Покрытые оболочкой частицы гранулированного кристаллического ибупрофена

1 Изобретение относится к покрытым оболочкой частицам на основе гранулированного кристаллического ибупрофена или его фармацевтически приемлемых солей или эфиров, которые имеют покрытие, полученное в аппарате псевдоожиженного слоя с водно-спиртовой дисперсной системой, указанное покрытие маскирует неприятный вкус ибупрофена, значительно уменьшая его раздражающее действие на горло после глотания и обеспечивая, по существу, немедленное высвобождение ибупрофена при попадании частиц в среду желудка. Далее изобретение относится к процессу приготовления вышеуказанных частиц. Покрытые оболочкой частицы, о которых идет речь, состоят из гранулированных микрокристаллов ибупрофена. В патенте US 5215755 описаны таблетки, в которых ибупрофен находится в форме гранул,имеющих оболочку на основе гидроксиэтилцеллюлозы или смеси гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы. Эта оболочка позволяет достичь более успешного компромисса между маскировкой вкуса и биодоступностью, так как указанный компромисс не мог быть достигнут при использовании только одной этилцеллюлозы или ее смесей с другими,уже известными полимерами, используемыми для нанесения покрытия. В патенте US 5814332 описаны частицы ибупрофена, инкапсулированные путем коацервации действующего начала с полимерами целлюлозы и желатином. В патентах US 4835186 и US 4835187 описаны порошки ибупрофена, полученные способом, согласно которому суспензии коллоидного диоксида кремния в растворах, в органических растворителях, ибупрофена и целлюлозных материалов, таких как этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или ацетофталат целлюлозы, высушиваются способом атомизации, более известным как небулизация. В основу настоящего изобретения положена задача разработать новые частицы на основе кристаллического ибупрофена, которые не оказывают воздействия на ротовую полость, не имеют вкуса и маскируют раздражающее действие действующего начала. Распределение частиц по размеру и их физические характеристики позволяют использовать их особенно при производстве диспергируемых таблеток, быстро распадающихся во рту под действием слюны,согласно патенту FR 2679451, и свойства этих частиц таковы, что действующее начало высвобождается почти мгновенно. В результате углубленных исследований заявителю удалось установить, что эта цель была достигнута путем использования процесса грануляции и нанесения покрытия в аппарате псевдоожиженного слоя, с использованием смеси на основе этилцеллюлозы, гидроксипропил 002897 2 метилцеллюлозы и диоксида кремния, обладающего свойствами антистатика и способствующего впитыванию жидкости, в определенных пропорциях. Таким образом, согласно настоящему изобретению, частицы, в качестве основы которых используются гранулированные микрокристаллы ибупрофена, его изомеров и его фармацевтически приемлемых солей, отличаются тем, что они имеют покрытие, состоящее из смеси,включающейA) от 5 до 50 маc.%, предпочтительно от 10 до 30 маc.% этилцеллюлозы относительно массы ибупрофена,Б) от 10 до 60 мас.%, предпочтительно от 15 до 50 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы относительно массы этилцеллюлозы, иB) от 0,1 до 40 мас.%, предпочтительно от 3 до 25 мас.% относительно массы этилцеллюлозы диоксида кремния, обладающего свойствами антистатика и способствующего впитыванию жидкости,вышеуказанная оболочка, по крайней мере,один из компонентов которой может быть использован для гранулирования микрокристаллов ибупрофена с целью получения упомянутых частиц, маскируя неприятный вкус ибупрофена,значительно уменьшая его раздражающее действие на горло после глотания и, по существу,немедленно высвобождая ибупрофен при помещении частиц в водную среду. Действующее начало состоит из кристаллического ибупрофена или одной из его фармацевтически приемлемых солей или эфиров. Действующее начало коммерчески доступно в форме микрокристаллов, средний размер которых составляет от 20 до 80 мкм. Недостатком частиц такого размера является то, что нанесение покрытия методами, которые заключаются в напылении на поверхность микрокристаллов раствора, содержащего вещества покрытия, в аппарате псевдоожиженного слоя, является трудоемким и длительным. Согласно настоящему изобретению для преодоления этого недостатка микрокристаллы ибупрофена гранулируют и покрывают оболочкой с целью получения частиц, размеры которых таковы, что, по меньшей мере, 80% частиц находятся в интервале от 100 до 500 мкм и меньше чем 15% частиц имеют размер меньше 100 мкм. Согласно настоящему изобретению в частицах, покрытых оболочкой, ибупрофен сохраняет физико-химическую целостность и внутренние свойства действующего начала совершенно не изменяются в результате грануляции и нанесения покрытия. Диоксид кремния, обладающий свойствами антистатика и способствующий впитыванию жидкости (С), может быть выбран из группы,включающей, главным образом, коллоидный диоксид кремния, в особенности продукт, кото 3 рый присутствует на рынке под т.м. AEROSILR и предпочтительно осажденный диоксид кремния, в особенности продукт, который присутствует на рынке под т.м. SYLOIDR FP244, и их смеси. Для достижения лучших результатов возможно также использовать агент (D), который прямо или косвенно способствует солюбилизации ибупрофена, указанный агент выбирается из группы, включающей, главным образом,маннит, крахмал, фармацевтически приемлемые самоэмульгирующиеся основания, поливинилпирролидоны, глицериды стеариновой кислоты и макрогола, более известные как гелусир (gelucire), соли щелочных металлов органического происхождения, такие как бикарбонат натрия,поверхностно-активные вещества, такие как лаурилсульфат натрия, и их смеси. Этот агент присутствует в пропорции, которая может достигать 50 мас.%, предпочтительно до 35 мас.% относительно массы ибупрофена. В одном предпочтительном варианте реализации изобретения частицы ибупрофена гранулируются, по крайней мере, с одним агентом,способствующим солюбилизации ибупрофена,указанный агент предпочтительно выбирается из группы, включающей глицериды стеариновой кислоты и макрогола и гидроксипропилметилцеллюлозу и покрываются оболочкой, состоящей из смеси этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы в соотношениях, позволяющих маскировать вкус и раздражающее действие ибупрофена, и диоксида кремния, обладающего свойствами антистатика и способствующего впитыванию жидкости, особенно при использовании осажденного диоксида кремния,этот вариант реализации изобретения обеспечивает наилучшую биодоступность ибупрофена. Так достигается маскировка вкуса и раздражающего действия, которая так же удовлетворительна, как и при использовании других способов получения частиц, но при этом оптимизируется уровень выхода действующего начала в водную среду. В другом предпочтительном варианте реализации изобретения микрокристаллы ибупрофена гранулируют в присутствии микрокристаллов соли щелочного металла органического происхождения, используемой в качестве агента, благоприятствующего солюбилизации ибупрофена, и раствора, содержащего гидроксипропилметилцеллюлозу и/или поливинилпирролидон. В качестве соли щелочного металла предпочтительно использовать бикарбонат натрия, который, растворяясь в жидкостях желудочно-кишечного тракта, создает микрозоны со щелочным рН, благоприятствуя растворению частиц ибупрофена. На частицы такого состава затем наносится смесь веществ покрытия согласно настоящему изобретению. 4 В еще одном предпочтительном варианте реализации изобретения, опять в случае когда,по крайней мере, один из компонентов смеси веществ покрытия используется для грануляции микрокристаллов ибупрофена, указанное покрытие содержит агент, благоприятствующий солюбилизации, который может быть растворимым агентом, таким как маннит или набухающим агентом, таким как крахмал. Если используется растворимый агент, он кристаллизуется на поверхности частиц ибупрофена, и в кислой среде он растворяется, образуя поры, через которые физиологические жидкости проникают внутрь частиц. Если используется набухающий агент,имеет место феномен комплементарного разрыва частиц. Согласно настоящему изобретению частицы оптимизируют растворение ибупрофена в водной среде. Уровень растворения частиц таков, что в буферном растворе рН 7,2, 80% ибупрофена высвобождается за 30 мин, предпочтительно за 15 мин. Изобретение далее относится к процессу приготовления покрытых оболочкой частиц на основе микрокристаллов ибупрофена. Процесс включает, одновременно или последовательно,фазу грануляции микрокристаллов ибупрофена и фазу покрытия их оболочкой, с использованием смеси веществ покрытия, содержащей А) от 5 до 50 мас.%, предпочтительно от 10 до 30 мас.% этилцеллюлозы относительно массы ибупрофена,Б) от 10 до 60 мас.%, предпочтительно от 15 до 50 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы относительно массы этилцеллюлозы, и В) от 0,1 до 40 мас.%, предпочтительно от 3 до 25 мас.% диоксида кремния, обладающего свойствами антистатика и способствующего впитыванию жидкости, относительно массы этилцеллюлозы; по крайней мере, один из компонентов смеси веществ покрытия может быть использован для грануляции микрокристаллов ибупрофена. В фазах грануляции и/или нанесения покрытия можно также использовать агент (D),который способствует солюбилизации ибупрофена, указанный агент выбирается из группы,включающей маннит, крахмал, фармацевтически приемлемые самоэмульгирующиеся основания, поливинилпирролидоны, глицериды стеариновой кислоты и макрогола, соли щелочных металлов органического происхождения, такие как бикарбонат натрия, поверхностно-активные вещества и их смеси. В этом случае указанный агент (D) присутствует в пропорции, которая может достигать 50 мас.%, предпочтительно до 35 мас.% относительно массы ибупрофена. Согласно настоящему изобретению способ осуществляется в аппарате псевдоожиженного слоя, в таких температурных условиях, что тем 5 пература ибупрофена всегда поддерживается ниже точек плавления и возгонки ибупрофена. В одном варианте способа, описанного в настоящем изобретении, температура ибупрофена всегда поддерживается ниже 45 С, предпочтительно ниже 30 С. Поскольку процесс гранулирования и нанесения покрытия происходит в аппарате псевдоожиженного слоя, ибупрофен не переходит в раствор и поэтому наилучшим образом сохраняет свою физико-химическую целостность. Далее, использование низких температур позволяет избежать изменения состояния и риска деградации действующего начала. В первом варианте реализации способа фазы грануляции и нанесения покрытия осуществляются одновременно путем смачивания микрокристаллов ибупрофена водно-спиртовой суспензией, содержащей, главным образом, этилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу, а также диоксид кремния, обладающий свойствами антистатика и способствующий впитыванию жидкости. В другом варианте реализации способа первый этап, или фаза грануляции, проводится с использованием, по крайней мере, одного агента, способствующего солюбилизации, выбранного из группы, включающей, главным образом, глицериды стеариновой кислоты и макрогола и гидроксипропилметилцеллюлозу, а второй этап, или фаза нанесения покрытия, осуществляется с использованием диоксида кремния, обладающего свойствами антистатика и способствующего впитыванию жидкости, и смеси этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы в соотношениях, позволяющих маскировать вкус и раздражающее действие ибупрофена и обеспечить в основном немедленное высвобождение ибупрофена. В другом предпочтительном варианте реализации способа на первом этапе, или этапе грануляции микрочастицы ибупрофена смешивают с микрокристаллами соли щелочного металла органического происхождения, которая является агентом,способствующим солюбилизации ибупрофена, и полученная смесь гранулируется с водно-спиртовой дисперсной системой, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу и/или поливинилпирролидон. Затем осуществляется этап нанесения покрытия с использованием смеси веществ покрытия согласно настоящему изобретению. Примеры. Приготовление покрытых оболочкой гранул ибупрофена Пример 1. Ниже приводится содержание компонентов в пересчете на одну покрытую оболочкой гранулу: Ибупрофен Этилцеллюлоза N7 Коллоидный диоксид кремния Гидроксипропилметилцеллюлоза 6 Для приготовления этих гранул используется следующая процедура. Первый этап заключается в приготовлении дисперсионной системы покрытия путем внесения 24 г гидроксипропилметилцеллюлозы в 390 г очищенной воды и перемешивания до полного растворения гидроксипропилметилцеллюлозы. Отдельно в 110 г этилового спирта вносят 9 г коллоидного диоксида кремния и 120 г этилцеллюлозы N7 т и перемешивают смесь до получения гомогенной дисперсной системы. Полученный ранее раствор и дисперсную систему объединяют при постоянном перемешивании для предотвращения оседания. Таким образом получают дисперсионную систему покрытия. Второй этап заключается в приготовлении гранул, покрытых оболочкой, путем внесения 600 г ибупрофена в ячейку аппарата псевдоожиженного слоя GLATT GPCGI и флюидизации ибупрофена в условиях, когда его температура поддерживается между 20 и 40 С. Предварительно приготовленная дисперсионная система покрытия наносится напылением на слой ибупрофена, полученный, как описано выше,таким образом, что температура продукта выдерживается между 15 и 30 С. 50% дисперсионной системы покрытия напыляется в течение приблизительно 1 ч, после чего происходит сушка в течение 2-5 мин. Полученные гранулы подвергают гранулометрической сортировке путем просеивания через сито с размером отверстий 400 мкм. На отсортированные гранулы в течение приблизительно 1 ч 30 мин напыляется оставшаяся дисперсионная система покрытия, после чего покрытые оболочкой гранулы сушат в течение приблизительно 5 мин. Покрытые оболочкой гранулы содержат 79,7 мас.% ибупрофена. Кинетику растворения полученных гранул измеряли в буферной среде рН 7,2, при объеме растворения равном 900 мл, используя аппарат типа 4, описанного в Фармакопее США (USP)XXIII на стр. 1794. Полученные результаты приведены ниже: Время растворения, мин 15 30 Пример 2. Ниже приводится содержание компонентов в пересчете на одну покрытую оболочкой гранулу: Ибупрофен 200,00 мг Этилцеллюлоза N7 40,00 мг Гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) 8,00 мг Осажденный диоксид кремния (SyloidR FP244) 13,70 мг 261,70 мг Для приготовления этих гранул используется следующая процедура. Первый этап заключается в приготовлении дисперсионной системы покрытия путем внесения 24 г ГПМЦ в 459 г очищенной воды и перемешивания до полного растворения ГПМЦ. Отдельно в 1362 г этилового спирта вносят 41,9 г коллоидного диоксида кремния коммерчески доступного под т.м. SYLOID R FР 244 и 120 г этилцеллюлозы N7 и перемешивают смесь до получения гомогенной дисперсной системы. Полученный ранее раствор и дисперсную систему объединяют при постоянном перемешивании для предотвращения оседания. Таким образом получают дисперсионную систему покрытия. Второй этап заключается в приготовлении покрытых оболочкой гранул путем внесения 600 г ибупрофена в ячейку аппарата псевдоожиженного слоя GLATT GPCGI и флюидизации ибупрофена в условиях, когда его температура поддерживается между 20 и 40 С. Предварительно приготовленная дисперсионная система покрытия наносится напылением на слой ибупрофена,полученный как описано выше, таким образом,что температура продукта выдерживается между 15 и 30 С. 50% дисперсионной системы покрытия напыляется в течение приблизительно 1 ч, после чего происходит сушка в течение 2-5 мин. Полученные гранулы подвергают гранулометрической сортировке путем просеивания через сито с размером отверстий 400 мкм. На отсортированные гранулы в течение приблизительно 1 ч 30 мин напыляется оставшаяся дисперсионная система покрытия, после чего покрытые оболочкой гранулы сушат в течение приблизительно 5 мин. Покрытые оболочкой гранулы содержат 76,4 мас.% ибупрофена. Пример 3. Ниже приводится содержание компонентов в пересчете на одну покрытую оболочкой гранулу. Ибупрофен Бикарбонат натрия Этилцеллюлоза ГПМЦ Коллоидный диоксид кремния Приготовление гранул Первый этап заключается в приготовлении дисперсионной системы для грануляции путем растворения 50 г ГПМЦ в 600 мл очищенной воды с последующим добавлением 3 г коллоидного диоксида кремния при постоянном перемешивании для предотвращения оседания. Второй этап заключается в приготовлении гранул путем внесения 600 г ибупрофена и 245 г бикарбоната натрия в ячейку аппарата псевдоожиженного слоя GLATT GPCGI и флюидиза 8 ции смеси порошков в условиях, когда температура смеси поддерживается между 20 и 40 С. Предварительно приготовленная дисперсионная система для грануляции наносится напылением на слой смеси порошков, полученный, как описано выше, таким образом, что температура продукта выдерживается между 15 и 30 С. Дисперсионная система для грануляции напыляется в течение приблизительно 1 ч 30 мин, после чего происходит сушка в течение 2-5 мин. Полученные гранулы подвергают гранулометрической сортировке путем просеивания через сито с размером отверстий 500 мкм. Приготовление гранул, покрытых оболочкой Для приготовления этих гранул используется следующая процедура. Первый этап заключается в приготовлении дисперсионной системы покрытия путем внесения 24 г ГПМЦ в 390 г очищенной воды и перемешивания до полного растворения ГПМЦ. Отдельно в 1160 г этилового спирта вносят 9 г коллоидного диоксида кремния и 120 г этилцеллюлозы N7 и перемешивают смесь до получения гомогенной дисперсной системы. Полученный ранее раствор и дисперсную систему объединяют при постоянном перемешивании для предотвращения оседания. Таким образом получают дисперсионную систему покрытия. Второй этап заключается в приготовлении гранул, покрытых оболочкой, путем внесения 600 г гранул ибупрофена, полученных на предыдущем этапе, в ячейку аппарата псевдоожиженного слоя марки GLATT GPCGI и флюидизации гранул в условиях, когда их температура поддерживается между 20 и 40 С. Предварительно приготовленная дисперсионная система покрытия наносится напылением на гранулы таким образом, что их температура выдерживается между 15 и 30 С. 50% дисперсионной системы покрытия напыляется в течение приблизительно 1 ч, после чего происходит сушка в течение 2-5 мин. Полученные гранулы подвергают гранулометрической сортировке путем просеивания через сито с размером отверстий 500 мкм. На отсортированные гранулы в течение приблизительно 1 ч напыляется оставшаяся дисперсионная система покрытия, после чего покрытые оболочкой гранулы сушат в течение приблизительно 5 мин. Покрытые оболочкой гранулы содержат 53,1 мас.% ибупрофена. Пример 4. Ниже приводится содержание компонентов в пересчете на одну покрытую оболочкой гранулу: Ибупрофен Кукурузный крахмал Этилцеллюлоза ГПМЦ Коллоидный диоксид кремния 9 Для приготовления этих гранул используется следующая процедура. 600 г ибупрофена и 150 г кукурузного крахмала помещают в миксер-гранулятор Лодиге (Lodige) типа "мешок" и гранулируют с 550 г очищенной воды. Полученные гранулы высушивают в печи и подвергают гранулометрической сортировке путем просеивания через сито с размером отверстий 500 мкм. Приготовление гранул, покрытых оболочкой Для приготовления этих гранул используется следующая процедура. Первый этап заключается в приготовлении дисперсионной системы покрытия, содержащей ГПМЦ и кукурузный крахмал, путем внесения 20 г ГПМЦ в 333 г очищенной воды и перемешивания до полного растворения ГПМЦ с последующим внесением 50 г кукурузного крахмала и перемешиванием смеси до получения гомогенной дисперсной системы. Отдельно в 833 г этилового спирта вносят 3,5 г коллоидного диоксида кремния и 100 г этилцеллюлозы N7 и перемешивают смесь до получения гомогенной дисперсной системы. Две полученные дисперсные системы объединяют при постоянном перемешивании для предотвращения оседания. Таким образом получают дисперсионную систему покрытия. Второй этап заключается в приготовлении гранул, покрытых оболочкой, путем внесения 500 г гранул ибупрофена, полученных на предыдущем этапе, в ячейку аппарата псевдоожиженного слоя GLATT GPCGI и флюидизации гранул в условиях, когда их температура поддерживается между 20 и 40 С. Предварительно приготовленная дисперсионная система покрытия наносится напылением на гранулы таким образом, что их температура выдерживается между 15 и 30 С. 50% дисперсионной системы покрытия напыляется в течение приблизительно 1 ч, после чего происходит сушка в течение 2-5 мин. Полученные гранулы подвергают гранулометрической сортировке путем просеивания через сито с размером отверстий 500 мкм. На отсортированные гранулы в течение приблизительно 1 ч напыляется оставшаяся дисперсионная система покрытия, после чего покрытые оболочкой гранулы сушат в течение приблизительно 5 мин. Покрытые оболочкой гранулы содержат 59,1 мас.% ибупрофена. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Покрытые оболочкой частицы на основе гранулированных микрокристаллов ибупрофена, его изомеров и его фармацевтически приемлемых солей, отличающиеся тем, что они имеют покрытие состоящее из смеси, включающейA) от 5 до 50 мас.%, предпочтительно от 10 до 30 мас.% этилцеллюлозы относительно массы ибупрофена, 002897 10 Б) от 10 до 60 мас.%, предпочтительно от 15 до 50 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы относительно массы этилцеллюлозы, иB) от 0,1 до 40 мас.%, предпочтительно от 3 до 25 мас.% диоксида кремния, обладающего свойствами антистатика и способствующего впитыванию жидкости, относительно массы этилцеллюлозы. 2. Частицы по п.1, отличающиеся тем, что,по крайней мере, один из компонентов покрытия А, Б или В используют для грануляции микрокристаллов ибупрофена. 3. Частицы по п.1, отличающиеся тем, что диоксид кремния, обладающий свойствами антистатика и способствующий впитыванию жидкости (В), представляет собой осажденный диоксид кремния. 4. Частицы по пп.1-3, отличающиеся тем,что они дополнительно содержат агент, способствующий солюбилизации ибупрофена, выбранный из группы, включающей маннит, крахмал, фармацевтически приемлемые самоэмульгирующиеся основания, поливинилпирролидоны, глицериды стеариновой кислоты и макрогола, соли щелочных металлов органического происхождения, поверхностно-активные вещества и их смеси, причем указанный агент может также использоваться для грануляции кристаллического ибупрофена. 5. Частицы по пп.1-4, отличающиеся тем,что распределение частиц по размеру таково,что, по меньшей мере, 80% частиц находятся в интервале от 100 до 500 мкм и менее 15% частиц имеют размер меньше 100 мкм. 6. Частицы по пп.1-5, отличающиеся тем,что в буферном растворе с рН 7,2 80% ибупрофена высвобождается за 30 мин и предпочтительно за 15 мин. 7. Способ получения покрытых оболочкой частиц на основе гранулированных микрокристаллов ибупрофена, его изомеров и его фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что он включает одновременно или последовательно фазу гранулирования микрокристаллов ибупрофена и покрытия их смесью, состоящей изA) от 5 до 50 мас.%, предпочтительно от 10 до 30 мас.% этилцеллюлозы относительно массы ибупрофена,Б) от 10 до 60 мас.%, предпочтительно от 15 до 50 мас.% гидроксилропилметилцеллюлозы относительно массы этилцеллюлозы иB) от 0,1 до 40 мас.%, предпочтительно от 3 до 25 мас.% диоксида кремния, обладающего свойствами антистатика и способствующего впитыванию жидкости, относительно массы этилцеллюлозы. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что,по крайней мере, один из компонентов смеси используют для грануляции микрокристаллов ибупрофена. 9. Способ по п.7 или 8, отличающийся тем,что фазу грануляции и фазу нанесения покрытия осуществляют одновременно. 10. Способ по п.7 или 9, отличающийся тем, что его осуществляют в аппарате псевдоожиженного слоя с использованием водноспиртовой дисперсной системы в условиях, когда температура ибупрофена всегда ниже 45 С,предпочтительно ниже 30 С. 12 11. Способ по пп.7-10, отличающийся тем,что в фазах грануляции и/или нанесения покрытия используют также агент, способствующий солюбилизации ибупрофена, выбранный из группы, включающей маннит, крахмал, фармацевтически приемлемые самоэмульгирующиеся основания, поливинилпирролидоны, глицериды стеариновой кислоты и макрогола, соли щелочных металлов органического происхождения,поверхностно-активные вещества и их смеси.