Фармацевтические растворы левосимендана

1 Область техники Настоящее изобретение относится к растворам левосимендана для фармацевтического применения, и в частности для внутривенного введения. Растворы в соответствии с данным изобретением имеют повышенную стабильность, и они особенно полезны в качестве растворов для вливаний или инъекций либо концентратов для вливаний. Левосимендан, или (-)4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразоно]пропандинитрил, полезен при лечении застойной сердечной недостаточности. Предпосылки изобретения Левосимендан, представляющий собой (-)энантиомер 4-(1,4,5,6-тетрагидро-4-метил-6-оксо-3-пиридазинил)фенил]гидразоно]пропандинитрила, и способы его получения описаны в ЕР 565546 В 1 и WO 97/35841. Левосимендан эффективен при лечении сердечной недостаточности и отличается существенным кальциевозависимым связыванием с тропонином. Левосимендан представлен формулой Гемодинамическое действие левосимендана на человека описано в Sundberg, S. et al., Am.J. Cardiol., 1995; 75: 1061-1066. Фармакокинетическое действие левосимендана на человека после внутривенного и перорального введения описано в Sandell, E.-P. et al., J. Cardiovasc.Pharmacol., 26 (Suppl. l), S57-S62, 1995. Применение левосимендана для лечения миокардиальной ишемии описано в WO 93/21921. Трансдермальные композиции левосимендана описаны в WO 98/01111. Клинические исследования подтвердили положительное действие левосимендана на пациентов с сердечной недостаточностью. Введение лекарственного препарата парентерально, например внутривенно, обеспечивает ряд преимуществ, включая следующие: почти немедленный ответ может быть получен в результате введения путем внутривенной инъекции или вливания раствора, обычно водного, лекарственного препарата; терапевтический ответ можно легче проконтролировать, вводя лекарственный препарат парентерально; и лекарственный препарат может быть введен пациенту парентерально в тех случаях, когда он не может быть введен перорально по причине бессознательного состояния пациента либо по причине инактивации либо отсутствия всасывания в кишечном тракте. При получении растворов левосимендана,и особенно растворов, подходящих для внутривенного применения, возникает ряд проблем,вызванных чувствительностью левосимендана к 2 химическому и физическому воздействию. В растворах левосимендан подвержен химическому распаду, ограничивающему срок хранения растворов, и он может приводить к нежелательным продуктам распада. Левосимендан также плохо растворим в воде и легко выпадает в осадок из водных растворов. Выпадение осадка во внутривенных растворах чрезвычайно опасно,поскольку вещество в виде частиц может закупоривать кровеносные сосуды. Растворимость левосимендана также сильно снижается, если уровень рН ниже нейтрального уровня таким образом, что низкий уровень рН в принципе будет казаться неблагоприятным. Таким образом, существует потребность в улучшенных водных составах левосимендана, которые химически и физически стабильны при длительном хранении и подходящи для внутривенного введения. Краткое описание изобретения Было обнаружено, что химическая стабильность растворов левосимендана может быть существенно повышена при снижении рН раствора от нейтрального значения до менее чем 5,предпочтительно до 4,5 или ниже, наиболее предпочтительно до 3-4,2. Кроме того, было обнаружено, что выпадение в осадок активного ингредиента в таких химически стойких растворах может быть предотвращено. Таким образом, в соответствии с одним из аспектов настоящее изобретение предлагает фармацевтический водный раствор с повышенной стабильностью, содержащий(a) левосимендан или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, при этом величина рН раствора составляет ниже 5, предпочтительно примерно 4,5 или ниже, наиболее предпочтительно от примерно 3 до примерно 4,2; и, необязательно,(b) агент, повышающий растворимость. В соответствии с другим аспектом данное изобретение предлагает водный раствор для внутривенного вливания с повышенной стабильностью, содержащий(a) левосимендан или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, при этом величина рН раствора составляет ниже 5, предпочтительно примерно 4,5 или ниже, наиболее предпочтительно от примерно 3 до примерно 4,2; и, необязательно,(b) агент, повышающий растворимость. Следующий аспект данного изобретения предлагает концентрат для внутривенного вливания, в частности, разбавляемый перед применением водным носителем, содержащий(a) левосимендан или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента;(c) повышающее стабильность количество фармацевтически приемлемой органической 3 кислоты, имеющей рКа в интервале от 2 до 4; и,необязательно,(d) агент, повышающий растворимость. Подробное описание изобретения Левосимендан при комнатной температуре представляет собой кристаллический порошок и имеет рКа, составляющую 6,26. При комнатной температуре растворимость левосимендана в фосфатном буфере составляет 0,4 мг/мл (рН 7,4), 0,03 мг/мл (рН 6) и 0/02 мг/мл (рН 2). Таким образом, водорастворимость левосимендана достаточно резко снижается при снижении величины рН ниже нейтрального уровня. Однако была найдена возможность получать фармацевтически приемлемые водные растворы левосимендана с величиной рН ниже 5. Такие растворы химически и физически устойчивы в течение продолжительного периода времени, и поэтому они особенно подходят для фармацевтического применения. В соответствии с одним из аспектов данное изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую левосимендан или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента в водном растворе,имеющем рН ниже 5, предпочтительно примерно 4,5 или ниже и наиболее предпочтительно от примерно 3 до примерно 4,2. Композиция в соответствии с данным изобретением особенно полезна для различных фармацевтических применений, при которых левосимендан должен храниться в виде водного раствора в течение длительного периода времени. Терапевтически эффективное количество левосимендана, включенного в композицию в соответствии с данным изобретением, зависит,например, от способа введения композиции,методики лечения и подвергаемого лечению состояния. В целом, количество левосимендана в композиции находится в интервале примерно 0,001-5 мг/мл. Суточная доза левосимендана для человека находится в интервале примерно 0,150 мг, предпочтительно примерно 0,2-20 мг, в зависимости от способа введения, возраста,массы тела и состояния пациента. Предпочтительный максимальный уровень левосимендана в плазме при стационарном состоянии для лечения застойной сердечной недостаточности находится в интервале от примерно 1 до примерно 300 нг/мл,более предпочтительно от примерно 10 до примерно 150 нг/мл, особенно от примерно 20 до примерно 60 нг/мл. Левосимендан может быть введен внутривенно со скоростью вливания в интервале примерно 0,005-100 мкг/кг/мин,обычно 0,01-10 мкг/кг/мин, наиболее обычно примерно 0,02-1 мкг/кг/мин. При лечении сердечной недостаточности с применением непрерывного вливания подходящая скорость составляет 0,05-0,4 мкг/кг/мин левосимендана. Соли левосимендана могут быть получены известными способами. Фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в каче 005067 4 стве активных лекарственных средств, однако,предпочтительными солями являются соли с щелочными или щелочно-земельными металлами. Контроль рН композиции является существенным для поддержания требуемой стабильности активного ингредиента. Следовательно,может быть использовано подходящее фармацевтически приемлемое кислое соединение или буферная система в количестве, эффективном для поддержания рН композиции в требуемом интервале. Предпочтительные кислые соединения включают фармацевтически приемлемые органические кислоты, имеющие рКа в интервале от примерно 2 до примерно 4. Такие кислоты включают 2-гидроксиалкановые кислоты,такие как лимонная, молочная, винная или яблочная кислота. При использовании фармацевтически приемлемой буферной системы буфер выбирают из группы буферов, которые эффективны для поддержания рН ниже 5, предпочтительно при 4,5 или ниже, наиболее предпочтительно в интервале примерно 3-4,2, при этом указанные буферы хорошо известны в данной области. Наиболее предпочтительно буфер может быть выбран из цитратных, ацетатных,фосфатных и лактатных буферов. Получение буферных систем хорошо известно специалистам в данной области. В целом, кислое соединение или буфер применяют в количестве, необходимом для установления рН в требуемом интервале. Однако применяемое количество должно быть фармацевтически приемлемым. Композиция в соответствии с данным изобретением может также содержать агент, повышающий растворимость. Термин "повышающий растворимость агент" в данном описании означает вещество, способное повышать количество левосимендана, которое может поддерживаться в растворенном состоянии в водном растворе,включая предотвращение кристаллизации или кристаллический рост левосимендана. Подходящие повышающие растворимость агенты включают сорастворители, такие как этанол или пропиленгликоль, поверхностно-активные и полимерные вещества, такие как полисорбаты,полиалкиленгликоли (например, полиэтиленгликоль), полоксамеры или поливинилпирролидон, а также масляные жирные кислоты и их сложные моно- или диглицериловые эфиры,такие как линолевая кислота или глицерилмонолаурат. В целом, количество повышающего растворимость агента находится в интервале примерно 0,001-80%, предпочтительно 0,00510%, наиболее предпочтительно 0,01-5% по массе композиции. При внутривенном введении, когда выбор приемлемых адъювантов ограничен, поливинилпирролидон, или этанол,или их смесь является предпочтительным повышающим растворимость агентом, при этом наиболее предпочтительным является поливинилпирролидон. Подходящими поливинилпирролидонами являются те, которые имеют сред 5 нюю молекулярную массу ниже 40000, предпочтительно ниже 5000, в частности примерно 2500. Примером такого поливинилпирролидона является Коllidon PF12 (зарегистрированный товарный знак). Следует понимать, что различные добавки,обычно применяемые в данной области, такие как консерванты, также могут быть включены в композицию в соответствии с данным изобретением. В соответствии с другим аспектом данное изобретение предлагает водный раствор для внутривенного введения, содержащий левосимендан или его соль в качестве активного ингредиента, при этом величина рН раствора составляет ниже 5, предпочтительно примерно 4,5 или ниже, наиболее предпочтительно от примерно 3 до примерно 4,2. Водный раствор для внутривенного введения, который может быть,например, в виде раствора для инъекций или вливаний, в соответствии с данным изобретением является химически и физически устойчивым в условиях хранения в течение продолжительного периода времени. Предпочтительно,водный раствор для внутривенного введения представляет собой готовый для применения внутривенный раствор для вливания или инъекции ударной дозы вещества. Количество левосимендана, включаемое в водный раствор для внутривенного введения в соответствии с данным изобретением, зависит,например, от методики лечения и подвергаемого лечению состояния, но обычно оно составляет терапевтически эффективное количество. Количество может варьироваться, например, в интервале примерно 0,001-1,0 мг/мл, предпочтительно примерно 0,005-0,5 мг/мл, наиболее предпочтительно примерно 0,01-0,1 мг/мл. Для поддержания рН водной композиции для внутривенного введения в соответствии с данным изобретением в требуемом диапазоне может быть использовано подходящее фармацевтически приемлемое кислое соединение или буферная система, как описано выше. Водная композиция для внутривенного введения в соответствии с данным изобретением может также содержать повышающий растворимость агент для повышения количества левосимендана, который может поддерживаться в растворенном состоянии в водном растворе,включая предотвращение кристаллизации или кристаллического роста левосимендана. При внутривенном введении, когда выбор приемлемых адъювантов ограничен, поливинилпирролидон, или этанол, либо их смесь представляет собой предпочтительный повышающий растворимость агент, при этом наиболее предпочтительным является поливинилпирролидон. Количество повышающего растворимость агента в водной композиции для внутривенного введения обычно составляет примерно 0,001-20%,предпочтительно 0,005-5 маc.% водной компо 005067 6 зиции для внутривенного введения. Предпочтительное количество поливинилпирролидона составляет примерно 0,005-0,5 маc.% водной композиции для внутривенного введения. Водная композиция для внутривенного введения в соответствии с данным изобретением может также содержать физиологически и фармацевтически приемлемой соединение, эффективное для придания водной композиции для внутривенного введения изотоничности, т.е. имеющую осмотическое давление, соответствующее давлению 0,9% раствора хлорида натрия. Типичными примерами таких соединений являются хлористые соли, такие как NaCl, и сахариды, такие как сорбит, маннит и декстроза/ глюкоза. Получение изотонических растворов хорошо известно специалистам в данной области. Водная композиция для внутривенного введения по изобретению может быть получена,например, растворением левосимендана и других адъювантов в стерильных изотонических водных носителях, например 0,9% растворе хлорида натрия, при перемешивании. Альтернативно, подходящее количество соединения,придающего изотоничность, растворяют вместе с левосименданом и другими адъювантами в водном носителе, например стерильной дистиллированной воде. Раствор также может быть получен растворением левосимендана и других адъювантов вначале в подходящем растворителе, таком как этанол, а затем разбавлением раствора стерильными изотоническими водными носителями. Общий раствор фильтруют и разливают по емкостям для вливания или ампулам. Продукт стерилизуют, предпочтительно применяя автоклавирование способом, известным в данной области. Следующий аспект данного изобретения предлагает фармацевтический раствор, в частности концентрат для внутривенных вливаний,разбавляемый водным носителем перед использованием, содержащий (а) левосимендан или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, (b) фармацевтически приемлемый органический растворитель, включающий этанол, предпочтительно дегидратированный этанол, и (с) повышающее стабильность количество фармацевтически приемлемой органической кислоты, имеющей рКа в интервале от примерно от 2 до примерно 4. Было обнаружено, что фармацевтически приемлемая органическая кислота, имеющая рКа в интервале от примерно 2 до примерно 4, повышает устойчивость левосимендана в растворах концентрата в соответствии с данным изобретением. Было также обнаружено, что растворы концентрата в соответствии с данным изобретением могут быть успешно разбавлены водным носителем для вливания с получением водных внутривенных растворов, химически и физически устойчивых в течение продолжительного периода времени. 7 Количество фармацевтически приемлемого органического растворителя обычно находится в интервале 90-99%, предпочтительно 9599,9 мас.% раствора концентрата в соответствии с данным изобретением. Обычно по меньшей мере примерно 50 мас.% растворителя составляет этанол. Более приемлемо, растворитель состоит, по существу, из этанола, при этом по меньшей мере 90%, предпочтительно по меньшей мере 95%, более предпочтительно по меньшей мере 99 маc.% растворителя составляет этанол. Наиболее предпочтительно растворитель состоит только из этанола, предпочтительно дегидратированного этанола. Количество указанной фармацевтически приемлемой органической кислоты предпочтительно находится в интервале 0,005-2%, предпочтительно 0,01-1 маc.% раствора концентрата. Указанной фармацевтически приемлемой органической кислотой предпочтительно является 2 гидроксиалкановая кислота. Такие кислоты включают лимонную, молочную, винную и яблочную кислоты, при этом наиболее предпочтительной является молочная кислота. Количество левосимендана, включаемого в раствор концентрата в соответствии с данным изобретением, обычно составляет терапевтически эффективное количество. Данное количество может варьироваться, например, в интервале примерно 0,1-10 мг/мл, предпочтительно примерно 0,5-8 мг/мл, наиболее предпочтительно примерно 1-5 мг/мл. Раствор концентрата в соответствии с данным изобретением может также содержать повышающий растворимость агент для повышения количества левосимендана, которое может поддерживаться в растворенном состоянии в водном растворе, включая предотвращение кристаллизации или кристаллического роста левосимендана. Количество повышающего растворимость агента в растворе концентрата в соответствии с данным изобретением обычно находится в интервале примерно 0,01-5 маc.% композиции. Повышающий растворимость агент может быть выбран, как описано выше. Наиболее предпочтительным агентом, повышающим растворимость, является поливинилпирролидон. Предпочтительное количество поливинилпирролидона обычно находится в интервале примерно 0,5-2 маc.% состава концентрата. Особенно предпочтительный раствор концентрата для внутривенного вливания содержит(a) левосимендан или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,01-1,0 маc.%,(b) дегидратированный этанол в количестве 95-99,5 маc.%,(c) уксусную кислоту в количестве 0,03-0,6 маc.% и(d) поливинилпирролидон в количестве 0,5-2 маc.%. Раствор концентрата может быть получен растворением повышающей стабильность орга 005067 8 нической кислоты, левосимендана и необязательного повышающего растворимость агента и других возможных добавок в растворителе в стерилизованной емкости при перемешивании. Полученный общий раствор фильтруют через стерильный фильтр. Способ стерилизации продукта предпочтительно представляет стерильную фильтрацию, поскольку раствор этанола не может быть подвергнут автоклавированию из-за угрозы взрыва. Стерильный фильтрованный общий раствор в асептических условиях разливают в ампулы для инъекций и закрывают резиновыми крышками. Раствор концентрата для внутривенных вливаний перед использованием разбавляют водным носителем. Обычно раствор концентрата разбавляют водными изотоническими носителями для внутривенного вливания, такими как 5% раствор глюкозы или 0,9% раствор NaCl. Концентрат для вливания разбавляют таким образом, чтобы получить водный внутривенный раствор, в котором количество левосимендана обычно находится в интервале примерно 0,0011,0 мг/мл, предпочтительно примерно 0,005-0,5 мг/мл, наиболее предпочтительно примерно 0,01-0,1 мг/мл, в зависимости, например, от методики лечения и подвергаемого лечению состояния. Далее изобретение иллюстрируется примерами, которые никоим образом не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения. Пример 1. Раствор концентрата для внутривенного вливания.Kollidon PF12 Лимонная кислота Дегидратированный этанол Раствор концентрата получают, растворяя лимонную кислоту, Kollidon PF12 и левосимендан в дегидратированном этаноле в стерилизованной емкости при перемешивании. Полученный общий раствор фильтруют через стерильный фильтр (0,22 мкм). Способ стерилизации продукта представляет стерильную фильтрацию, поскольку раствор этанола не может быть подвергнут автоклавированию из-за угрозы взрыва. Стерильный фильтрованный общий раствор затем в асептических условиях разливают в 8- и 10-мл ампулы для инъекций (объем наполнения составляет 5 и 10 мл) и закрывают резиновыми крышками. Продукт может храниться в течение 2 лет при 2-8 С. Пример 2. Исследуют действие лимонной кислоты на химическую стабильность левосимендана в этанольных растворах концентратов для вливаний,хранящихся при различных температурах. Растворы получают, как описано в примере 1. Результаты представлены в табл. 1 и 2. В таблицах"OR-1746" означает (4-этокси-6-имино-5-[4-(4 9 метил-6-оксо-1,4,5,6-тетрагидро-пиридазин-3-ил) фенил]гидразоно-5,6-дигидро-1(Н)-пиримидин 2-илиден)-[4-(4-метил-6-оксо-1,4,5,6-тетрагидропиридазин-3-ил)фенилазо]ацетонитрил. Таблица 1 Действие лимонной кислоты на химическую стабильность левосимендана 10 Таблица 3 Химическая стабильность левосимендана в растворе из примера 3 после 24 ч хранения (при комнатной температуре 25 С) и после месяца хранения Ниже предела количественного определения, составляющего 0,1%. Все растворы содержат левосимендан (1,25 мг/мл), Kollidon PF12 (10 мг/мл) и дегидратированный этанол (до 1 мл). Таблица 2 Действие лимонной кислоты на химическую стабильность левосимендана Все растворы содержат левосимендан (2,50 мг/мл), Kollidon PF12 (10 мг/мл) и дегидратированный этанол (до 1 мл). Результаты демонстрируют, что лимонная кислота существенно повышает химическую стабильность левосимендана в растворах концентратов для вливания. Пример 3. Водный раствор для вливания,рН 3,9.(f) Вода До 1 мл Вышеописанный водный раствор для вливаний получают, разбавляя раствор концентрата для вливаний из примера 1 изотоническим(0,9%) раствором хлорида натрия таким образом, чтобы полученный водный раствор содержал 0,025 мг/мл левосимендана. Разбавленный раствор прозрачен и не образует осадка. Химическую стабильность левосимендана в водном растворе примера 3 исследуют после 24 ч хранения (при комнатной температуре) и после месяца хранения (при 2-8 С). Результаты представлены в табл. 3. "OR-1420" относится к Для сравнения исследуют химическую стабильность левосимендана в сравнительных растворах, имеющих рН 7-8 после 2 и 5 дней хранения при 8-15 С и комнатной температуре. Результаты представлены в табл. 4. Сравнительные растворы:(е) Вода До 1 мл Таблица 4 Химическая стабильность левосимендана в сравнительных растворах (0,01, 0,1 и 0,25 мг/мл левосимендана), имеющих рН 7-8 после 2 и 5 дней хранения при 8-15 С и комнатной температуре (25 С) Ниже предела количественного определения, составляющего 0,1%. Результаты показывают, что распад левосимендана существенно замедлен в растворе из примера 3 по сравнению со сравнительными растворами. В сравнительных растворах существенное количество продуктов распада образуется уже после 5 дней хранения, в то время как раствор из примера 3 сохраняет стабильность даже после месяца хранения. Можно также отметить, что в сравнительных растворах рН проявляет тенденцию к повышению. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтический водный раствор, содержащий левосимендан или его соль в качестве активного ингредиента, при этом величина рН раствора составляет от примерно 3 до примерно 5, и, необязательно, агент, повышающий растворимость. 2. Раствор по п.1, в котором величина рН раствора находится в интервале от примерно 3 до примерно 4,2. 3. Водный раствор для внутривенного вливания, содержащий левосимендан или его соль в качестве активного ингредиента, при этом величина рН раствора составляет от примерно 3 до примерно 5, и, необязательно, агент, повышающий растворимость. 4. Раствор по п.3, в котором величина рН раствора находится в интервале от примерно 3 до примерно 4,2. 5. Раствор по п.3 или 4, в котором повышающий растворимость агент представляет собой поливинилпирролидон или этанол. 6. Раствор по пп.1, 3, 5, в котором величина рН составляет примерно 4,5 или ниже. 7. Фармацевтический раствор в виде концентрата для внутривенного вливания, содержащий(a) левосимендан или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента,(b) фармацевтически приемлемый органический растворитель, содержащий этанол,(c) повышающее стабильность количество фармацевтически приемлемой органической кислоты, имеющей рКа в интервале от 2 до 4, и,необязательно,(d) агент, повышающий растворимость в воде. 12 8. Раствор по п.7, в котором количество указанного растворителя составляет 90-99,9%,предпочтительно 95-99,9 маc.% раствора. 9. Раствор по п.7 или 8, в котором количество указанной органической кислоты составляет 0,005-2%, предпочтительно 0,01-1 маc.% раствора. 10. Раствор по любому из пп.7-9, в котором фармацевтически приемлемая органическая кислота представляет собой 2-гидроксиалкановую кислоту. 11. Раствор по п.10, в котором фармацевтически приемлемая органическая кислота представляет собой лимонную, молочную, винную или яблочную кислоту. 12. Раствор по п.7, в котором количество агента, повышающего растворимость в воде,составляет 0,1-5 маc.%. 13. Раствор по п.7, в котором агент, повышающий растворимость в воде, представляет собой поливинилпирролидон. 14. Раствор по п.7, содержащий(a) левосимендан или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 0,01-1,0 маc.%,(b) дегидратированный этанол в количестве 95-99,5 маc.%,(c) лимонную кислоту в количестве 0,030,6 маc.%, и