Таблетка малеата тримебутина, покрытая оболочкой

1 Область применения изобретения Настоящее изобретение относится к усовершенствованной и покрытой оболочкой таблетке малеата тримебутина, предназначенной для перорального приема, а также способа е приготовления. В частности, изобретение относится к таблетке нового типа, которая позволяет принимать определенное терапевтически эффективное количество малеата тримебутина для проявления быстрого или пролонгированного биологического действия, не вызывающего стойкой горечи в полости рта, которая мешает строгому соблюдению курса лечения больным. Предпосылки создания изобретения Тримебутин или 3,4,5-триметоксибензоат 2-диметиламино-2-фенил-н-бутила является первым известным лекарственным средством,действующим на периферические энцефалинэнергические рецепторы, в частности, пищеварительные. Он является регулятором пищеварительной моторики. Тримебутин в свободном состоянии или в виде соли, полученной с помощью малеиновой кислоты, предлагается в форме таблетки, раствора для инъекций, свечи и порошка для приготовления суспензий для питья. Появившиеся в продаже на международном рынке эти различные фармацевтические формы рекомендуются для лечения болей, связанных с функциональными расстройствами пищеварительного тракта и желчных путей, а также для устранения болей и дискомфорта,связанных с функциональными кишечными расстройствами. Предписанные для перорального приема формы чаще применяются при амбулаторном лечении. В основном, это таблетки, а также гранулы или порошки, которые могут быть предназначены для приготовления суспензий для питья. Малеат тримебутина является активным средством, широко используемым в приготовлении этих форм для перорального приема с рекомендуемой дозировкой в день от 300 до 600 мг для взрослого больного. Этот продукт, полученный методом кристаллизации в воде, плавится при 105-106 С. Его растворимость в воде при 25 С составляет 1 % (веса к объему), тогда как обычный тримебутин в ней нерастворим. С химической точки зрения тримебутин является сложным бензоатным эфиром, чувствительным к факторам, благоприятствующим реакциям гидролиза или близким к ним. К таким факторам относятся вода и реакционноспособные растворители такие как низшие спирты,а также температура, свет и другие катализаторы, в частности, щелочные либо щелочноземельные металлы. Гидролиз тримебутина приводит к образованию, среди других побочных продуктов, 3,4,5-триметоксибензойной кислоты, количественный анализ которой позво 001506 2 ляет определить ее химическую стойкость в различных условиях хранения. Малеиновая кислота теплочувствительна из-за своей склонности к изомеризации в фумаровую кислоту, константа кислотности которой ниже константы кислотности малеиновой кислоты. Эта кислота, благодаря солеобразованию с тримебутином, приводит к получению слаборастворимого в воде фумарата тримебутина. Кроме того, как и большинство положительно заряженных соединений в водном растворе с рН, близким к нейтральному, малеат тримебутина, предписанный для перорального приема, вызывает в полости рта и на слизистой оболочке во рту сильную горечь и длительное вяжущее ощущение, которое, со временем, может привести к несоблюдению курса лечения предписанным препаратом. Эта горечь особенно создает затруднения, когда необходимо добиться быстрого терапевтического действия, что предполагает мгновенное биологическое проявление лекарства сразу после того, как оно было проглочено. Подтверждением актуальности этой проблемы является то, что одно из двух патентованных лекарств в форме таблеток, продаваемых во Франции, предписывает, что таблетки следует проглатывать, не разжевывая,запивая одним стаканом воды (словарь лекарственных средств Видаль - издание 1996 г.) На сегодняшний день состояние развития технологических способов включает только попытки преодоления изложенных проблем, а именно- обеспечить стойкость малеата тримебутина в процессе приготовления и хранения лекарственных средств и, одновременно, заглушить или устранить в полости рта стойкую горечь, вызванную продуктом, не замедляя при этом терапевтического действия. Что касается порошкообразной формы, то патент Франции FR 2 468 364, опубликованный 08.05.1981 года, описывает способ приготовления микрокапсул, содержащих фармацевтически активное соединение, стенки которых представляют собой этилцеллюлозу; этот способ осуществлен в циклогексане с применением индуктора разделения фаз предпочтительно класса фосфолипидов. В качестве примера были приготовлены микрокапсулы малеата тримебутина, для которых одним из критериев определяемого качества является отсутствие горького вкуса. Нижеследующие патенты описывают этот же способ, осуществленный в циклогексане и направленный на улучшение качества микрокапсул. Патент FR 2 506 613, опубликованный 03.12.1982 г, описывает микрокапсулы, стенки которых состоят из этилцеллюлозы и полимера,не растворимого в воде, но растворимого в кислой среде, которые способствуют быстрому освобождению из капсулы продукта в среде желудка. Количество содержащегося в капсуле 3 малеата тримебутина не превышает 15%, при этом освобождение 50% продукта в имитированной среде желудка достигается через 17 мин. Патент ЕР 0 076 515, опубликованный 13.04.1983 г, также касается микрокапсул быстрого высвобождения в среде желудка; стенки этих микрокапсул состоят из этилцеллюлозы и полимера, растворимого в воде и/или в кислой среде. Количество находящегося в них продукта в лучшем случае составляет 12%, 50% из которых освобождаются за период от 10-и до 20-и мин. Патент ЕР 0 076 428, опубликованный также 13.04.1983 г, имеет ту же цель, что и предыдущие патенты; стенки капсулы состоят из этилцеллюлозы и полимера, набухающего в воде. Они содержат около 10% активного вещества, 50% которого освобождаются в период от 4-х до 25 мин в имитированной среде желудка. Патент ЕР 0 099 109, опубликованный 25.01.1984 г, описывает, как его назвали, дешевый способ приготовления микрокапсул, в котором используется особый индуктор разделения фаз. Из этого ряда патентов видно, что целью заявителя является приготовление порошка,содержащего малеат тримебутина под защитной оболочкой для заглушения его горечи, пытаясь при этом достичь быстрого освобождения активного вещества из предложенных микрокапсул. Оказывается, что эта цель достигнута не до конца, потому что с одной стороны, в этом способе, сложном и экономически невыгодном,используют циклогексан, который является воспламеняющимся трудноудаляемым растворителем и подвергающийся строгому контролю в качестве остаточного растворителя органами здравоохранения, а с другой стороны, этот способ приводит к приготовлению микрокапсул,которые в количественном отношении содержат менее 20% малеата тримебутина, что заставляет больных принимать значительно большее количество лекарства, учитывая предписанную ежедневную дозировку от 300 до 600 мг малеата тримебутина, так как количество инертных веществ в четыре раза превышает содержание активного вещества. В заявке JP 80 40 885, опубликованной 13.02.1996 г, описан сложный рецепт смеси из гранул, в которых горький вкус малеата тримебутина почти полностью удаляется благодаря гранулированию активного вещества с нерастворимым в воде полимером и гидрофобной солью. В качестве примера, гранулы с малеатом тримебутина содержат 20% активного вещества,3% нерастворимого в воде полимера и 5% гидрофобной соли, а именно: стеарата магния или стеарата кальция. В заявке не упоминается ни один результат, касающийся скорости высвобождения и/или стойкости малеата тримебутина,содержащегося в этих гранулах. 4 Что касается таблеток с малеатом тримебутина, предназначенных для перорального приема, в патенте FR 2 640 876, опубликованном 29.06.1990 г, описывают фармацевтический состав в форме таблетки без оболочки, содержащей в качестве активного вещества малеат триметокси-3,4,5-бензоата диметиламино-2 фенил-2-бутанола-1, отличающийся тем, что активное вещество, составляющее от 35 до 45 весовых процентов состава, равномерно диспергировано в пористой гидрофильной основе из гидроксипропилметилцеллюлозы,составляющей от 15-и до 20-и весовых процентов состава,имеющего кроме того от 20-и до 25-и весовых процентов водорастворимого разбавителя и от 10-и до 20-и весовых процентов винной кислоты. Согласно этому изобретению кинетика растворения активного вещества в период от 30 мин до 8-и ч близка к нулю, при этом, около 50% продукта было освобождено после 8 часового периода. Следует отметить, что эти таблетки, в частности, большой дозировки, с трудом проглатывают некоторые больные, и что в этих условиях пролонгированный непроизвольный контакт в полости рта вызывает неизбежно неприятную и стойкую горечь. Заявка JP73574/1990, опубликованная 06.12.1991 г, касается твердого препарата, очень близкого к препарату, описанному в патенте FR 2 640 876, и таблеток малеата тримебутина,предназначенных для перорального приема, в которых органическая кислота из расчета от 0,1 до 20 мг на 100 мг малеата значительно замедляет разложение продукта, в котором частично участвует стеарат магния. В заявке уточняется,что подходящими кислотами являются винная кислота или лимонная кислота и что в состав входит стеарат металла (магния или кальция) в качестве смазывающего компонента для таблетирования. Описание изобретения Преодолевая нерешенные проблемы, которые были изложены в разделе о состоянии развития уровня техники, настоящее изобретение является технологически простым, экономически выгодным и полезным для больного решением и касается улучшенной таблетки малеата тримебутина нового типа, предназначенной для перорального применения, отличающейся тем,что она имеет в своем составе: ядро-продукт, содержащий от 30-ти до 60% малеата тримебутина и инертные компоненты для приготовления вышеназванного ядрапродукта, а также компоненты для стойкости и освобождения активного вещества; водорастворимую оболочку с временной,но достаточной эффективностью для предохранения от разложения ядра-продукта и от преждевременного освобождения активного вещества в полости рта. 5 Как это изложено в настоящем описании,предметом изобретения является таблетка нового типа для перорального применения терапевтически эффективного количества малеата тримебутина, биологическое действие которого может быть быстрым или пролонгированным и,в любом случае, не приводит к появлению в полости рта стойкой горечи, которая при приеме внутрь вызывает отталкивающее чувство у больного. Эти таблетки обладают значительной физической стойкостью, которая делает их пригодными для самых различных видов упаковок(герметичные упаковки, россыпью во флаконах) в сложных условиях хранения (температура, влажность). Другим существенным отличием изобретения является также исключительная химическая стойкость малеата тримебутина, представленного в этой форме таблеток, даже в неблагоприятных условиях хранения, что обеспечивает безопасность их применения и определенное терапевтическое преимущество. Кроме того, предметом изобретения является способ изготовления таблеток. С другой стороны, изобретение описывает состав для приготовления ядер таблеток и отличается тем, что количественное и качественное соотношение его основных компонентов позволяет добиться быстрого или пролонгированного освобождения активного вещества. Вообще говоря, оболочка таблеток дает преимущества как при их промышленном изготовлении, так и при приеме их больными. Так,если коснуться их изготовления, то лекарственные формы в оболочке признаны менее чувствительными к механической эрозии, отсюда они меньше образуют пыли и поэтому способствуют понижению в помещениях межлекарственных загрязнений; кроме того, признано, что оболочка защищает таблетку при ее первичной упаковке, в частности, при герметичной упаковке. Что касается применения таблеток больными, то глянцевая и полированная структура оболочки, полученная благодаря пленкообразующей смеси, позволяет избежать прилипания принимаемой внутрь таблетки к слизистой оболочке полости рта и делает проглатывание более легким. Кроме этих известных преимуществ, усовершенствования, внесенные в таблетки согласно изобретению, раскрыты ниже в данном описании и проиллюстрированы испытаниями на освобождение активного вещества и на физическую и химическую стойкость в сравнении с двумя продаваемыми на рынке препаратами. В более широком значении изобретения,таблетки отличаются тем, что их ядра содержат в весовом отношении от 30-и до 60% малеата тримебутина, а что касается инертных компонентов, то один или несколько наполнителей составляют от 15-и до 45%, один или несколько связующих компонентов - от 2,5 до 25%, один 6 или несколько подкисляющих компонентов - от 0,5 до 25%, и, на выбор, один или несколько разлагающих компонентов - от 1-го до 5%, и компонентов технологического назначения, а именно: компонент текучести - от 0,5 до 5%, и смазывающий компонент -от 0,25 до 2,5%, и отличаются тем, что названные ядра покрыты пленкой, составляющей от 1-го до 5-и весовых процентов названной таблетки; при этом в состав пленки входят один или несколько водорастворимых пленкообразующих компонентов,один или несколько компонентов для придания пленке непрозрачности и, на выбор, один или несколько размягчающих компонентов. В частности, в состав ядра-продукта входят:- из расчета по норме от 20-ти до 40% один или несколько инертных наполнителей, выбранных из целлюлозы в виде микрокристаллов или порошка, маннита, крахмала и, в частности,гидратированной лактозы, которая является предпочтительным инертным наполнителем;- из расчета по норме от 2,5 до 25% один или несколько связующих компонентов, выбранных из микрокристаллической целлюлозы,качественного допустимого в фармацевтике желатина, метилцеллюлозы, предварительно желатинированного крахмала. Предпочтительными являются повидон, предварительно желатинированный кукурузный крахмал и гидроксипропилметилцеллюлоза с вязкостью в пределах между 2,5 и 15.000 мПас. В частности, для ядер быстрого освобождения используется смесь,представляющая собой от 5-и до 10% таблетки,в состав которой входят от 5-и до 10-и частей кукурузного крахмала и от 0,5 до 2-х частей гидроксипропилметилцеллюлозы, вязкость которой составляет в пределах между 2,5 и 17,5 мПас, тогда как для ядер с пролонгированным освобождением активного вещества, используется смесь из расчета по норме от 15-ти до 20% таблетки, в состав которой входят от 5-и до 15-и частей гидроксипропилметилцеллюлозы, вязкость которой составляет в пределах между 1.500 и 15.000 мПас, и от 0,5 до 1-й части повидона. В частности, для ядер быстрого освобождения предпочтительно использовать гидроксипропилметилцеллюлозу с вязкостью от 5,2 до 7,0 мПас, а для ядер пролонгированного освобождения - гидроксипропилметилцеллюлозу с вязкостью в 4.000 мПас; подкисляющий компонент выбирают из органических, допустимых в фармацевтике кислот, способных образовывать внутрикомплексные элементоорганические соединения, и/или обладающих стабилизирующим действием на активное вещество, и/или позволяющих создать благоприятную кислую среду для пролонгированного освобождения активного вещества из гидрофильных ядер. Такими кислотами являются лимонная и винная, которые используются в 7 ядрах предпочтительно быстрого освобождения из расчета по норме от 0,2 до 2% и в ядрах предпочтительно пролонгированного освобождения малеата тримебутина из расчета по норме от 10-и до 20%; винная кислота, в частности,является предпочтительной;- компонент текучести, которым является безводная или гидратированная двуокись кремния, применяемая из расчета по норме от 0,75 до 2,5%; смазывающий компонент выбран среди солей металлов стеариновой кислоты, исключая другие, обычно предлагаемые в таких случаях,компоненты. Смазывающий компонент выбирают, таким образом, из стеаратов кальция или магния. Последний, с концентрацией от 0,5 до 1,5%, а именно с концентрацией в 1%, является предпочтительным;- компонент разложения, являющийся вариантным, выбран из кросповидона (перистона с сетчатой структурой), соли натрия карбоксиметилцеллюлозы с сетчатой структурой, называемой также натриевой кроскармеллозой, и карбоксиметилкрахмала, являющегося предпочтительным компонентом. Выбор этого компонента определяется возможной необходимостью быстрого освобождения активного вещества,что достигается быстрым разложением ядер после прохода через ротоглотку. Для этой цели в таблетках, называемых мгновенного действия, применяют натриевый карбоксиметилкрахмал из расчета по норме от 1-го до 5%, а предпочтительней - 2% для достижения расчетного разложения. Что касается защитной пленки, то она состоит из водорастворимого пленкообразующего компонента, выбранного из акриловых полимеров или целлюлозных полимеров, какими являются гидроксипропилметилцеллюлоза с вязкостью в пределах 2,5 и 17,5 мПас, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, а также из наполнителя, позволяющего добиться наилучшего сцепления пленки с ядромпродуктом, каким являются лактоза или микрокристаллическая целлюлоза. Компонент для придания оболочке непрозрачности и/или красители-добавки выбирают из окислов железа или двуокиси титана. Используемые смягчающие компоненты выбирают из макрогелей со средним молекулярным весом от 3000 до 6000,пропиленгликоля, глицерина или полиоксил-40 стеарата. Для покрытия ядер оболочкой согласно изобретению можно использовать составысмеси в водном растворе или водной суспензии или в допустимых в фармацевтике растворителях, каковыми являются этанол, ацетон или их смеси с водой. Тем не менее, предпочтительной является смесь, состоящая из водной суспензии гидроксипропилметилцеллюлозы, вязкость которой составляет в пределах от 2,5 до 17,5 мПас, и двуокиси титана, либо другая смесь, 001506 8 состоящая из гидроксипропилметилцеллюлозы,вязкость которой составляет в пределах от 2,5 до 17,5 мПас, лактозы или микрокристаллической целлюлозы, полиэтиленгликоля с молекулярным весом 4000 или полиоксил-40-стеарата и двуокиси титана в водной суспензии. В частности, предпочтительными смесями являются те, в которых гидроксипропилметилцеллюлоза характеризуется вязкостью в пределах от 5,2 до 7,0 мПас; такие, в частности, соответствующие смеси продаются фирмой Колоркон (Colorcon) под маркой ОПАДРИ (OPADRY) либо фирмой Сеппик (Seppic) под маркой СЕПИФИЛЬМ (SEPIFILM); они позволяют получить, из расчета по норме от 1,5 до 3-х весовых процентов по отношению к весу ядра-продукта,и, в частности, из расчета 2%, пленку с временной стойкостью при прохождении ротоглотки,позволяющую принимать таблетку без ощущения горечи, сохраняя при этом биологическое действие активного вещества в отобранных для него условиях освобождения. Кроме того оболочка, полученная из пленки согласно изобретению, сохраняет углубленные или рельефные надписи на ядрах, или справочные надписи, касающиеся активного вещества и его дозировки,которые могут во время процесса покрытия оболочкой с несоответствующим составом быть либо забитыми, либо размыты или стерты и, во всяком случае, стать нечитабельными. Предпочтительно изобретение касается таблеток, составы которых в процентном отношении являются следующими: Таблетки типа А быстрого разложения, называемые формами мгновенного освобождения: ФМОI) Состав для ядер по 200 и 400 мг Малеат тримебутина Моногидратная лактоза Кукурузный крахмал Гидроксипропилметилцеллюлоза (6 мПас) Карбоксиметилкрахмал натрия Винная кислота Силикагель Стеарат магнияII) Оболочка 2,00% от веса ядра-продукта с составом, включающим в себя гидроксипрoпилмeтилцeллюлoзy (6 мПас), лактозу, полиэтиленгликоль 4000 и двуокись титана, либо с другим составом из гидроксипропилметилцеллюлозы (6 мПас), микрокристаллической целлюлозы, полиоксил-40-стеарата и двуокиси титана. Таблетки типа Б, называемые формой пролонгированного освобождения: ФПОI) Состав для ядер по 747,00 и 508 мг 9 Малеат тримебутина Моногидратная лактоза Гидроксипропилметилцеллюлоза (4000 мПас) Винная кислота Повидон Силикагель Стеарат магнияII) оболочка 2,00% от веса ядра-продукта с составом, включающим в себя гидроксипропилметилцеллюлозу (6 мПас) и двуокись титана, либо с другим составом из гидроксипропилметилцеллюлозы (6 MПac), лактозы, полиэтиленгликоля 4000 и двуокиси титана. Что касается способа изготовления таблеток согласно изобретению, то он состоит из приготовления в первую очередь соответствующего состава, затем прессования последнего для получения ядер, которые после этого покрываются оболочкой. Таким образом, способ приготовления таблеток, называемых ФМО, предпочтительные компоненты которых были описаны выше для таблеток типа А, заключается в следующем:- в порошкосмесителе или аппарате с кипящим слоем смешивают малеат тримебутина,моногидратную лактозу, предварительно желатинированный кукурузный крахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу и половину карбоксиметилкрахмала, затем подвергают однородную смесь гранулированию с винной кислотой в водном растворе и калибруют влажные гранулы;- сушат в кипящем слое или в вентилируемом сушильном шкафу при 60 С гранулы,затем сортируют на сите с отверстиями в сетке в 1-1,5 мм, после этого перемешивают их в порошкосмесителе вместе со второй частью карбоксиметилкрахмала, силикагелем и стеаратом магния.II) Приготовление ядер методом прессования гранул на ротационном таблеточном прессе с пуансонами соответствующего размера для получения ядер массой, эквивалентной 200 или 400 мг, дозированных соответственно по 100 и 200 мг малеата тримебутина, и жесткость которых равна от 50 до 70 Н.III) Нанесение оболочки на ядра в центрифуге вместе с суспензией для оболочек при температуре в пределах 35-45 С и в таких условиях, чтобы эта пленка равномерно покрывала ядра из количественного расчета 4 мг для ядер по 200 мг и 8 мг для ядер по 400 мг. Способ приготовления таблеток типа Б,называемых ФПО, мало отличающийся от вышеизложенного способа, заключается в следующем:- в порошкосмесителе или аппарате с кипящим слоем смешивают малеат тримебутина,моногидратную лактозу и винную кислоту, затем подвергают однородную смесь гранулиро 10 ванию с водным раствором или этаноловым раствором повидона и калибруют влажные гранулы;- сушат в кипящем слое или в вентилируемом сушильном шкафу при температуре от 45 до 60 С гранулы, затем сортируют на сите с отверстиями в сетке в 1-1,5 мм, после этого перемешивают их в порошкосмесителе вместе с гидроксипропилметилцеллюлозой, силикагелем и стеаратом магния.II) Приготовление ядер методом прессования гранул на ротационном таблеточном прессе с пуансонами соответствующего размера для получения ядер массой, эквивалентной 747 или 508 мг, дозированных соответственно по 300 и 200 мг малеата тримебутина, и жесткость которых равна от 80 до 200 Н.III) Нанесение оболочки на ядра в центрифуге суспензией для оболочек при температуре в пределах 35-45 С и в таких условиях, чтобы пленка равномерно покрывала ядра из количественного расчета 15 мг для ядер по 747 мг и 10 мг для ядер по 508 мг. Покрытые таким образом оболочкой таблетки затем герметично упаковываются во флаконы из полипропилена или полиэтилена высокой плотности и т.д. Изобретение иллюстрируется нижеследующими неограничивающими примерами. Пример 1: покрытые пленкой таблетки быстрого разложения с дозой в 100 мг малеата тримебутина - форма, называемая ФМО В порошкосмеситель пушечно-турбулентного действия вводятся:-1,450 кг предварительно желатинированного кукурузного крахмала;(6 мПас). Однородность смеси из этих компонентов обеспечивается благодаря перемешиванию в течение 3-х мин, затем в этом же аппарате смесь смачивают раствором для гранулирования из 0,208 кг винной кислоты на 2,7 л воды. Гранулы калибруют влажными на ротационной калибровочной машине, затем высушивают в кипящем слое при температуре 50 С до тех пор, пока остаточная влажность не будет ниже 1%. После этого гранулы калибруют на быстродействующем сите с отверстиями в сетке размером в 1,5 мм, затем вводят в порошкосмеситеь контейнерного типа. После этого добавляют:- 0,208 кг карбоксиметилкрахмала,- 0,416 кг силикагеля,- 0,208 кг стеарата магния. Все это медленно перемешивают в течение 20-ти мин со скоростью (от 5 до 10 оборотов/мин), затем прессуют на ротационном таб 11 леточном прессе, оснащенном пуансонами диаметром 8 мм. Полученные ядра имеют следующие характеристики: Масса средняя 200 мг 15 мг Твердость средняя 60 Н 10 Н Хрупкость 1%- время разложения в воде при температуре 37 С: не более 8 мин. Затем ядра покрывают оболочкой в центрифуге (например, в аппарате типа ultra coateraeromatic S2) методом распыления водной суспензии, содержащей метилгидроксипропилцеллюлозу (6 мПас), гидратированную лактозу,двуокись титана и полиэтиленгликоль 4000. В аппарате вышеназванного типа условиями выполнения процесса является следующее:- температура воздуха на входе 50 С,- расход суспензии для покрытия оболочки при ее введении 30 г/мин,- давление при распылении 2 бара,для получения при температуре от 35 до 45 С однородного покрытия оболочкой из расчета 4 мг на таблетку, средняя конечная масса которой составляет 204 мг 15,3 мг со следующим составом одной единицы: Малеат тримебутина Моногидратная лактоза Предварительно желатинированный кукурузный крахмал Гидроксипропилметилцеллюлоза Карбоксиметилкрахмал натрия Винная кислота Силикагель Стеарат магния Смесь для покрытия оболочкой 100,0 мг 72,0 мг 14,0 мг 2,0 мг 4,0 мг 2,0 мг 4,0 мг 2,0 мг 4,0 мг, из которых 0,93 мг - гидроксипропилметилцеллюлоза 6 мПас, 1,4 мг - гидратированная лактоза, 0,87 мг - двуокись титана и 0,80 мг - полиэтиленгликоль 4000. Первичную упаковку этих таблеток осуществляют на термически отформованных пластинках (алюминий - поливинилхлорид). Точно такой же способ осуществления используется для приготовления таблеток типа ФМО, содержащих дозу малеата тримебутина, равную 200 мг. Отличие касается оснащения ротационного таблеточного пресса подходящими пуансонами для получения ядер таблеток со средней массой, равной 400 мг, что в условиях примера осуществляется с помощью пуансонов,диаметр которых составляет 11 мм. Эти ядра затем покрывают смесью для получения оболочки из расчета 8 мг на ядро-продукт с целью получения готовых таблеток со средней массой,составляющей 408 мг. Пример 2: покрытые оболочкой таблетки пролонгированного освобождения с дозой малеата тримебутина, равной 300 мг лекарственная форма, называемая ФПО 12 В аппарат с кипящим слоем типа Аэроматик вводят:- 10,500 кг малеата тримебутина,- 2,100 кг моногидратной лактозы,- 4,200 кг винной кислоты,после гомогенизации постепенно добавляют 2,000 кг 21%-ного водного раствора(вес/объему) повидона и продолжают перемешивание в течение 16-ти мин. Полученные гранулы высушивают при 60 С до тех пор, пока определяемая с помощью термовесов остаточная сольватация не будет ниже 0,6 %. Зернистую массу затем калибруют на быстродействующем сите с отверстиями в сетке,равными 1,5 мм, потом вводят в порошкосмеситель пушечно-турбулентного типа. Затем добавляют 4,200 кг лактозы-атомизата, 4,200 кг гидроксипропилметилцеллюлозы 4000 мПас, 262,5 г силикагеля и 262,5 г стеарата магния. Все это перемешивают затем в течение 2-х мин, потом прессуют на ротационном таблеточном прессе. Полученные ядра имеют следующие характеристики: Масса средняя Твердость средняя Хрупкость После этого ядра покрывают оболочкой в центрифуге, как это описано в примере 1, с помощью водной суспензии, содержащей гидроксипропилметилцеллюлозу (6 мПас), и двуокиси титана для получения однородного покрытия оболочкой из расчета 15 мг на таблетку, конечная средняя масса которой составляет 762 мг 30 мг следующего состава: Малеат тримебутина Моногидратная лактоза Винная кислота Перистон Гидроксипропилметилцеллюлоза Силикагель Стеарат магния Смесь для покрытия оболочкой из которых 11,5 мг - гидроксипропилметилцеллюлоза 6 мПас и 3,5 мг - двуокись титана. Таблетки упаковывают в термически отформованные пластинки или во флаконы в зависимости от их применения и условий хранения. Один из вариантов этого способа осуществления заключается в снабжении ротационного таблеточного пресса пуансонами, подходящими для получения ядер, средняя масса которых составляет 508,0 мг с дозой малеата тримебутина,равной 200,0 мг. Эти ядра покрывают оболочкой из смеси для покрытия оболочкой из расчета 10,0 мг на ядра с целью получения готовых таблеток, средняя масса которых составляет 518,0 мг. 13 Испытания Выполненные испытания включают:- анализ физической и химической стойкости покрытых оболочкой таблеток быстрого или пролонгированного освобождения согласно изобретению,- сравнительный анализ покрытых оболочкой таблеток быстрого освобождения согласно изобретению с таблетками, имеющимися в продаже. За исключением оценки характера испытаний, анализы, касающиеся физических характеристик, были проведены в соответствии с протоколами, принятыми Европейской фармакопеей, и являются следующими:- на разложение (Евр. фармакопея. Т.5.1.1),- на растворение (Евр. фармакопея. Т.5.4.1),- на хрупкость (Евр. фармакопея. Т.5.8.2.-1),- на прочность (Евр. фармакопея. Т.5.8.3.-1). Что касается анализов на химическую стойкость малеата тримебутина, то она характеризовалась дозой 3,4,5-триметоксибензойной кислоты (ТМБК), которая вызывает гидролиз активного вещества. Эта доза определяется методом жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД - Евр. фармакопея Т.6.20.4) с помощью колонки на 125 мм с использованием носителя типа Lichrospher 60 RP select ВMerck и с применением элюирования буферной фосфатной смесью с рН 3,6 ацетонитрилом,при этом, спектрофотометрическое обнаружение выполнялось при 220 нм. Испытания на стойкость Исследуемые покрытые оболочкой таблетки ФМО и ФПО, упакованные в термически отформованные пластинки (ПВХ - алюминий) или в полипропиленовые флаконы, были подвергнуты консервации в течение 6 мес в сушильных шкафах при температуре 40 С 4 С в безводной среде или при относительной влажности (ОВ), равной 75%5%. Результаты этих испытаний показаны в нижеследующих таблицах. 1) Стойкость таблеток ФМО Испытания были осуществлены после 6 мес хранения таблеток при температуре 40 С 4 С в среде с относительной влажностью, равной 75% 5%. Критериями, принимаемыми во внимание при испытании, являются:- внешний вид, время разложения, прочность, хрупкость и испытание на растворение активного вещества характеризуют физическую стойкость;-количественный анализ ТМБК (триметоксибензойной кислоты) характеризует химическую стойкость активного вещества. нечистый белый цвет 82 Н 0,69% 10 - 12 мин 20,7% 96,9% 101,8% Физическая стойкость внешний вид твердость хрупкость время разложения Растворимость за 10 мин Растворимость за 20 мин Растворимость за 30 мин Химическая стойкость ТМБК, % 2) Стойкость таблеток ФПО Испытания были проведены после 6 месячного хранения таблеток при температуре 40 С 4 С в безводной среде и при относительной влажности воздуха, равной 75%5%. Критериями, принимаемыми во внимание при испытании, являются: внешний вид и испытание на растворение характеризуют физическую стойкость; количественный анализ ТМБК (триметоксибензойной кислоты) характеризует химическую стойкость активного вещества. То Физическая стойкость внешний вид растворение, 1 ч 4 ч 8 ч Химическая стойкость ТМБК, % Т 6 мес 40 С + 75% 40 С ОВ нечистый нечистый белый цвет белый цвет 7,3% 27,7% 54,8% 0,10% Эти испытания, выполненные в очень жестких условиях хранения, доказывают превосходную стойкость таблеток согласно изобретению. Что касается таблеток ФМО:- физическая стойкость является высокой,в частности, с учетом того, что целью изобретения является избежание предварительного разложения таблетки и, следовательно, растворения активного вещества. По этому показателю действительно наблюдается через 6 мес незначительное повышение времени разложения(примерно на 3 мин), что соответствует незначительному уменьшению скорости растворения малеата тримебутина;- химическая стойкость также считается удовлетворительной. Образование 0,09% ТМБК соответствует отношению молекулярных весов при разложении (0,09 х 503,5) : 212,2 = 0,21% малеата тримебутина.(ТМБК - Мв = 212,2; малеат тримебутина Мв = 503,5). Что касается таблеток ФПО:- физическая стойкость является высокой с учетом того, что растворимость является основ 15 ным критерием для лекарственных форм пролонгированного освобождения;- химическая стойкость также хорошая с учетом того, что образование 0,06% ТМБК соответствует разложению 0,14% малеата тримебутина. Сравнительные анализы Для доказательства полученных заметных улучшений лекарственной формы в оболочке согласно изобретению были проведены сравнительные анализы между полученными в примере 1 таблетками и находящимися в продаже таблетками, содержащими 100,0 мг малеата тримебутина. Что касается последних, то информация по качеству компонентов двух препаратов имеется в словаре лекарственных средств Видаль:- таблетки типа Т: лактоза, гипромеллоза, кроскармеллоза, стеарат магния. Таблетки согласно примеру 1 были подвергнуты сравнительному анализу с таблетками типа Д и/или таблетками типа Т, с одной стороны, по освобождению активного вещества и, с другой стороны, по их химической стойкости после хранения при температуре 40 С и относительной влажности в 75% в течение 6 мес по гидролизу малеата тримебутина, определяемого количественным анализом 3,4,5-триметоксибензойной кислоты (ТМБК). Результаты представлены в нижеследующих таблицах: Пример 1 Таблетка Д Сравнительный анализ растворения Испытания за 6 мес при 40 С и 75% ОВ Пример 1 Таблетка Д Таблетка Т 0,10% 0,45% 0,70% процент разложения, подсчитанный по отношению к молекулярным весам ТМБК (212,2) и малеата тримебутина Сравнительный анализ стойкости Эти испытания подтверждают улучшения,произошедшие в таблетках, покрытых оболочкой согласно изобретению:- испытание на растворимость подтверждает временную эффективность пленочного покрытия, которая позволяет высвободить почти полностью активное вещество в период между 10 и 20 мин, тогда как для таблеток типа Д полное освобождение достигается только через 16 60 мин, а для таблеток типа Т это освобождение практически полностью происходит менее,чем через 10 мин. Эти результаты показывают,что, во избежание появления горечи во рту, таблетки типа Д освобождают активное вещество очень медленно, тогда как таблетки типа Т,наоборот, высвобождают малеат тримебутина слишком быстро, вследствие чего в ротовой полости появляется стойкая горечь;- испытание на химическую стойкость показывает, что в общем разложение малеата тримебутина в 4 и 6 раз выше в таблетках соответственно типа Д и Т, чем в таблетках согласно изобретению и примеру 1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Таблетка для перорального приема,включающая ядро, содержащее малеат тримебутина в качестве активного вещества, по меньшей мере, один наполнитель, по меньшей мере,одно связующее, по меньшей мере, одно кислое вещество и добавки технологического назначения, отличающаяся тем, что ядро снабжено водорастворимой оболочкой, взятой в количестве 1-5% от веса ядра, содержащей, по меньшей мере, одно водорастворимое пленкообразующее вещество, выбранное из группы, включающей акриловые полимеры и целлюлозные полимеры,как, например, гидроксипропилметилцеллюлозу с вязкостью 2,5-15000 мПас, метилцеллюлозу,этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, и,по меньшей мере, одно вещество, придающее непрозрачность, выбранное из группы, включающей окислы железа и двуокись титана, при этом указанные компоненты ядра взяты в следующем количественном соотношении, %: Малеат тримебутина По меньшей мере, один наполнитель По меньшей мере, одно связующее По меньшей мере, одно кислое вещество Добавки технологического назначения из которых количество придающего текучесть вещества составляет 0,5-5%, а количество смазки 0,25-2,5%. 2. Таблетка для перорального приема по п.1, отличающаяся тем, что ядро дополнительно содержит 1-5%, по меньшей мере, одного дезинтегрирующего вещества. 3. Таблетка для перорального приема по пп.1, 2, отличающаяся тем, что оболочка дополнительно содержит, по меньшей мере, один размягчитель, выбранный из группы, включающей макрогель со средним молекулярным весом 3000-6000, пропиленгликоль и полиоксил-40 стеарат. 4. Таблетка для перорального приема по пп.1-3, отличающаяся тем, что оболочка дополнительно содержит повышающее ее адгезию к ядру вещество, выбранное из группы, вклю 17 чающей лактозу и микрокристаллическую целлюлозу. 5. Таблетка для перорального приема по пп.1-4, отличающаяся тем, что в качестве кислого вещества содержит винную кислоту, взятую в количестве 0,5-2% для обеспечения быстрого высвобождения малеата тримебутина, или в количестве 10-20% для обеспечения пролонгированного высвобождения малеата тримебутина. 6. Таблетка для перорального приема по пп.1-5, отличающаяся тем, что оболочка содержит смесь гидроксипропилметилцеллюлозы с вязкостью 2,5-17,5 мПас и двуокиси титана или смесь гидроксипропилметилцеллюлозы с указанной вязкостью, лактозы или микрокристаллической целлюлозы, полиэтиленгликоля с молекулярным весом 4000 или полиоксил-40 стеарата и двуокиси титана. 7. Таблетка быстрого распада, включающая снабженное оболочкой ядро весом 200 или 400 мг, состоящее из следующих компонентов в следующем количественном соотношении, %: Малеат тримебутина Моногидратная лактоза Кукурузный крахмал Гидроксипропилметилцеллюлоза (6 мПас) Карбоксиметилкрахмал натрия Винная кислота Силикагель Стеарат магния при этом оболочка взята в количестве 2,0% от веса ядра и содержит гидроксипропилметилцеллюлозу (6 мПас), лактозу, полиэтиленгликоль 4000 и двуокись титана или гидроксипропилметилцеллюлозу (6 мПас), микрокристаллическую целлюлозу, полиоксил-40-стеарат и двуокись титана. 18 8. Таблетка продленного действия, включающая снабженное оболочкой ядро весом 747,00 или 508,00 мг, состоящее из следующих компонентов в следующем количественном сотношении, %: Малеат тримебутина Моногидратная лактоза Гидроксипропилметилцеллюлоза (4000 мПа.с) Винная кислота Повидон Силикагель Стеарат магния при этом оболочка взята в количестве 2,0% от веса ядра и содержит гидроксипропилметилцеллюлозу (6 мПас) и двуокись титана или гидроксипропилметилцелюлозу (6 мПас), лактозу,полиэтиленгликоль 4000 и двуокись титана. 9. Способ получения таблетки для перорального приема, включающий перемешивание малеата тримебутина и инертных компонентов в порошкосмесителе или аппарате с кипящим слоем с последующим гранулированием получаемой гомогенной смеси с водным раствором кислого вещества с получением влажных гранул, сушку полученных гранул в кипящем слое или вентилируемом сушильном шкафу при 60 С, их калибровку, перемешивание в порошкосмесителе с силикагелем и стеаратом магния и приготовление ядра методом прессования полученных гранул на ротационной таблеточной машине с пуансонами соответствующего размера, отличающийся тем, что на ядро наносят в центрифуге суспензию указанного в пп.1-6 состава при температуре 35-45 С в условиях,обеспечивающих получение на ядре равномерной оболочки в количестве 2% от веса ядра.