанная до сих пор активная загрузка представляет собой трехстадийный процесс, состоящий из образования везикул, добавления активного вещества и подщелачивания. Поэтому следующей целью этого изобретения было создание одностадийного способа приготовления, который мог бы осуществляться с использованием раскрытого в WO 02/36257 модуля перекрестного потока. С этой целью активное вещество растворяли в H+-богатой водной фазе, например в растворе сульфата аммония или растворе лимонной кислоты, при помощи инжекционного способа с перекрестным потоком заключали в липосомы и сразу же после этого оставшуюся наружную (= внелипосомную) водную фазу разбавляли буфером для разбавления (например, 5% раствором глюкозы в случае системы сульфата аммония или раствором лимонная кислота/карбонат натрия, рН 9,0-9,5, в случае цитратной системы). Было обнаружено, что качество загруженных активным веществом липосом может быть улучшено уже только варьированием, в частности уменьшением, содержания холестерина в мембране везикул, прежде всего в отношении их способности проникновения через кожу. Если это необходимо или желательно, посредством увеличения средней величины липосом приблизительно 150-200 нм (которая в основном применяется в описанных здесь экспериментах) до 300-500 нм объем загрузки может быть дополнительно повышен. Кроме того, эффективность способа, т.е. количество липосомно инкапсулированного активного вещества на мл суспензии, может быть также дополнительно повышена увеличением концентрации липидов либо во время приготовления, либо при последующей фильтрации везикул. При использовании силденафила в качестве активного вещества для активной загрузки предпочтительной должна быть система раствора сульфат аммония/глюкоза, так как силденафил лишь слабо растворяется или вообще не растворяется в цитратном буфере. NH3, который находится в обратимом равновесии с сульфатом аммония во внутрилипосомной водной среде, стремится выйти из липосомной мембраны и при этом оставить H+. Силденафил перемещается в противотоке в липосому, поглощает при этом водородный ион H+, становится благодаря этому более гидрофильным и в результате остается внутри мембраны. Таким образом силденафил может эффективно загружаться в липосомы. Это происходит подобным образом также в случае альтернатив силденафила тадалафила и варденафила. Для нахождения наилучшего приготовления липосом в отношении гибкости мембраны и связанных с этим свойств проникновения через кожу готовили и испытывали различные суспензии липосом с различным липидным составом. При этом использовали в первую очередь фосфолипиды, необязательно в комбинации с холестерином. Однако в рамках данного изобретения находится замена или дополнение фосфолипидов другими липидами, например гликолипидами, цереброзидами, сульфатидами или галактозидами. Типичными представителями применимых липидов являются, например, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозит, фосфатидилглицерин, кардиолипин,сфингомиелины, плазмалогены, глицерогликолипиды, церамид, гликосфинголипиды, нейтральные гликосфинголипиды. Одна возможность улучшения трансдермального применения важной текучести мембраны состоит в том, чтобы уменьшить фазовый переход липосомной двухслойной мембраны, который определяется прежде всего длиной ацильных цепей фосфолипидов, количеством холестерина и насыщением фосфолипидов. По этой причине в одном варианте осуществления способа приготовления DPPC, фосфолипид с длиной ацильной цепи 16 атомов углерода, заменяют DMPC (с длиной цепи 14 атомов углерода), что снижает температуру плавления TM с приблизительно 45 до 31 С. Вторая возможность уменьшения жесткости мембраны и повышения текучести мембраны состоит в том, чтобы уменьшить долю холестерина в мембране. Исходя из соотношения DPPC:холестерин 55:45 мол.% (которое описано в литературе по загрузке липосом), количество холестерина постепенно-2 011391 уменьшали до 38 или 30% в расчете на общее содержание липидов. Удалось установить небольшое уменьшение загрузки активного вещества в сравнении с результатами с более высокими содержаниями холестерина. Однако эти липосомы обнаруживали улучшенные свойства проникновения через кожу и оставались также при продолжительности опыта на протяжении недель стабильными без существенной потери активного вещества. В противоположность сведениям из более ранних работ удалось стабильно получать также не содержащие холестерина липосомы и успешно загружать их активным веществом, так что в соответствии с данным изобретением содержание холестерина лежит в диапазоне 0-50 мол.% в расчете на общее содержание липидов. Третья возможность получения более гибких липосомных мембран состоит в том, чтобы заменить полностью насыщенные липиды DPPC или DMPC фосфатидилхолином куриного яйца (E-PC), природной смесью липидов с ненасыщенными фосфолипидами. Наряду с проблемами стабильности при применении этих природных липидов, необходимо было, кроме того, готовить липосомы в атмосфере азота. Несмотря на это, эти везикулы не обнаруживали хороших результатов ни в отношении величины и гомогенности везикул, ни в отношении улучшений свойств проникновения через кожу. В рамки изобретения входит также применение альтернативных, известных специалисту, функционально эквивалентных систем для создания H+-градиентов. Под функционально эквивалентной подразумевают в этой связи способность создания H+-градиентов через липидную двухслойную мембрану липосом без нарушения при этом целостности мембраны, так что включенное, в частности, протонированное активное вещество остается стабильным - в смысле раскрытых здесь критериев стабильности - в липосомах. Для применения липосомной композиции силденафила в качестве используемого топически терапевтического вещества липосомы предпочтительно примешивают в гидрогель, который легче наносить на кожу, чем простую суспензию. В рамки изобретения также входит получение и топическое нанесение других галеновых препаратов для силденафил-липосом, в частности препаратов в форме растворов,лосьонов, эмульсий, настоек, спреев, мазей или кремов. Специалисту в данной области известны дополнительные возможности, так же как и необходимые для этого фармацевтически приемлемые сопутствующие и вспомогательные вещества для получения различных галеновых препаратов. В более ранних экспериментах надежным показал себя, например, карбопол 981NF (фирма Noveon),который может быть использован в очень малых количествах. Он разрешен для фармацевтического применения, является дешевым и доступен в больших количествах. Краткое описание чертежа Чертеж показывает представление в виде диаграммы включенных количеств силденафила вDPPC/холестерин-липосомы в зависимости от величины везикул. Для лучшей иллюстрации данное изобретение обсуждается далее при помощи следующих примеров. Пример 1. Приготовление силденафил-липосом. Липосомы готовят предпочтительно по известному способу с перекрестным потоком (WO 02/36257) с использованием подходящей для желаемого активного вещества водной фазы, причем необязательно по меньшей мере часть активного вещества находится в этой водной фазе и в ходе возникновения липосом включается во внутреннее пространство липосом. Посредством последующего разбавления суспензии липосом нейтральным или щелочным буфером для разбавления, который предпочтительно также содержит активное вещество, создается H+-градиент между внутренней и наружной стороной липосом, который как транспортирует быстро и эффективно дополнительное протонируемое активное вещество из буфера для разбавления в липосомы, так и удерживает уже включенное в ходе возникновения липосом активное вещество. Альтернативно этому, может быть также выбран способ, в котором в первой стадии создаются наполненные буфером липосомы без активного вещества, и активное вещество лишь после получения липосом активно загружается в эти липосомы посредством H+-градиента, как описано выше. Этот образ действий позволяет испытывать качество суспензии липосом перед загрузкой активным веществом. Оба способа являются очень хорошо воспроизводимыми и позволяют включать любые активные вещества в липосомы. Кроме того, они выполнимы при исключительно мягких условиях опыта и позволяют полностью избежать применения возможных повреждающих растворителей, а также, в частности,применения срезающих сил для образования везикул. Кроме того, с использованием этого способа перекрестного потока можно готовить все реагенты в стерильной или не содержащей микробов форме и проводить приготовление и загрузку липосом при асептических условиях с получением в результате стерильного или не содержащего микробов продукта в форме загруженных активным веществом липосом. Приготовление липосом (по WO 02/36257) в деталях. Смесь липидов растворяют при перемешивании в 96% этаноле и в зависимости от выбора липидов или липидного состава при температуре в диапазоне 25-60C, например, в случае DPPC-липосом при температуре 50-55C. Буферные растворы предпочтительно также термостатируют при той же самой-3 011391 температуре, например 55 С. В то время как полярную, водную фазу (буфер) накачивают через модуль перекрестного потока при помощи насоса, например перистальтического насоса, одновременно в эту полярную фазу инжектируют раствор этанол/липид при любом предварительно выбранном давлении. Первые опыты показали, что для получения H+-градиента, который делает возможной активную загрузку, в зависимости от применяемого активного вещества различные буферные системы являются также в различной степени хорошо пригодными. Так, например, при применении силденафилцитрата в качестве активного вещества неблагоприятной оказалась буферная система лимонной кислоты (внутрилипосомная) и эквимолярный, нейтральный или слегка щелочной буфер, такой как, например, лимонная кислота/карбонат натрия рН 7,5-8,0 (внелипосомный), так как силденафилцитрат является нерастворимым или едва растворимым в буферных системах этого рода. Силденафилцитрат растворяется, напротив,очень хорошо в воде, вследствие чего для этого активного вещества предпочтительной является активная загрузка с градиентами сульфата аммония. Поэтому при помощи этого способа липосомы предпочтительно загружают в присутствии буфера с сульфатом аммония (предпочтительно 125 ммоль). После образования везикул оставшуюся снаружи липосом водную фазу, в данном случае раствор сульфата аммония, модифицируют, например разбавляют буфером для разбавления или заменяют посредством диафильтрации 5% раствором глюкозы, благодаря чему малые амфифильные молекулы, такие как силденафил, могут загружаться в липосомы и там протонироваться, в то время как во встречном потоке из липосом удаляется NH3. а) Двухстадийный вариант. Наружная загрузка липосом силденафилом при помощи H+-градиента. Наилучшие скорости включения достигались при следующих условиях. Липиды (молярное соотношение DPPC:холестерин = 55:45; в сумме 13-15 мкмоль на мл водной фазы) растворяли в этаноле и этот раствор инжектировали в 125 мМ раствор сульфата аммония. После самопроизвольного образования везикул наружный раствор сульфата аммония заменяли 5% раствором глюкозы и добавляли силденафилцитрат. Таким путем образовывалсяH+-градиент между внутренней и наружной стороной липидного везикула. Показатели рН ниже 2,5 являются менее пригодными на основе начинающихся проблем гидролиза, также не являются предпочтительными показатели рН, большие чем 5,5, на основе становящихся все более плоскими H+-градиентов. Водный 125 мМ раствор сульфата аммония имеет обычно показатель рН в диапазоне приблизительно 5-5,5. После удаления невключенного силденафила гель-фильтрацией, определяют как содержание активного вещества, так и содержание липидов с использованием ОФ-ВЖХ. Определяют размеры и распределение липосом с использованием фотонно-корреляционной спектроскопии (ФКС). В зависимости от размера везикул с использованием данного способа могут достигаться скорости включения активной загрузки (изображенные в виде отношения силденафил/липид) 160-230 нмоль силденафила на мкмоль общего содержания липидов (= DPPC + холестерин). В пересчете эти показатели дают 1000-1500 мкг активного вещества на мл суспензии липосом. Для достижения повышения количества включенного в липосомы силденафила повышали содержание силденафила в растворе глюкозы. Однако оказалось, что избыток активного вещества не мог улучшить соотношение активное вещество/липид. По-видимому, эффективное количество загрузки при активной наружной загрузке через H+-градиент зависит в первую очередь от градиента и в меньшей степени от подаваемой концентрации активного вещества.b) Одностадийный способ. Липиды (DPPC:холестерин = 55:45 мол.%) растворяли в этаноле и этот раствор инжектировали в раствор силденафил/сульфат аммония (рН 3,5-4,5), после чего сразу же после произвольно происходящего образования везикул добавляли 5% раствор глюкозы (рН 7), который содержит дополнительное количество силденафилцитрата, с целью разбавления и подщелачивания реакционной смеси, т.е. возникающей суспензии липосом. Посредством получения этого H+-градиента непосредственно после образования везикул силденафил не только поглощается в виде одной стадии в липосомы, но также стабильно удерживается там. Количество поглощенного таким образом в липосомы силденафила находилось - независимо от показателя рН или H+-градиентов - также в диапазоне приблизительно 160-230 нмоль силденафила на мкмоль общих липидов (DPPC + холестерин). Аналогичным образом в липосомы загружали активные вещества тадалафил и варденафил. Для целей сравнения при подобных условиях способа получали также липосомно включенный простагландин El. В отношении результатов применения см. пример 2. Пример 2. Применение включенных в липосомы активных веществ. А. Силденафил, тадалафил, варденафил в липосомах. В качестве фармацевтической композиции для применения в эксперименте на человеке был выбран препарат 0,5 мг соответствующего вещества (рассчитанного как не содержащее соли активное вещество) в липосомах на 1 мл гидрогеля карбопола 981 NF, и он применялся пробандами в количестве нанесения 0,5-1,5 мл на одно применение, причем силденафил и варденафил в каждом случае использовали в форме их кислотных солей (цитрат силденафила или гидрат гидрохлорида варденафила).-4 011391 Гель применялся пробандами-мужчинами посредством наружного нанесения на половой член, а пробандами-женщинами посредством наружного вагинального нанесения и/или нанесения на клитор. Результаты.a) Для мужчин. Уже вскоре, т.е. в пределах нескольких минут, после нанесения препарата пробанды испытывали приятное, теплое чувство, более сильную половую возбудимость. Вследствие этого устанавливалась более быстрая и более сильная эрекция и явно более продолжительная жесткость полового члена в сравнении с обычными или привычными до этого эффектами без применения этого препарата. При этом со всеми тремя препаратами активных веществ достигались сходные действия.b) Для женщин. Непосредственно после вагинального нанесения/нанесения на клитор липосомного геля активного вещества начинается действие, которое вызывает повышенное кровоснабжение, благодаря которому возникает приятное теплое чувство, и вследствие этого была установлена повышенная секреция вагинального секрета. Кроме того, пробанды-женщины сообщали о легких сокращениях мускулатуры вагины(подобных сокращениям при оргазме), усиленном сексуальном ощущении при половом акте, а также более сильном ощущении оргазма. Посредством применения липосомных препаратов активного вещества не только вызывались сексуальная стимуляция и усиление полового влечения, но также достигались ускоренное возбуждение и посредством этого более быстрое достижение оргазма. Продолжительность действия после одноразового нанесения: начинающееся действие тотчас после нанесения препарата, причем описанные выше ощущения продолжались до 3,5 ч. Все три препарата обнаруживали явное действие; существенного ощущаемого различия между тремя различными препаратами активных веществ не сообщалось пробандами-женщинами. В противоположность сведениям из исследований Pfizer на женщинах (см. New York Times, 28Februar 2004, "Pfizer Gives Up Testing Viagra on Women") в каждом случае липосомные препараты активных веществ по изобретению оказались при наружном применении определенно эффективными также и у женщин. Поэтому они могут применяться также для терапевтического лечения половых нарушений женщины (женской половой дисфункции, FSD), например для терапии женского нарушения возбуждения (нарушения женского полового возбуждения, FSAD). В. Простагландин E1 в липосомах. Подобные действия были описаны пробандами-женщинами также после применения липосомного простагландина E1. Используемой дозой была доза 0,1-0,5 мг на 1 мл геля при введении доз силденафила, тадалафила и варденафила. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, содержащая заключенный в липосомы активный ингредиент, отличающаяся тем, что эти липосомы содержат в их внутреннем пространстве водную среду с показателем рН в диапазоне 2,5-5,5 и в ней содержат по меньшей мере один протонированный активный ингредиент,который прямо или опосредованно оказывает релаксирующее действие на гладкую мускулатуру, и снаружи липосом присутствует водная среда с нейтральным или щелочным показателем рН, вследствие чего между внутренней и наружной стороной липосом имеется Н+-градиент. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что внутри липосом имеется водная среда с показателем рН в диапазоне 5,0-5,5, а снаружи липосом имеется водная среда с показателем рН 7-8. 3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что водная среда внутри липосом является водной буферной системой. 4. Композиция по одному из пп.1-3, отличающаяся тем, что водная среда внутри липосом является неорганическим буфером. 5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что этим неорганическим буфером является сульфат аммония. 6. Композиция по одному из пп.1-5, отличающаяся тем, что активный ингредиент выбран из группы, состоящей из простагландинов, аденилатциклаз, цАМФ, АМФ, АТФ, NO-синтетаз, моноксида азота(NO), NO-соединений, нитратов, гуанилатциклаз, цГМФ, ГМФ, ГТФ и фосфодиэстераз. 7. Композиция по одному из пп.1-5, отличающаяся тем, что активный ингредиент выбран из группы, состоящей из веществ силденафила, тадалафила и варденафила. 8. Композиция по одному из пп.1-7, отличающаяся тем, что ее наносят топически. 9. Композиция по одному из пп.1-8, отличающаяся тем, что средой снаружи липосом является 5% раствор глюкозы. 10. Композиция по одному из пп.1-9, отличающаяся тем, что липосомы являются однослойными и имеют липидную двойную мембрану. 11. Композиция по одному из пп.1-10, отличающаяся тем, что липосомы содержат фосфолипиды с длиной ацильной цепи по меньшей мере 14 атомов углерода.-5 011391 12. Композиция по п.11, отличающаяся тем, что длина ацильной цепи составляет по меньшей мере 16 атомов углерода. 13. Композиция по одному из пп.1-12, отличающаяся тем, что липосомы содержат молярную долю холестерина 0-50% в расчете на общее количество липидов. 14. Композиция по п.13, отличающаяся тем, что липосомы содержат молярную долю холестерина 30-45% в расчете на общее количество липидов. 15. Композиция по одному из пп.1-14, отличающаяся тем, что липосомы имеют среднюю величину в диапазоне 150-500 нм. 16. Композиция по одному из пп.1-15, отличающаяся тем, что липосомы содержат активный ингредиент в концентрации по меньшей мере 100 нмоль на 1 мкмоль липида. 17. Композиция по п.16, отличающаяся тем, что липосомы содержат активный ингредиент в концентрации по меньшей мере 150-400 нмоль на 1 мкмоль липида. 18. Композиция по одному из пп.1-17, отличающаяся тем, что она представлена в форме суспензии,лосьона, эмульсии, настойки или спрея, геля, крема или мази. 19. Композиция по п.18, отличающаяся тем, что она представлена в асептической форме. 20. Способ получения фармацевтической композиции, определенной в пп.1-19, отличающийся тем,что посредством инжекции этанольной липидной фазы в водную фазу самопроизвольно образуются липосомы с водной средой в их внутреннем пространстве, после чего эту водную фазу модифицируют, а именно разбавляют, обменивают, нейтрализуют или подщелачивают, так что между внутренней и наружной стороной липосом образуется H+-градиент, причем активный ингредиент:a) представлен в водной фазе и в ходе самопроизвольно происходящего образования липосом поглощается в липосомы; и/илиb) добавляется к модифицированной водной фазе только после произошедшего образования везикул и мигрирует вдоль H+-градиента в липосомы. 21. Способ по п.20, отличающийся тем, что модификацию водной фазы производят непосредственно после произошедшего образования липосом. 22. Способ по п.20 или 21, отличающийся тем, что водная фаза, которая перед модификацией имеет показатель рН 2,5-5,5, содержит неорганический буфер, и эту модификацию производят разбавлением водной фазы нейтральным или щелочным буфером, посредством чего достигается показатель рН 7-8. 23. Способ по п.22, отличающийся тем, что водная фаза перед модификацией имеет показатель рН 3,5-4,5 и содержит сульфат аммония и модификацию производят разбавлением водной фазы 5% раствором глюкозы. 24. Способ по одному из пп.20-23, отличающийся тем, что липидная фаза содержит фосфолипиды с длиной ацильной цепи по меньшей мере 14 атомов углерода. 25. Способ по п.24, отличающийся тем, что длина ацильной цепи составляет по меньшей мере 16 атомов углерода. 26. Способ по одному из пп.20-25, отличающийся тем, что липидная фаза содержит молярную дозу холестерина 0-50% в расчете на общее количество липидов. 27. Способ по п.26, отличающийся тем, что липидная фаза содержит молярную дозу холестерина 30-45% в расчете на общее количество липидов. 28. Способ по одному из пп.20-27, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно вещество с релаксирующим действием на гладкую мускулатуру подают в водную фазу и/или добавляют в модифицированную водную фазу после произошедшего образования липосом. 29. Способ по п.28, отличающийся тем, что это вещество выбрано из группы, состоящей из простагландинов, аденилатциклаз, цАМФ, АМФ, АТФ, NO-синтетаз, моноксида азота (NO),NO-соединений, нитратов, гуанилатциклаз, цГМФ, ГМФ, ГТФ и фосфодиэстераз. 30. Способ по п.28, отличающийся тем, что вещество выбрано из группы, состоящей из веществ силденафила, тадалафила и варденафила. 31. Способ по одному из пп.20-30, отличающийся тем, что эту фармацевтическую композицию получают в форме суспензии, лосьона, эмульсии, настойки или спрея, геля, крема или мази. 32. Способ по п.31, отличающийся тем, что эту фармацевтическую композицию получают в асептической форме. 33. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-19 в качестве лекарственного средства для топического нанесения в области половых органов. 34. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-19 в качестве лекарственного средства для трансдермального и/или через слизистую применений в области половых органов. 35. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-19 для получения лекарственного средства для профилактики и/или терапии эректильной дисфункции у мужчин. 36. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-19 для получения лекарственного средства для лечения половых нарушений женщин. 37. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-19 для получения лекарственного средства для терапии женских нарушений возбуждения (FSAD, женского нарушения полового возбу-6 011391 ждения). 38. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-19 для получения лекарственного средства для повышения ощущения полового влечения. 39. Применение по п.35 или 38 для получения лекарственного средства для наружного нанесения на половой член. 40. Применение по пп.36-38 для получения лекарственного средства для наружного вагинального нанесения и/или нанесения на клитор.