Сферические гидроксиапатитные частицы и способ их получения

1 Настоящее изобретение относится к гидроксиапатитным частицам и к способу получения таких частиц. В частности, настоящее изобретение относится к получению плотных сферических гидроксиапатитных частиц небольшого размера. Гидроксиапатитные частицы, имеющие небольшой размер (например менее 500 мкм),высокую плотность (например 3,02 г/см 3 и выше) и сферическую форму, находят самое разнообразное применение. Такие частицы могут использоваться как имплантаты при замене кости, как покрытия для имплантатов, а также в стоматологии для заполнения альвеолярных пустот, для заполнения лунок, образовавшихся в результате удаления корня зуба, и для устранения дефектов костной ткани. Такие частицы можно вводить в организм путем инъекций. Кроме того, они обладают чрезвычайно высокой стойкостью. Существующие методы получения гидроксиапатитных частиц или гранул позволяют получать частицы (гранулы) либо обладающие высокой плотностью, либо имеющие сферическую форму, но не то и другое одновременно,причем последнее может быть достигнуто только для частиц большого размера. Плотные частицы или гранулы получают:(1) путем сушки и спекания гидроксиапатитного кека с последующим измельчением (или при необходимости с промежуточным кальцинированием и измельчением) или (2) путем прессования и спекания порошка с последующим измельчением. Во всех этих способах сначала получают плотные гидроксиапатиты, которые затем измельчают до нужного размера. Получающиеся в результате измельчения частицы обладают неправильной формой и не являются сферическими. При дальнейшей их обработке, например, в барабане частицы можно отполировать, но нельзя придать им сферическую форму. Сферические частицы, как правило, получают из порошков путем агломерации. Затем агломерированные частицы спекают и классифицируют по размеру посредством просеивания. Однако агломерированные частицы обладают высокой пористостью и становятся плотными только после спекания. Наличие в гидроксиапатитах примесей, а также размер и геометрия кристаллов могут препятствовать получению гидроксиапатитных частиц с достаточной плотностью. При традиционных способах агломерации увеличение плотности достигается за счет использования связующих веществ или раствора агломерируемого вещества. Для гидроксиапатитов такие методы оказываются неэффективными. Связующие вещества могут препятствовать процессу спекания, даже если использовать органические связующие вещества, которые не оставляют минерального осадка при обжиге. Получить же раствор гидроксиапатита можно 2 только при добавлении в раствор кислоты. Кислота, однако, настолько изменяет химические свойства гидроксиапатита, что он, собственно,перестает быть гидроксиапатитом. Таким образом, задачей настоящего изобретения является разработка способа получения непористых гидроксиапатитных частиц,которые имеют сферическую форму, являются плотными и имеют размер, который позволяет свободно их инъецировать. В соответствии с одним из объектов настоящего изобретения предлагается способ получения непористых гидроксиапатитных частиц. Частицы имеют плотность, по меньшей мере, 3,00 г/см 3, предпочтительно, по меньшей мере, 3,01 г/см 3, более предпочтительно, по меньшей мере, 3,02 г/см 3, являются сферическими, а их размер, как правило, не превышает 250 мкм. Частицы получают из гидроксиапатитного порошка, чистота которого составляет, по меньшей мере, 97% и содержание металлических примесей в котором не превышает 500 част./млн. Как правило, такой порошок получают взаимодействием гидроксида кальция с фосфорной кислотой в присутствии воды, но без диспергаторов и поверхностно-активных веществ, получая в результате гидроксиапатитную суспензию. Затем эту суспензию подвергают сушке с получением гидроксиапатитного порошка, чистота которого составляет, по меньшей мере, 97% и содержание металлических примесей в котором не превышает 500 част./млн. Предпочтительно, чтобы до агломерации средний размер частиц такого порошка был меньше 25 мкм. Затем гидроксиапатитный порошок подвергают агломерации, причем предпочтительно,чтобы единственной используемой при этом добавкой была вода. Во время агломерации не используются связующие или какие-либо другие органические вещества. В результате агломерации получают гидроксиапатитные гранулы,размер которых, как правило, не превышает 350 мкм. Гидроксиапатитные гранулы сушат, а затем спекают при температуре от примерно 1100 С до примерно 1200 С, в результате чего получают непористые сферические гидроксиапатитные частицы, имеющие соответствующие указанные выше оптимальные размеры и плотность. В контексте настоящего описания под термином непористый понимают такие гидроксиапатитные частицы, пористость которых не превышает 5%. Термин сферический используется в настоящем описании по отношению к таким гидроксиапатитным частицам, минимальная ширина которых составляет не менее 90% от их максимальной ширины. Неожиданно было установлено, при агломерации гидроксиапатитного порошка, чистота которого составляет не менее 97% и содержание металлических примесей в котором не превышает 500 3 част./млн, возможно получение гидроксиапатитных частиц, которые являются непористыми,сферическими, а также имеют нужную плотность. Гидроксиапатитный порошок получают взаимодействием гидроксида кальция с фосфорной кислотой. Предпочтительно, чтобы чистота гидроксида кальция составляла не менее 95%, более предпочтительно не менее 97%, а содержание металлических примесей в нем не превышало 500 част./млн. В ходе реакции в реакционную смесь не добавляют никаких диспергаторов или поверхностно-активных веществ. Реакцию предпочтительно проводить в неметаллическом аппарате во избежание загрязнения реакционной смеси металлом. В одном из вариантов изобретения реакцию проводят в аппарате, изготовленном из полипропилена и оборудованном мембранным насосом с пневматическим приводом, обеспечивающим рециркуляцию и смешивание реагентов. Как правило, гидроксид кальция в аппарате присутствует в виде взвеси в воде, а разбавленную водой фосфорную кислоту подают в аппарат при помощи насоса волнового типа. По завершении реакции перед сушкой осуществляется циркуляция образовавшейся суспензии. При необходимости перед сушкой распылением в аппарат может быть подано дополнительное количество воды. Сушка распылением может быть осуществлена посредством присоединения к аппарату подающего шланга. В месте соединения аппарата со шлангом может быть установлен фильтр,например, 75-ти микронный фильтр. Сушка суспензии может быть проведена при помощи любой соответствующей распылительной сушилки, хорошо известной специалистам в данной области техники. Для удаления образовавшихся после сушки крупных частиц гидроксиапатитный порошок пропускают через соответствующее сито, например через сито с размером ячеек 90 мкм. Чистота полученного гидроксиапатитного порошка составляет, как правило, не менее 97%,предпочтительно не менее 98%, более предпочтительно не менее 99%. Гидроксиапатитный порошок может содержать металлические примеси, и их содержание в порошке не превышает 500 част./млн, предпочтительно, чтобы эта величина не превышала 350 част./млн, более предпочтительно 300 част./млн. В наиболее предпочтительном варианте содержание металлических примесей в порошке не должно превышать 200 част./млн. Предпочтительно также,чтобы средний размер частиц такого порошка составлял менее 25 мкм. После сушки распылением гидроксиапатитный порошок подвергают агломерации. Порошок загружают в агломератор, куда медленно подают воду. Скорость подачи воды должна быть такой, чтобы избежать образования слиш 001032 4 ком крупных частиц, а также разрушения образующихся гранул. Когда процесс агломерации приближается к завершению, что можно определить визуально или по количественным характеристикам, например по величине крутящего момента двигателя агломератора, двигатель выключают и полученные гранулы извлекают из агломератора. Гидроксиапатитные гранулы могут быть подвергнуты сушке воздухом, сушке в нагревательной печи или сушке в грануляторе с псевдоожиженным слоем. После сушки гранулы классифицируют по размерам, получая гранулы требуемого размера. Поскольку при обжиге или спекании происходит уменьшение объема гранул, для получения частиц требуемого размера 75-125 мкм оптимальный размер полученных в результате классификации гранул должен составлять 90-212 мкм. Затем для получения частиц нужного размера гранулы подвергают спеканию. Как правило, спекание проводят при температуре от примерно 1100 С до примерно 1200 С, предпочтительно при температуре примерно 1200 С. Спекание можно проводить в воздушной или в инертной атмосфере с добавлением или без добавления воды. Полученные гидроксиапатитные частицы находят самое разнообразное применение, в частности, как имплантаты, как покрытия для имплантатов, а в стоматологии - для заполнения альвеолярных пустот, наращивания нижней челюсти, заполнения лунок, образовавшихся при удалении корня, и для устранения дефектов костной ткани. Такие гидроксиапатитные частицы также могут использоваться при лечении недержания мочи в качестве материала для искусственного сфинктера. Они могут использоваться для заполнения пустот в мягких тканях, для образования пузырьков в мягких тканях, при лечении одностороннего паралича голосовых связок,а также в качестве грудных имплантатов. При недержании мочи, например при стрессовом недержании у женщин или недержании, вызванном удалением предстательной железы у мужчин, необходимо вызвать сжатие мочеиспускательного канала и закрытие запирательной мышцы, чтобы предотвратить вытекание мочи из мочевого пузыря. Предлагаемые в настоящем изобретении гидроксиапатитные частицы могут быть введены путем инъекции в стенку мочеиспускательного канала, чтобы увеличить ее толщину и локализовать давление на запирательную мышцу или мочеиспускательный канал; тем самым при помощи одной или нескольких инъекций гидроксиапатитных частиц можно вызвать уменьшение просвета протока и существенно ослабить или полностью снять симптомы недержания мочи, вызванные функциональной недостаточ 5 ностью сфинктера как у женщин, так и у мужчин. Гидроксиапатитные частицы могут быть также использованы для заполнения или разглаживания мягких тканей при таких дефектах,как оспинки или шрамы. Кроме того, гидроксиапатитные частицы могут применяться для заполнения пустот в мягких тканях голосового аппарата гортани путем изменения их формы. Такое лечение предполагает введение гидроксиапатитных частиц целенаправленно в место поражения, предпочтительно посредством инъекций. Гидроксиапатитные частицы могут применяться в качестве грудных имплантатов; для этого их можно поместить в соответствующую оболочку, изготовленную из таких полимерных материалов, как, например, полиуретаны, этиленпропилендиеновые мономеры, этиленпропиленовые каучуки, полиолефины и кремниевые эластомеры. Возможно использование гидроксиапатитных частиц и без специальной оболочки, поскольку они не мигрируют в ткани,оставаясь в пределах соответствующей области или в болюсе. Гидроксиапатитные частицы могут вводиться в организм пациента путем имплантации или инъекции. Как правило, количество вводимых в организм гидроксиапатитных частиц составляет приблизительно 5-20 г, предпочтительно 10-15 г. Точная вводимая доза зависит от разнообразных факторов, таких как возраст, вес и пол пациента, от размера и характера дефекта,подлежащего лечению, а также от степени увеличения объема ткани в ходе лечения. Частицы могут вводиться в сочетании с физиологически приемлемым носителем. К таким физиологически приемлемым носителям относятся, не ограничиваясь ими, в частности, глицерин и целлюлозополисахаридные гели. В одном из вариантов используется целлюлозополисахаридный гель, состоящий из воды, глицерина и натрийкарбоксиметилцеллюлозы. К другим полисахаридам, которые могут входить в состав геля,относятся, но не ограничены ими, в частности,целлюлоза, агар-метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, оксидированная целлюлоза и другие аналогичные вещества. Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, которые, однако, не ограничивают его объем. Пример 1. В изготовленном из пластмассы аппарате с системой циркуляции готовили суспензию, состоящую из 6500 г гидроксида кальция высокой чистоты и 95 л деминерализованной воды. К суспензии гидроксида кальция в течение 3 ч добавляли 5960 г фосфорной кислоты высокой чистоты (85%), растворенной приблизительно на 40% деминерализованной водой. Затем скорость добавления уменьшали и в 6 течение 1 ч добавляли оставшееся количество фосфорной кислоты (около 600 г). После перемешивания в течение 16 ч к суспензии добавляли 20 л деминерализованной воды и полученную суспензию в течение 3 ч подвергали сушке распылением в распылительной сушилке Niro Production Minor с ротационным распылителем. Температура на входе составляла 200 С, а на выходе - приблизительно 80 С. Выгруженный из сушилки гидроксиапатитный порошок просеивали через сито с размером ячеек 90 мкм. Средний размер частиц порошка составил 16 мкм. Чистота гидроксиапатитного порошка составила не менее 97%; в порошке содержались металлические примеси в следующих концентрациях: Элемент Грануляцию проводили порциями по 750 г порошка в агломераторе Niro Pell Mix. К каждой порции порошка в течение 25 мин медленно добавляли 490 г воды, при этом скорость вращения мешалки периодически увеличивали со 175 об/мин до 650 об/мин. На конечной стадии грануляции в течение 10 мин смешивание проводили при скорости вращения мешалки, равной 750 об/мин. Полученные гранулы подвергали сушке в сушилке с псевдоожиженным слоемStrea-1 при температуре около 80 С. Высушенные гранулы подвергали классификации просеиванием с получением следующих результатов: 27% частиц имели размер больше 212 мкм,61% - от 90 мкм до 212 мкм и 12% - менее 90 мкм. Просеянные гранулы в течение 10 ч подвергали спеканию в электрической печи при температуре 1200 С. Печь сообщалась с атмосферой, и в процессе спекания поступавший в печь воздушный поток подвергали медленному увлажнению 1 л воды. Размер гранул, полученных после спекания, составил 75-125 мкм, а их плотность составила 3,02-3,05 г/см 3. Пример 2. Работали аналогично примеру 1,но при спекании в воздух не добавляли воду. Размер гранул, полученных после спекания,составил 75-125 мкм, а их плотность равнялась 3,02 г/см 3. 7 Пример 3. Работали аналогично примеру 1,но спекание проводили в печи с инертной атмосферой, через которую непрерывно продували смесь азота и водорода (в соотношении азота и водорода 90:10) и с добавлением воды. Результаты были такие же, что и в примере 1. Пример 4. Работали аналогично примеру 1,но после добавления к реакционной суспензии,состоящей из гидроксида кальция и фосфорной кислоты, 90% от всего количества кислоты к образовавшейся в результате суспензии добавляли 500 г полиаммониевого диспергатора(Dispex), а время добавки оставшегося количества кислоты не сокращали. В результате количество гранул (до спекания) размером 90-212 мкм составило 6%. Плотность гранул после спекания составила 3,02-3,05 г/см 3. Пример 5. Работали аналогично примеру 1,но спекание проводили по методике, описанной в примере 3. В результате количество гранул размером 90-212 мкм до спекания составило 6%,а плотность гранул после спекания составила 3,02 г/см 3. Пример 6. Работали аналогично примеру 1,но к воде, использовавшейся в процессе грануляции, добавляли 4,9 г (1 мас.%) органического связующего (метилцеллюлоза). В результате количество частиц размером 90-212 мкм до спекания составило 7%. Плотность частиц после спекания составила 3,08 г/см 3. Пример 7. Работали аналогично примеру 6,но спекание проводили по методике, описанной в примере 3. В результате количество гранул размером 90-212 мкм до спекания составило 7%,а плотность продукта после спекания была выше 3,08 г/см 3. Пример 8. Работали аналогично примеру 6,но спекание проводили в воздушной атмосфере при температуре 1200 С и без добавки воды. В результате количество гранул размером 90-212 мкм до спекания составило 7%, а плотность конечного продукта составила 3,05-3,08 г/см 3. Пример 9. Работали аналогично примеру 8,но спекание проводили при температуре 1100 С. В результате количество гранул размером 90-212 мкм до спекания составило 7%, а плотность конечного продукта после спекания составила 3,08 г/см 3. Пример 10. Работали аналогично примеру 6, но после добавки к суспензии 90% всей кислоты к образовавшейся в результате реакции суспензии добавляли 500 г полиаммониевого диспергатора (Dispex), а время добавления оставшегося количества кислоты не сокращали. В результате количество гранул размером 90-212 мкм до спекания составило 0%, причем 98% гранул имели диаметр более 1 мм. Пример 11. Работали аналогично примеру 1, но спекание проводили при температуре 1100 С. Плотность продукта после спекания составила 2,99-3,02 г/см 3. 8 Пример 12. Работали аналогично примеру 1, но использовавшиеся гидроксид кальция и фосфорная кислота имели низкую чистоту; полученные при этом гидроксиапатитные гранулы содержали металлические примеси в следующих концентрациях: Элемент Концентрация, част./млнSi 700 В результате количество гранул размером 90-212 мкм до спекания составило 75%. Плотность продукта после спекания составила 2,96 г/см 3. Пример 13. Работали аналогично примеру 2, но использовавшиеся гидроксид кальция и фосфорная кислота имели низкую чистоту. В результате количество гранул размером 90-212 мкм до спекания составило 75%. Плотность конечного продукта после спекания составила менее 2,96 г/см 3. Пример 14. Работали аналогично примеру 3, но использовавшиеся гидроксид кальция и фосфорная кислота имели низкую чистоту. В результате количество гранул размером 90-212 мкм до спекания составило 75%, а плотность конечного продукта после спекания составила менее 2,96 г/см 3. Пример 15. Работали аналогично примеру 12, но после добавления к суспензии 90% от всего количества кислоты к образовавшейся в результате реакции суспензии добавляли 500 г полиаммониевого диспергатора (Dispex), а время добавления оставшегося количества кислоты не сокращали. В результате количество гранул размером 90-212 мкм до спекания составило 0%,причем практически все гранулы имели диаметр более 1,5 мм. Плотность частиц после спекания составила менее 2,96 г/см 3. Пример 16. Работали аналогично примеру 12, но к воде, использовавшейся в процессе грануляции, добавляли 4,9 г (1 мас.%) связующего(метилцеллюлоза). В результате количество гранул размером 90-212 мкм до спекания составило 1%, а плотность частиц после спекания составила менее 2,96 г/см 3. Пример 17. Работали аналогично примеру 16, но спекание проводили по методике, описанной в примере 3. В результате количество гранул размером 90-212 мкм до спекания составило 1%, а плотность продукта после спекания составила 2,99-3,02 г/см 3. Пример 18. Работали аналогично примеру 12, но к воде, использовавшейся в процессе грануляции, добавляли 4,9 г (1 мас.%) связующего(метилцеллюлоза). В результате количество гранул размером 90-212 мкм до спекания составило 0%, причем все гранулы имели диаметр более 0,5 мм. Плотность продукта после спекания составила менее 2,96 г/см 3. Пример 19. Работали аналогично примеру 4, но спекание проводили в воздушной атмосфере без добавления воды. В результате количество гранул размером 90-212 мкм до спекания составило 6%. Плотность продукта после спекания составила 2,99-3,02 г/см 3. Пример 20. Работали аналогично примеру 19, но спекание проводили при температуре 1100 С. В результате количество гранул размером 90-212 мкм до спекания составило 6%. Плотность продукта после спекания составила 2,96 г/см 3. Необходимо подчеркнуть, что рассмотренные выше конкретные примеры не ограничивают объем настоящего изобретения. Изобретение может быть осуществлено и другими способами, которые не должны выходить за рамки приведенной ниже формулы изобретения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения сферических непористых гидроксиапатитных частиц, размер которых не превышает 250 мкм и плотность которых составляет, по меньшей мере, 3,00 г/см 3,при этом гидроксиапатитное порошковое сырье,чистота которого составляет, по меньшей мере,97% и содержание металлических примесей в котором не превышает 500 част./млн, подвергают агломерации в присутствии воды, являющейся единственной добавкой, с образованием гидроксиапатитных частиц, размер которых не превышает 350 мкм, и эти гидроксиапатитные частицы подвергают сушке с последующим их спеканием при температуре от приблизительно 1100 С до приблизительно 1200 С с получением сферических непористых гидроксиапатитных частиц, размер которых не превышает 250 мкм,а плотность составляет, по меньшей мере, 3,00 г/см 3. 10 2. Способ по п.1, в котором чистота гидроксиапатитного порошка составляет, по меньшей мере, 97%. 3. Способ по п.1, в котором содержание металлических примесей в гидроксиапатитном порошке не превышает 350 част./млн. 4. Способ по п.3, в котором содержание металлических примесей в гидроксиапатином порошке не превышает 300 част./млн. 5. Способ по п.1, в котором сферические непористые гидроксиапатитные частицы имеют размер от приблизительно 75 мкм до приблизительно 125 мкм. 6. Способ по п.1, в котором сферические гидроксиапатитные частицы спекают при температуре около 1200 С. 7. Способ по п.1, в котором средний размер частиц гидроксиапатитного порошкового сырья до агломерации не превышает 25 мкм. 8. Способ по п.1, в котором плотность сферических непористых гидроксиапатитных частиц составляет, по меньшей мере, 3,02 г/см 3. 9. Гидроксиапатитные частицы, полученные способом по п.1. 10. Способ получения сферических непористых гидроксиапатитных частиц, размер которых не превышает 250 мкм, а плотность составляет, по меньшей мере, 3,00 г/см 3, при этом гидроксид кальция, чистота которого составляет, по меньшей мере, 95% и содержание металлических примесей в котором не превышает 500 част./млн, подвергают взаимодействию с фосфорной кислотой при отсутствии диспергаторов или поверхностно-активных веществ с получением гидоксиапатитного порошкового сырья,чистота которого составляет, по меньшей мере,97% и содержание металлических примесей в котором не превышает 500 част./млн, полученное гидроксиапатитное порошковое сырье подвергают агломерации в присутствии воды, являющейся единственной добавкой, с образованием гидроксиапатитных частиц, размер которых не превышает 350 мкм, и эти гидроксиапатитные частицы подвергают сушке с последующим их спеканием при температуре от приблизительно 1100 С до приблизительно 1200 С с получением сферических непористых гидроксиапатитных частиц, размер которых не превышает 250 мкм и плотность которых составляет, по меньшей мере, 3,00 г/см 3.