Фармацевтическая препаративная форма, включающая мелатонин

007954 Область изобретения Настоящее изобретение относится к применению мелатонина при изготовлении лекарственных средств для кратковременного потенцирования определенных снотворных препаратов и к фармацевтическим препаративным формам, включающим мелатонин и такие снотворные препараты. Предпосылки изобретения Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК), действующая через ГАМК-А рецепторы, представляет собой основную ингибирующую нейромедиаторную систему головного мозга и играет ключевую роль в регуляции возбудимости головного мозга. ГАМК-А рецепторы включают 5 подтипов. Были идентифицированы различные белковые субъединицы, которые составляют рецептор для ингибирующего нейромедиатора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) , и они образуют альфа, бета, гамма и дельта семейства, для каждого из которых существует несколько подтипов. Субъединица, составленная из рецептора, в частности, содержание ее альфа-субъединицы, определяет ее фармакологические характеристики. Ряд препаратов взаимодействуют с участками связывания на различных субъединицах ГАМК-А рецепторов,и они включают современные снотворные препараты (т.е., бензодиазепины, и более новые не барбитуратные и не бензодиазепиновые средства, например имидазопиридины и циклопирролоны), а также противосудорожные средства, анестетики и нейростероиды (например, метаболит прогестерона прегналон). Специфичность снотворных препаратов в отношении подтипов рецепторов объясняли с точки зрения дифференциального аффинитета к рецепторам, содержащим различные альфа субъединицы, которые экспрессированы в различных областях головного мозга. Так, рецепторы, которые включают субъединицу альфа 1, имеют фармакологию типа (I) и связывают не барбитуратные и не бензодиазепиновые средства золпидем и залеплон с высоким аффинитетом, в то время как рецепторы с субъединицами альфа 2,альфа 3 или альфа 5 имеют фармакологию типа (II) и связывают указанные препараты с низким аффинитетом. И тип (I), и тип (II) связывают диазепам и другие бензодиазепины. Напротив, рецепторы, которые содержат субъединицы альфа 4 и альфа 6, являются нечувствительными к диазепаму. Избирательность лигандов в отношении рецепторов помогает при их характеристике. Направленный на участок мутагенез указал на то, что бензодиазепины связываются с щелью на поверхности ГАМК-А рецептора у границы раздела между альфа и бета-субъединицами. Другие препараты (флумазенил, зопиклон, золпидем) также связываются с альфа субъединицей, но взаимодействуют с аминокислотами в доменах связывания, отличных от бензодиазепинов. С использованием иммунохимических и связывающих лиганды методик было показано, что субъединичный состав ГАМК-А рецепторов проявляет степень специфичности для области головного мозга. Преобладающим составом ГАМК-А рецепторов, обнаруженным в головном мозге, является альфа 1 бета 2 гамма 2, которые все закодированы на человеческой хромосоме 5. Нацеленное разрушение гена предоставило ключи к физиологическим функциям, обслуживаемым ГАМК-А рецепторами, содержащими различные субъединицы. Представляется, что рецепторы, содержащие гамма 2, играют жизненно важную роль в поддержании соответствующего центрального ингибирования, рецепторы, содержащие гамма 3, могут также представлять собой важные детерминанты возбудимости в определенных областях мозга, тогда как ясная роль рецепторов, содержащих альфа 5, альфа 6 и гамма 3, еще не была установлена указанными методиками. ГАМК-А рецепторы имеют большое клиническое значение при нескольких расстройствах, включая бессонницу, эпилепсию, тревогу и алкоголизм; бензодиазепины обычно используют для лечения тревоги, и исследования свидетельствуют о том, что антагонисты бензодиазепинов и обратные агонисты (которые вызывают на рецепторах эффект, противоположный эффекту агонистов) можно использовать при реабилитации после злоупотребления алкоголем. Среди наиболее важных видов применения модуляторов ГАМК-А рецепторов (бензодиазепинов и не бензодиазепиновых снотворных средств) находится лечение бессонницы, определенной как проблемы инициирования и/или поддержания сна по меньшей мере три ночи в неделю, сопровождающиеся расстройством и нарушением функций в дневное время. Стойкая бессонница связана с рядом индивидуальных и социальных последствий, включая более серьезные медицинские и психиатрические заболевания,угрожающие жизни несчастные случаи, сниженное качество жизни, нарушенное исполнение профессиональных обязанностей и абсентизм. Бессонница связана с отрицательными последствиями для связанного со здоровьем качества жизни, хорошего самочувствия в дневное время, а также имеет экономические последствия. По оценкам, стоимость бессонницы с точки зрения потерянной производительности труда и несчастных случаев составляет от 77 до 92 миллиардов долларов США в год. Бензодиазепины являются очень мощным средством при индукции (укорочение латентности сна) и поддержании сна (увеличение общего времени сна). Однако данные препараты оказывают вредные эффекты на пробуждение ото сна (эффекты похмелья) и бодрость в дневное время (психомоторное функционирование) на следующее утро. Более новые не барбитуратные и не бензодиазепиновые снотворные средства (например, имидазопиридины и циклопирролоны) были доступны с конца 1980-х гг. и были предложены в качестве альтернативной стратегии. Указанные средства укорачивают латентность сна и не вызывают выраженных эффектов похмелья на следующее утро. Возможные побочные эффекты указанных снотворных средств включают остаточный седативный эффект и психомоторное нарушение, тре-1 007954 вогу в дневное время, антероградную амнезию и нарушение познавательной функции, рикошетную бессонницу и лекарственную устойчивость и зависимость. Ввиду того, что пациенты могут испытывать сонливость в дневное время, существует возможность нарушения исполнительности и повышенный риск несчастных случаев, в частности, автодорожных происшествий. Все бензодиазепины оказывают неблагоприятное воздействие на познавательную функцию нарушением и кратковременной, и долгосрочной памяти. Нарушается эпизодическая, семантическая и образная память. Применение в прошлом бензодиазепинов связано со значительно возросшим риском деменции у лиц пожилого возраста (в возрасте 65 лет и старше). Степень потери памяти является функцией определенного средства и его дозы. Поэтому снижение дозы указанных средств при сохранении их снотворных эффектов может оказать благоприятный эффект во избежание указанных нарушений. Развитие зависимости от данных препаратов также является предметов беспокойства. Был исследован молекулярный механизм зависимости от снотворных средств, и, как представляется, он вовлекает подавляющую регуляцию транскрипции обычно преобладающих альфа 1, бета 2 и гамма 2 субъединиц и взаимную стимулирующую регуляцию экспрессии более редких субъединиц. Золпидем представляет собой имидазопиридиновое средство, которое показано для кратковременного (до 4 нед) лечения бессонницы в рекомендованной дозировке 10 мг/день у взрослых и от 5 до 10 мг/день у пожилых лиц или пациентов с поражением печени. Оказывается, что постоянное лечение снотворными средствами, такими как зопиклон и золпидем, вызывает более ограниченное изменение экспрессии субъединиц ГАМК-А рецептора. Было показано, что снотворная эффективность золпидема в целом сравнима с таковой бензодиазепинов флунитразепама, флуразепама, нитразепама, гемазепама и триазолама, а также не барбитуратных и не бензодиазепиновых снотворных средств, таких как зопиклон и тразодон, в лечении пожилых и взрослых пациентов с бессонницей. Запелон представляет собой N-[3-(3-цианопиразоло[1,5-а]пиримидин-7-ил)фенил]-N-этилацетамид; золпидем представляет собой N,N,6-триметил-2-пара-толилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ацетамид L-(+)тартрат(2:1); зопиклон представляет собой 6-(5-хлорпирид-2-ил)-5-(4-метилпиперазин-1 ил)карбонилокси-7-оксо-6,7-дигидро-5 Н-пирроло[3,4-b]пиразин; тразодон представляет собой моногидрохлорид 2-[3-4-(м-хлорфенил)-1-пиперазинил]пропилтриазол[4,3-а]пиридин-3(2 Н)-она. Золпидем, например, приобретает все больший интерес во всем мире ввиду его эффективности и его профиля побочных эффектов, который легче и менее проблематичен, чем профиль бензодиазепинов и барбитуратов, применяемых для лечения бессонницы. Имеется мало доказательств рикошетной бессонницы или симптомов отмены после прекращения приема препарата, когда его дают в соответствии с рекомендациями (10 мг/день в течение 1 мес) или в течение более длительных периодов. Первоначально не было сообщений об устойчивости, развивающейся к снотворным эффектам золпидема, в ряде исследований длительностью до 6 мес. Тем не менее, побочные эффект (делирий, галлюцинации) не являются необычными при применении золпидема, и он может иметь выраженный потенциал зависимости. Кроме того, в недавнем отчете экспертного комитета ВОЗ, ответственного за обзор информации по препаратам,вызывающим зависимости, для оценки необходимости в их международном контроле, золпидем был рекомендован для международного контроля. Таким образом, снижение риска развития зависимости представляет собой проблему общественного здоровья. Суточные циклы в физиологии и поведении представляются универсальным признаком живых организмов. Эндогенные часы организма, находящиеся в ядре, расположенном над перекрестом зрительных нервов головного мозга (SCN), регулирует сложную серию ритмов, включая сон-бодрствование. Индивидуальный период эндогенных часов или медленнее, или быстрее, чем солнечный 24-часовой цикл дня/ночи (у людей он обычно составляет 24 ч) и обычно входит в 24-часовой цикл дня/ночи для соответствия ритму окружающей среды. Свет представляет собой повсеместный сигнал для сброса времени часов. Важным выходным сигналом, генерируемым ЦНС, является индукция синтеза гормона шишковидной железы мелатонина (N-ацетил-5-метокситриптамина) ночью. Мелатонин находится под прямой регуляцией ЦНС и, таким образом, служит в качестве маркера циркадной фазы часов; но он может также направлять информацию о времени суток (сигнал темноты) к различным органам, включая саму ЦНС. Эффекты сдвига фаз мелатонина по существу противоположны эффектам света. Так, мелатонин, введенный за несколько часов до его эндогенного пика ночью, эффективно продлевал время сна у пациентов с синдромом отсроченной фазы сна и приспосабливали цикл сна-бодрствования к 24 ч у слепых, у которых невозможно применять фототерапию. При правильном времени применения мелатонин и свет (а именно свет при субъективной ночи и мелатонин при субъективном дне внутренних часов) могут также облегчить расстройства, связанные с быстрым пересечением временных поясов на реактивных самолетах, и расстройства сна у работников ночной смены, пытающихся спать в дневное время. Мелатонин играет важную роль в индукции и регуляции сна. Способствующая сну активность мелатонина у людей наилучшим образом демонстрируется в дневное время, когда гормон не продуцируется эндогенно, или у индивидуумов, которые страдают патологической продукцией мелатонина вследствие болезни старения или использования определенных лекарственных средств (например, блокаторов бета-адренергических рецепторов). Сообщалось о ряде фармакодинамических взаимодействий между мелатонином и поведенческими эффектами опосредованными бензодиазепином. Было обнаружено, что-2 007954 терапия бензодиазепинами подавляет ночной подъем уровня мелатонина в плазме и сдвиг ритмичности дня-ночи; данное подавление может вмешиваться в нормальную ритмичность сна-бодрствования и дополнительная заместительная терапия мелатонином может помочь поддерживать эффективность бензодиазепиновых снотворных средств. Так, введение мелатонина замедленного высвобождения (2 мг) 23 страдающим бессонницей пожилым лицам, применяющим бензодиазепины, привело к значительному улучшению поддержания сна и общего времени сна, по сравнению с плацебо. Кроме восстановления уровней эндогенного мелатонина, сообщалось также, что мелатонин обеспечивает возможность снижения терапевтической дозы бензодиазепина триазолама на 50%, в то же самое время сохраняя его снотворную активность. Данные результаты можно приписать аддитивными эффектами индукции сна мелатонином и бензодиазепинами. Наиболее важно то, что индуцирующие сон, анксиолитические и противосудорожные свойства мелатонина не опосредованы рецептором бензодиазепина, поскольку флумазенил, антагонист бензодиазепина, введенный одновременно, был неспособен блокировать эффекты мелатонина. Мелатонин является также эффективным средством помощи при отмене препаратов, вызывающих зависимость, включая бензодиазепины. Веское доказательство эффективности мелатонина при отмене препаратов, вызывающих зависимость, было обнаружено при применении в случаях отмены никотина,которая обычно сопровождается отрицательным настроением и функционированием. Кроме того, введение мелатонина позволило быстро прекратить терапию бензодиазепинами у 43-летней женщины, которая страдала зависимостью от бензодиазепинов. Эффекты одновременного введения мелатонина замедленного высвобождения (2 мг/день), по сравнению с плацебо, в облегчении прекращения приема бензодиазепинов оценивали у 34 взрослых добровольцев (в возрасте 40-90 лет) с бессонницей, которые длительно принимали бензодиазепины. Результаты показали, что мелатонин замедленного высвобождения эффективно облегчал прекращение приема бензодиазепинов, в то же самое время сохраняя хорошее качество сна во время периода постепенного снижения дозы; к концу периода постепенного снижения дозы 14 из 18 индивидуумов, которые получали мелатонин, но только 4 из 16 в группе плацебо прекратили прием бензодиазепина (р=0,006). Бальные оценки качества сна были значимо выше в группе мелатонина замедленного высвобождения (р=0,04). Серьезные побочные эффекты не были отмечены. Применение мелатонина для прекращения лекарственной зависимости было описано, например, в eвропейском патенте 0724878 В 1.Sunner et al., в Aviat. Space Environ. Med. 72: 638 (2001) сообщили, что совместное введение 10 мг золпидема с 5 мг мелатонина регулярного высвобождения по поводу расстройств, связанных с быстрым пересечением временных поясов на реактивных самолетах, было менее эффективным, чем один золпидем, и менее хорошо переносимым, чем мелатонин. Совместно введенные препараты вызывали различные побочные эффекты, такие как тошнота, рвота, амнезия и сонливость до уровня потери трудоспособности, таким образом, свидетельствуя о том, что совместное введение золпидема и мелатонина навряд ли может иметь практическое терапевтическое применение при лечении таких состояний как бессонница,которые связаны с циркадным ритмом. Однако неожиданно было обнаружено в соответствии с настоящим изобретением, что мелатонин потенцирует эффекты не барбитуратных и не бензодиазепиновых снотворных средств, таких как золпидем, на седативное воздействие, а также на психомоторные навыки. Взаимодействие не было аддитивным, и оно не было вызвано фармакодинамическим изменением концентраций в крови или золпидема,или мелатонина. Самое важное то, что фармакодинамическое взаимодействие было преходящим и исчезало в пределах 2 ч, хотя концентрации обоих препаратов в крови были еще высокими. Сущность изобретения Настоящее изобретение, таким образом, предоставляет в одном аспекте применение мелатонина при изготовлении лекарственного средства, эффективного для кратковременного потенцирования снотворного эффекта по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из не барбитуратных и не бензодиазепиновых снотворных средств. В другом аспекте изобретение предоставляет фармацевтическую композицию, которая включает кроме по меньшей мере одного носителя, разбавителя, покрытия или адъюванта по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из не барбитуратных и не бензодиазепиновых снотворных средств, в количестве и форме, эффективных для кратковременного потенцирования снотворного эффекта по меньшей мере одного соединения. Лекарственное средство или фармацевтическая композиция предпочтительно, кроме того, характеризуется по меньшей мере одним из следующих признаков:(a) снотворные средства представляют собой медиаторы ГАМК-А рецепторов;(b) снотворные средства представляют собой соединения, которые включают конденсированную кольцевую систему, содержащую кольцевой азот;(c) лекарственное средство или фармацевтическая композиция включает по меньшей мере один носитель, разбавитель, покрытие или адъювант;(d) лекарственное средство или фармацевтическая композиция представлена в стандартной лекарственной форме;(e) лекарственное средство или фармацевтическая композиция включает по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из не барбитуратных и не бензодиазепиновых снотворных средств;(f) по меньшей мере одно соединение присутствует в лекарственном средстве или фармацевтической композиции в количестве, которое при введении в отсутствие мелатонина представляло бы собой суб-терапевтическое количество;(g) лекарственное средство или фармацевтическая композиция приспособлены для замедленного высвобождения мелатонина. Определение Термин кратковременное потенцирование означает потенцирование в течение периода не более чем приблизительно 4 ч, предпочтительно не более чем приблизительно 2 ч, и, в частности, в течение периода около 1 ч 25%. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение сосредоточено на концепции комбинированного применения мелатонина и терапевтической или суб-терапевтической дозы не барбитуратного и не бензодиазепинового снотворного средства с тем, чтобы эффективно способствовать инициации сна у пациентов, которые испытывают трудность засыпания, в то же самое время снижая риск нарушений памяти, несчастных случаев, связанных с психомоторной функцией, и последующей устойчивости и зависимости. Лекарственное средство или фармацевтическая композиция предпочтительно включает по меньшей мере одну акриловую смолу и приспособлена для замедленного высвобождения мелатонина; желательно,она, кроме того, приспособлена к регулярному высвобождению указанного по меньшей мере одного соединения. В этой связи, свойства замедленного высвобождения можно достичь, например по меньшей мере одним из следующих признаков, а именно:(a) изменением размера частиц мелатонина;(b) применением по меньшей мере двух различных материалов покрытия, которые растворяются с различными скоростями в организме человека; и/или(c) изменением толщины материала (материалов) покрытия, посредством чего мелатонин в виде частиц покрывается при различной толщине материала (материалов) покрытия, которые растворяются с различными скоростями в организме человека. По меньшей мере одно соединение, выбранное из не барбитуратных и не бензодиазепиновых снотворных средств предпочтительно включает конденсированную кольцевую систему, например систему,включающую по меньшей мере 2 атома кольцевого азота. Иллюстративными такими кольцевыми системами являются: пиразоло[1,5-а]пиримидиновая структура, например снотворное средство залеплон; имидазо[1,2-а]пиридиновая структура, например снотворное средство золпидем; пирроло[3,4-b]пиразиновая структура, например снотворное средство зопиклон; и триазоло[4,3-а]пиридиновая структура, например снотворное средство тразодон. Теперь изобретение будет проиллюстрировано следующими не ограничивающими примерами. Пример 1. Метод Фармакокинетику мелатонина (2 мг композиции замедленного высвобождения), золпидема (10 мг) и их комбинации оценивали у 16 добровольцев (12 мужчин и 4 женщины). Средний возраст включенных в исследование лиц составил 59,4 года (стандартное отклонение, СО, 3,2), средний индекс массы тела был 25,5 кг/м 2 (СО 2,3), средняя масса тела составила 75,8 кг (СО 11,8) и средний рост был 171,8 см (СО 7,7). В рандомизированном, двойном слепом, перекрестном исследовании субъектам давали таблетку плацебо вечером для установления исходного уровня, а затем таблетку мелатонина, золпидема или комбинированную дозу или плацебо, в случайном порядке вечером (только одну ночь) с однонедельным периодом очистки между сеансами лечения. Образцы крови брали у лиц через предварительно выбранные интервалы после введения таблеток. Результаты Фармакокинетические параметры двух препаратов при введении отдельно и в комбинации представлены в табл. 1.-4 007954 Таблица 1. Фармакокинетические параметры мелатонина (2 мг замедленного высвобождения) и золпидема (10 мг) при введении отдельно и в комбинации Все величины Р комбинации, в сравнении с отдельным препаратом 0,5 (отсутствие значимого различия) Выводы После одновременного введения мелатонина замедленного высвобождения и золпидема всасывание мелатонина аналогично результатам после однократного введения мелатонина замедленного высвобождения. После однократного введения золпидема в дозе 10 мг величины концентрации золпидема сравнимы с величинами после совместного введения золпидема с мелатонином замедленного высвобождения. На основании отсутствия фармакокинетического взаимодействия, не должно быть различий эффективности золпидема при введении одновременно с мелатонином. Пример 2. Метод Воздействия мелатонина (2 мг композиции замедленного высвобождения), золпидема (10 мг), их комбинации и плацебо на психомоторные навыки и выполнение вождения оценивали у 16 добровольцев(12 мужчин и 4 женщин). Средний возраст включенных в исследование лиц составил 59,4 года (СО, 3,2),средний индекс массы тела был 25,5 кг/м 2 (СО 2,3), средняя масса тела составила 75,8 кг (СО 11,8) и средний рост был 171,8 см (СО 7,7). В рандомизированном, двойном слепом, перекрестном исследовании субъектам давали таблетку плацебо вечером для установления исходного уровня, а затем таблетку мелатонина, золпидема или их комбинацию, или плацебо, в случайном порядке вечером с однонедельным периодом без лечения между сеансами лечения. Набор тестов выполнения и навыков вождения проводили у пациентов через заранее выбранные интервалы после введения таблетки. Они включали психомоторные задачи для теста на реакцию, бессонницу и координацию: ARCI 49, перфорированную плиту, Ривермидский рассказ, представление картинок, время простой реакции, задачу на координацию и быстроту движений пальцев, время реакции выбора, отсроченное распознавание картинок, визуальное слежение, имитатор вождения, электроэнцефалографию (ЭЭГ) во время вождения по шоссе и во время бодрствования. Результаты Исследовательские тесты влияния лекарственных средств на познавательную функцию При отдельном введении мелатонина замедленного высвобождения не были выявлены воздействия на познавательную функцию, побочные или иные эффекты. Было отмечено несколько острых нарушений при использовании золпидема, по сравнению с плацебо, которые разрешились к 12,5 ч после введения. Эффекты, обнаруженные при введении одного золпидема, наблюдались по показателям внимания, эпизодической вторичной памяти и двигательной координации. При одновременном введении мелатонина-5 007954 замедленного высвобождения и золпидема, сравнениях с плацебо нарушения наблюдались по всем показателям через 1 ч, причем некоторые из них сохранялись до 4 ч. Через 1 ч после введения нарушения при совместном введении были значительно больше, чем нарушения, вызываемые одним золпидемом, и поэтому их следует считать синергическими взаимодействиями. Через 4 ч нарушения, наблюдавшиеся при одновременном введении, были аналогичны эффектам одного золпидема в это время. Через 12,5 и 15 ч после введения не было данных о каких-либо эффектах совместного введения двух соединений.ARCI49 Уменьшение эйфории (по шкале MBG) наблюдали через 1 ч после введения у всех групп. Через 4 ч после введения данный эффект был более выражен во всех трех группах лечения, по сравнению с плацебо. Увеличение тупости или медленной сообразительности (по шкале LSD) наблюдали в течение 4 ч после введения в трех группах лечения, по сравнению с плацебо. Сильный, значимый седативный эффект(увеличение по шкале PCAG) был отмечен в течение первых 4 ч после введения в группах, получавших 10 мг золпидема и 2 мг мелатонина замедленного высвобождения + 10 мг золпидема, по сравнению с плацебо. В комбинированной группе данный эффект достиг максимума приблизительно через 1 ч после введения, в то время как в группе золпидема данный эффект постепенно увеличивался для достижения такой же максимальной величины только приблизительно через 4 ч после введения, но указанный эффект не был значимым, по сравнению с плацебо. Наконец, аналогичное уменьшение эмпирического возбуждения (по шкале BG) также отмечалось в течение первых 4 ч после введения в группах, получавших 10 мг золпидема и 2 мг мелатонина замедленного высвобождения + 10 мг золпидема, по сравнению с плацебо. Данный эффект подтверждает наблюдавшийся седативный эффект. Все указанные эффекты полностью прошли к следующему утру (через 12 ч 30 мин и 15 ч после введения). Ривермидский рассказ Эффективность памяти была снижена при использовании 10 мг золпидема и 2 мг мелатонина замедленного высвобождения + 10 мг золпидема для обоих воспоминаний (немедленного и отсроченного),по сравнению с плацебо и 2 мг мелатонина замедленного высвобождения. Функция немедленного поиска в памяти была больше нарушена в группе 10 мг золпидема + 2 мг мелатонина замедленного высвобождения, чем одного золпидема в дозе 10 мг, тогда как нарушение отсроченного воспоминания (амнестический эффект) было эквивалентно в двух группах лечения. Данный амнестический эффект, наблюдавшийся в указанных двух группах лечения, был по существу связан с золпидемом. Действительно, представляется, что 2 мг мелатонина замедленного высвобождения потенцируют эффект 10 мг золпидема, относящийся к функциям непосредственной памяти, но не отсроченной памяти. Перфорированная плита Результаты, наблюдавшиеся в тесте перфорированной плиты, показали замедление выполнения задачи для обеих рук, хотя тонкая ручная координация не нарушена. Действительно, для обоих условий (с той же или противоположной стороны) значимое увеличение продолжительности наблюдалось через 1 и 4 ч после введения в группах 10 мг золпидема и 2 мг мелатонина замедленного высвобождения + 10 мг золпидема, по сравнению с исходным уровнем и другими двумя видами лечения (плацебо и 2 мг мелатонина замедленного высвобождения). Данное увеличение было больше выражено в группе комбинированного лечения, свидетельствуя о том, что 2 мг мелатонина замедленного высвобождения потенцируют эффекты 10 мг золпидема. Основной эффект замедления появляется через 1 ч после введения и затем со временем уменьшается. Имитатор вождения Не наблюдали значимого различия медиан исследованных параметров (абсолютная скорость, отклонение от предела скорости и отклонение от идеального маршрута). Однако значимые различия были отмечены для стандартных отклонений данных параметров и количества столкновений. Действительно,стандартные отклонения для абсолютной скорости и показатели отклонения от предела скорости и идеального маршрута увеличились через 2 ч после введения 10 мг золпидема и 10 мг золпидема + 2 мг мелатонина замедленного высвобождения. Для показателя абсолютной скорости данный эффект был даже более выражен в группе комбинированного лечения. Данные увеличения стандартных отклонений свидетельствуют о том, что вождение является неравномерным, колеблющимся не только в отношении скорости, но также в отношении удерживания дороги. Изменения, наблюдавшиеся в отношении показателя идеального маршрута, согласуются с увеличенным числом столкновений, подсчитанных через 2 ч после введения в группе 10 мг золпидема + 2 мг мелатонина замедленного высвобождения, по сравнению с группами 10 мг золпидема. К следующему утру данная неравномерность вождения исчезла и количество столкновений было аналогично группам лечения плацебо и 2 мг мелатонина замедленного высвобождения. Через 13 ч после введения ни один из препаратов не нарушает способностей вождения. ЭЭГ во время бодрствования В состояниях покоя не наблюдались большие различия альфа активности для мелатонина замедленного высвобождения, по сравнению с плацебо. Уменьшения альфа волн, наблюдавшиеся при применении одного золпидема или золпидема + мелатонина замедленного высвобождения согласуются с седативным потенциалом золпидема. В условиях вождения альфа активность была значимо увеличена под воздействием золпидема или золпидема + мелатонина замедленного высвобождения, по сравнению с-6 007954 одним мелатонином замедленного высвобождения (но не плацебо). По сравнению с плацебо золпидем имел увеличенный тета-ритм на лобных отведениях, который интерпретируется как дополнительный признак эффектов, вызванных сном. На 2-ой день эффекты, выявляющие сниженную бодрость, продолжали присутствовать в условиях закрытых глаз, что могло быть вызвано состоянием покоя. Действительно, данные эффекты устранялись в активных состояниях во время вождения или выполнения тестов познавательной функции. Наиболее частым появлявшимся при лечении побочным явлением, которое возникало в данном исследовании, была сонливость. Частота возникновения сонливости была одинаковой при использовании золпидема или золпидема + мелатонина замедленного высвобождения, но она отчетливо увеличивалась,по сравнению с одним золпидемом и плацебо. Представляется, что происходит потенцирование центральных эффектов золпидема при одновременном приеме мелатонина замедленного высвобождения,поскольку интенсивность побочных эффектов была более тяжелой при комбинированном лечении, чем одним золпидемом; однако один мелатонин замедленного высвобождения хорошо переносился. Выводы Воздействия 2 мг мелатонина замедленного высвобождения на функциональное исполнение, память и его седативный эффект сравнимы по большинству показателей с таковыми, наблюдавшимися при применении плацебо. Настоящее исследование четко идентифицировало преходящее фармакодинамическое взаимодействие между мелатонином замедленного высвобождения и золпидемом, в частности, через 1 ч после совместного введения. Это в значительной степени проходило к 4 ч, хотя уровни двух препаратов были еще высокими в плазме, и полностью проходило к 12,5 и 15 ч. При сочетании с 2 мг мелатонина замедленного высвобождения нарушения, наблюдавшиеся при использовании золпидема, в отношении аспектов настроения, навыков и познавательной функции, усиливаются особенно к 1 ч после введения. Следует отметить, что данные взаимодействия потенциально имеют клиническое значение, потому что они должны обеспечить возможность кратковременного потенцирования эффектов субклинических доз золпидема, особенно в течение первого часа после введения, когда это предпочтительно для индукции сна, а также снижает риск дальнейших нарушений под влиянием золпидема, с точки зрения последующего отсутствия потенцирования. Лечение золпидемом привело к значительному ухудшению навыков вождения и задач для проверки памяти в первые часы после его введения, тогда как эффект мелатонина не отличался от эффектов лечения плацебо. Данные исследования показывают, что улучшение качества сна, о котором сообщали пациенты (как имеет место в случае применения золпидема), не обязательно указывает на усиленный восстановительный сон, если он не сочетается с улучшенной бодростью в дневное время. Следует отметить, что композиция мелатонина замедленного высвобождения представляет особый интерес в данном отношении, поскольку она, как было доказано, улучшает качество сна у пациентов с бессонницей в возрасте 55 лет и старше с последующим улучшением бодрости в дневное время. Однако мелатонин не воспринимается пациентами как улучшающий инициацию сна, и данный аспект хорошо обеспечивается золпидемом. Указанные факты будут важны для создания нового снотворного лечения с лучшим профилем безопасности/эффективности. Настоящее изобретение предусматривает совместное введение мелатонина и определенного снотворного средства, такого как золпидем. Термин совместное введение в данном контексте, целью которого является достижение улучшенного клинического исхода, можно осуществить введением отдельных лекарственных форм мелатонина и снотворного средства или комбинированной лекарственной формы. Ниже следует иллюстративный пример изготовления комбинированной лекарственной формы. Однако следует понимать, что другие известные способы можно использовать для изготовления комбинированной лекарственной формы, такие как, например, способы, описанные в патенте США 6174873 В 1, полное содержание которого включено в описание в качестве ссылки. Пример 3. В данном примере изготавливают двухслойную таблетку, которая обеспечивает замедленное высвобождение в отношении мелатонина (внутреннее ядро), но регулярное высвобождение иллюстративного снотворного средства, золпидема (наружный слой). Ввиду того, что наружный слой подвергается немедленному растворению в кишечной системе, создаваемый профиль золпидема будет напоминать профиль, представленный в примере 1, тогда как ввиду того, что ядро таблетки будет растворяться постепенно, профиль мелатонина, созданный в крови, будет также аналогичен профилю примера 1. Способ Таблетку с ядром мелатонина замедленного высвобождения сначала изготавливают смешиванием вместе следующих ингредиентов и прессованием смеси в 7 мм цилиндрическом пуансоне при 2,5 т, а именно, мелатонина (2 мг/таблетку) (и носителя из акриловой смолы Euragit RSPO (Rohm Pharma, лактозу и гидрофосфат кальция, в соотношении приблизительно 2:1:2,5 мас. Затем готовят аэрозоль водной суспензии покрытия суспендированием акриловой смолы (Euragit RD 100), полисорбата 80 и талька в соотношении приблизительно 10:2:5 мас. и тартрата золпидема (5 мг/ таблетку) в 6 мл воды на 1 г твердого вещества. На ядро таблетки затем напыляют суспензию до толщины высушенного покрытия 2 мм, формируя таким образом покрытую таблетку.-7 007954 Хотя данную композицию следует вводить в соответствии с инструкциями врача, в настоящее время предусмотрено, что целесообразным было бы принимать две такие таблетки за 2 ч до отхода ко сну. Мелатонин замедленного высвобождения оказывает свой собственный эффект на сон. Это демонстрируется улучшением восстановительного сна (улучшение субъективного качества сна и последующее улучшение бодрости в дневное время), как авторы изобретения недавно описали в патенте по применению мелатонина для улучшения качества сна, и представлено здесь в примерах 4, 5, и задержкой пика кортизола в сторону утренних часов, которая наблюдается при замедленном высвобождении, но не при использовании композиции регулярного высвобождения (пример 6). Данный эффект может быть ответствен за усиление восстановительного сна. Пример 4. Метод Воздействие композиции мелатонина замедленного высвобождения на количество и качество сна у 40 пожилых пациентов с первичной бессонницей (в возрасте 76 лет) (СО 8) исследовали в рандомизированном, двойном слепом исследовании с двумя параллельными группами. Субъектов лечили в течение 3 нед. каждый вечер мелатонином (2 мг композиции замедленного высвобождения) или плацебо. Полисомнографические записи в течение полной ночи выполняли в течение двух последних дней лечения для измерения количественных аспектов сна. На каждое утро после регистрации сна в лаборатории всех пациентов подвергали серии психомоторных тестов для оценки бодрости в дневное время. Кроме того, пациенты регистрировали каждый день в дневниках воспринятое ими качество сна в предшествующую ночь. Результаты Результаты показывают благоприятные эффекты мелатонина на инициацию сна, аналогичные эффектам снотворных препаратов. В отличие от данного, очевидно, снотворного эффекта, психомоторные навыки были значимо выше в группе мелатонина, по сравнению с группой, получавшей плацебо: значимые эффекты лечения по тесту критического слияния колебаний и общего времени реакции в условиях введения мелатонина в сравнении с плацебо наблюдались в конце лечения. Выводы Таким образом, указанные результаты впервые показывают связь снотворного эффекта (укорочение латентности сна) мелатонина с усиленной бодростью в дневное время у пациентов с первичной бессонницей, свидетельствуя о том, что восстановительная ценность сна увеличилась у данных пациентов. При использовании снотворных препаратов укорочение латентности сна и улучшенное качество сна сочетается с нарушенными психомоторными навыками утром или, в лучшем случае, с отсутствием значимого ухудшения. Никогда ранее не было показано, чтобы снотворный препарат увеличивал бодрость в дневное время. К удивлению, пациенты в своих дневниках не оценивали легкость засыпания как лучшую при применении мелатонина, по сравнению с плацебо. Действительно, пациенты оценивали качество их сна как улучшенное при лечении мелатонином, но не плацебо. Таким образом, восстановительная ценность сна может быть связана с воспринимаемым улучшением качества сна. Пример 5. Метод Воздействие композиции мелатонина замедленного высвобождения на субъективно оцененное качество сна и бодрость в дневное время у 170 пожилых пациентов с первичной бессонницей (в возрасте 68,5 лет) (СО 8,3) исследовали в рандомизированном, двойном слепом исследовании с двумя параллельными группами. Субъектов лечили в течение 2 недель плацебо для установления исходных характеристик, а затем в течение 3 недели мелатонином (2 мг/ночь композиции замедленного высвобождения) или плацебо. В последние 3 дня исходного и лечебного периодов пациентов просили оценить качество их сна в предшествующую ночь и их ощущение утром. Вопрос о качестве сна звучал так: Как бы вы сравнили качество сна при использовании лекарственного средства со сном без лекарства (вашим обычным сном). Пациенты отмечали уровень их воспринимаемого качества сна на 100 мм, не заштрихованной горизонтальной линии с двумя конечными точками. Левая конечная точка обозначена как беспокойнее,чем обычно, а правая конечная точка обозначена как спокойнее, чем обычно. Вопрос в состоянии пробуждения звучал так: Как вы себя чувствуете сейчас Пациенты отмечали уровень воспринимаемого ими состояния пробуждения на 100 мм, не заштрихованной горизонтальной линии с двумя конечными точками. Левая конечная точка обозначена как утомленный, а правая конечная точка обозначена как бодрый. Измеряли расстояние отметки пациента от правой конечной точки в мм (поэтому уменьшение величины указывает налучший сон или менее утомленное состояние). Рассчитывали среднее расстояние по трем ночам. Результаты Было обнаружено, что и качество сна и бодрость в дневное время значительно улучшились при применении мелатонина замедленного высвобождения, по сравнению с плацебо (табл. 2), показывая связь между улучшенным спокойным сном и меньшей усталостью утром.-8 007954 Таблица 2. Воздействия мелатонина замедленного высвобождения и плацебо на субъективно оцененное качество сна и бодрости в дневное время у пациентов с первичной бессонницей Отличие от плацебо значимое (р 0,05) Выводы Представленные результаты показывают, что мелатонин усиливает восстановительную ценность сна у данных пациентов с первичной бессонницей. Пример 6. Метод Следующие эксперименты выполняли двойным слепым, контролируемым плацебо перекрестным методом. Каждый пациент получал все 3 вида таблеток (плацебо, регулярного высвобождения и замедленного высвобождения), но в случайном порядке, неизвестном пациенту или персоналу. Результаты Введение мелатонина (2 мг) в композиции замедленного высвобождения (SR-Mf) 1 раз/день в 10 ч утра, в течение 1 недели 8 здоровым пожилым лицам, страдающим бессонницей, привело к значимому увеличению эффективности их сна, но не латентности сна (Эффективность сна представляет собой количество времени, проведенного в спящем состоянии, из общего времени, проведенного в постели; латентность сна представляет собой время, потраченное на засыпание с момента первого выключения света). С другой стороны, лечение тех же субъектов мелатонином (2 мг) в композиции регулярного высвобождения (RM) не улучшало эффективность сна, но укорачивало латентность сна, по сравнению с лечением плацебо тех же субъектов. Данные результаты можно объяснить коротким периодом полувыведения мелатонина в крови. А именно, композиция замедленного высвобождения создает более низкие уровни гормона в крови в течение продолжительных периодов времени и, таким образом, ее воздействия могут начинаться медленно, но они являются значимыми позже в течение ночи. Уровень кортизола у данных пациентов оценивали по выделению гормона с мочой через 2-ч интервалы в течение 24-ч периода. В группе лечения плацебо пациенты проявляли ритм кортизола. Который достиг своего пика в 8:36 ч утра, и уровень кортизола затем снижался, как известно для лиц в возрасте старше 40 лет. Средняя 24-ч скорость выделения кортизола с мочой /ч (которая приближалась к концентрациям в крови) в контрольной группе составила 3,2 мкг/ч. Амплитуда ритма (т.е. максимальное отклонение средней величины до максимальной или минимальной 24-ч скорости выделения) составила 1,8 мг/ч. После лечения в течение 1 недели мелатонином регулярного высвобождения общее количество выделяемого кортизола было снижено. Средняя скорость 24-ч выделения снизилась до 2,5 мг/ч, а амплитуда уменьшилась до 1,0 мг/ч. Кроме того, наблюдался небольшой сдвиг назад времени пика, который произошел в 8:27 ч утра. Ожидание ритма кортизола после введения мелатонина регулярного высвобождения сравнимо с наблюдениями, проведенными Terzolo et al., J. Pineal Research, 1990, 9: 113-124. Однако Terzolo не наблюдал снижение средних 24-ч уровней и амплитуды ритма кортизола. После 1 недели лечения мелатонином замедленного высвобождения было обнаружено, что, как и при мелатонине регулярного высвобождения, секреция кортизола была ослаблена (средняя 24-ч скорость выведения составила 2,5 мг/ч), а амплитуда 1,2 мг/ч (как и при мелатонине регулярного высвобождения),но пик был значимо отсрочен до более позднего времени в течение дня и происходил в 24:06 ч. Таким образом, пик задерживался введением мелатонина замедленного высвобождения вместо того, чтобы быть таким же или несколько продвинутым. Аналогичный профиль кортизола был также обнаружен у данных пациентов после 1 месяца лечения композицией замедленного высвобождения (средняя 24-ч скорость выведения составила 2,5 мг/ч, амплитуда 1,0 мг/ч и время пика 12:08 ч). Выводы Данные результаты показывают, что реакция организма на мелатонин не очевидна: организм считывает профиль мелатонина, и не факт, что он присутствует некоторое время. Интересно, что у людей моложе 40 лет, как известно, ритм кортизола также отсрочен, по сравнению с субъектами более старшего возраста. Следовательно, профиль кортизола, созданный у пожилых людей после лечения мелатонином-9 007954 замедленного высвобождения, аналогичен таковому у более молодых субъектов. Обсуждение Была документирована обратная связь между кортизолом и качеством сна, т.е., по мере того как качество и количество сна снижаются, уровни надпочечникового гормона кортизола возрастают. Можно отметить, что кортизол является стрессовым гормоном, и его высокие уровни ночью могут препятствовать восстановительному сну. Настоящий эксперимент показывает, что введение мелатонина регулярного высвобождения может снизить продукцию кортизола, но что введение мелатонина замедленного высвобождения и снижает уровень кортизола, и задерживает его пик и, таким образом, может улучшить сон в течение часов заката. При использовании снотворных препаратов, определенных в цели настоящего изобретения, таких как золпидем, решающее значение имеет то, чтобы выведение было быстрым, и чтобы препарат не оставался утром. Ввиду того, что препарат воздействует только на инициацию сна, полезно усилить его эффекты в первый час с тем, чтобы получить максимальную эффективность при более низкой дозе и избежать его вредных воздействий позже ночью. При совместном введении, например, с золпидемом поддерживаются эндогенные эффекты мелатонина. Таким образом, комбинация мелатонина и золпидема позволит улучшить субъективную латентность сна (которая не воспринимается при применении одного мелатонина), в то же самое время избегая вредных эффектов золпидема позже ночью (на память и координацию). Пример 7. Метод Исследовали влияние композиции мелатонина замедленного высвобождения на субъективно оцениваемое качество сна и бодрость в дневное время у 5 пациентов с первичной бессонницей в возрасте 55 лет и старше, которые уже принимали 10 мг золпидема в ночь. Субъектов лечили в течение 2 недель плацебо для установления исходных характеристик, а затем в течение 3 недель мелатонином (2 мг в ночь композиции замедленного высвобождения). В последние 3 дня исходного и лечебного периода пациентов просили оценить качество их сна в предшествующую ночь. Вопрос о качестве сна звучал так: Как бы вы сравнили качество сна при использовании лекарственного средства со сном без лекарства (вашим обычным сном). Пациенты отмечали уровень их воспринимаемого качества сна на 100 мм, не заштрихованной горизонтальной линии с двумя конечными точками. Левая конечная точка обозначена как беспокойнее, чем обычно, а правая конечная точка обозначена как спокойнее, чем обычно. Измеряли расстояние отметки пациента от правой конечной точки в мм (поэтому уменьшение величины указывает на лучший сон или менее утомленное состояние). Рассчитывали среднее расстояние по трем ночам. Реакцию определяли как среднее улучшение в 3 ночи, составляющее 10 мм на 100 м зрительных аналоговых шкалах. Результаты Было обнаружено, что 3 из 5 пациентов, которые принимали золпидем, реагировали на одновременное лечение мелатонином (60%). Данная величина эквивалентна таковой, полученной в параллельных исследованиях у пациентов, которые одновременно не принимали золпидем. Выводы Улучшение качества сна после одновременной терапии мелатонином можно отнести на счет мелатонина, а не золпидема, поскольку пациенты принимали золпидем уже в исходном периоде. Кроме того,синергия между двумя препаратами, в частности, очевидна в первый час после введения и не должна воздействовать на качество сна в течение всей ночи. Более того, представленные данные показывают,что клиническая эффективность мелатонина (после периода синергии) поддерживается при введении одновременно с золпидемом. Обсуждение Поскольку известно, что золпидем не изменяет профиль эндогенного мелатонина, и что мелатонин не связывается с рецептором бензодиазепина, ясно, что потенцирование (или синергия) в соответствии с настоящим изобретением не связана ни с замещением золпидемом дефицита мелатонина, ни со связыванием обоих средств с одним и тем же рецептором. Хотя определенные варианты реализации изобретения были конкретно описаны в описании, следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается ими, поскольку, как будет вполне очевидно для специалистов, можно внести много изменений и модификаций. Считается, что такие изменения и модификации, которые подробно не обсуждались в описании, являются очевидными эквивалентами настоящего изобретения. Например, считается, что структурные аналоги мелатонина, которые по существу имитируют функцию мелатонина в организме человека, являются очевидными химическими эквивалентами мелатонина. Существенная концепция, смысл и диапазон настоящего изобретения будут лучше понятны в свете следующей формулы изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ кратковременного потенцирования снотворного эффекта у человек по меньшей мере од- 10007954 ним соединением, выбранным из не бензодиазепиновых снотворных средств, структура которых включает конденсированную кольцевую систему, содержащую кольцевой азот и которые являются модуляторами ГАМК-А рецепторов, который включает введение пациенту лекарственного средства, включающего мелатонин в количестве и форме эффективной для указанного кратковременного потенцирования. 2. Способ по п.1, который, кроме того, характеризуется по меньшей мере одним из следующих признаков:(a) указанное лекарственное средство включает по меньшей мере один носитель, разбавитель, покрытие или адъювант;(b) указанное лекарственное средство представлено в стандартной лекарственной форме;(c) указанное лекарственное средство включает по меньшей мере одно соединение, выбранное из не бензодиазепиновых снотворных средств;(d) указанное по меньшей мере одно соединение присутствует в указанном лекарственном средстве в количестве, которое при введении в отсутствие мелатонина представляло бы собой субтерапевтическое количество;(e) указанное лекарственное средство адаптировано для замедленного высвобождения мелатонина. 3. Способ по п.2, где указанное лекарственное средство включает по меньшей мере одну акриловую смолу и адаптировано для замедленного высвобождения мелатонина. 4. Способ по п.3, где указанное лекарственное средство, кроме того, адаптировано для регулярного высвобождения указанного по меньшей мере одного соединения. 5. Способ по любому из пп.1-4, где указанное по меньшей мере одно соединение включает бициклическую конденсированную кольцевую систему. 6. Способ по п.5, где указанная бициклическая конденсированная кольцевая система включает по меньшей мере два кольцевых атома азота. 7. Способ по п.6, где указанная бициклическая конденсированная кольцевая система включает пиразоло[1,5-а]пиримидиновую, имидазо[1,2-а]пиридиновую, пирроло[3,4-b]пиразиновую или триазоло[4,3-а]пиридиновую структуру. 8. Способ по п.7, где указанное по меньшей мере одно снотворное средство выбрано из залеплона,золпидема, зопиклона и тразодона. 9. Фармацевтическая препаративная форма, которая в дополнение по меньшей мере к одному носителю, разбавителю, покрытию или адъюванту включает только следующие активные ингредиенты: по меньшей мере одно соединение, выбранное из не бензодиазепиновых снотворных средств, определенных в п.1, и мелатонина в количестве и форме, эффективных для кратковременного потенцирования снотворного эффекта указанного по меньшей мере одного соединения. 10. Фармацевтическая препаративная форма по п.9, которая, кроме того, характеризуется по меньшей мере одним из следующих признаков:(a) указанная препаративная форма представлена в стандартной лекарственной форме;(b) указанное по меньшей мере одно соединение присутствует в указанном лекарственном средстве в количестве, которое при введении в отсутствие мелатонина представляло бы собой субтерапевтическое количество;(c) указанное лекарственное средство адаптировано для замедленного высвобождения мелатонина. 11. Фармацевтическая препаративная форма по п.10, которая включает по меньшей мере одну акриловую смолу и адаптирована для замедленного высвобождения мелатонина. 12. Фармацевтическая препаративная форма по п.11, которая, кроме того, адаптирована для регулярного высвобождения указанного по меньшей мере одного соединения. 13. Фармацевтическая препаративная форма по любому из пп.9-12, где указанные не бензодиазепиновые снотворные средства включают соединение, в котором указанная конденсированная кольцевая система представляет собой бициклическую кольцевую систему. 14. Фармацевтическая препаративная форма по п.13, где указанная бициклическая кольцевая система включает по меньшей мере два кольцевых атома азота. 15. Фармацевтическая препаративная форма по п.14, где указанная бициклическая кольцевая система включает пиразоло[1,5-а]пиримидиновую, имидазо[1,2-а]пиридиновую, пирроло[3,4-b]пиразиновую или триазоло[4,3-а]пиридиновую структуру. 16. Фармацевтическая препаративная форма по п.15, где указанное по меньшей мере одно снотворное средство выбрано из залеплона, золпидема, зопиклона и тразодона.