Покрытая оболочкой таблетка с контролируемым высвобождением, содержащая венлафаксин или его соли и способ ее изготовления

010825 Область техники Настоящее изобретение относится к покрытой оболочкой таблетке венлафаксина с контролируемым высвобождением, которое осуществляется в результате сочетания замедляющих эффектов в сердцевине и в оболочке таблетки. Предшествующий уровень техники Вещество венлафаксин с химическим названием 1-[2-(диметиламино)-1-(4-метоксифенил)этил] циклогексанол формулы I впервые описано в патенте US 4535186. Препарат на основе венлафаксина применяют для лечения депрессии и тревожных состояний. Венлафаксин в обычно применяемой лекарственной форме очень быстро высвобождается в кровоток, и максимальная концентрация его в плазме крови наблюдается через 2-4 ч после введения; это лекарство необходимо вводить каждые 6-8 ч (ЕР 797991). Даже при такой частоте введения невозможно поддерживать постоянный уровень лекарства в плазме крови; максимумы и минимумы концентрации постоянно чередуются. В связи с этим особое внимание было уделено разработке такой лекарственной формы, которая дала бы возможность вводить это лекарство один раз в сутки. В патенте ЕР 797991 (строка 11, с. 3) описываются сфероиды или частицы гранулята, причем активное вещество смешивают с микрокристаллической целлюлозой (МКЦ) и гидроксипропил метилцеллюлозой (ГПМЦ), придают смеси сферическую форму и затем покрывают смесью этилцеллюлозы и ГПМЦ. Типичный состав сфероида представляет собой 40% мас./мас. венлафаксина; 50-70% мас./мас. МКЦ, 0,25-1% мас./мас. ГПМЦ; оболочка составляет от 5 до 10 мас.% сфероида. Далее в цитируемом патенте утверждают, что попытки разработать таблетки обычного типа с контролируемым высвобождением, т.е. таблетки, содержащие гелеобразующее производное целлюлозы, были неудачны. Такие таблетки являются либо физически нестабильными (т.е. они не обладают достаточной прессуемостью или нанесение на них оболочки является проблематичным), либо не позволяют достичь равномерного высвобождения в течение 24 ч так, чтобы их можно было вводить только один раз в сутки (для данного классического решения типично высвобождение всей таблетки в течение 8 ч). Согласно упомянутому патенту только создание лекарственной формы на основе сфероида дало желаемый эффект равномерного высвобождения в течение 24 ч. В приведенной ниже таблице представлены типичные показатели высвобождения лекарственной формы в соответствии с ЕР 797991 Однако производство сфероидов является технологически трудоемким и требует специального оборудования. Поэтому усилия по созданию таблетки с контролируемым высвобождением были продолжены. Одно из возможных решений упомянуто в патентной заявке WO 03055475. В принципе регулируемое высвобождение может быть реализовано наличием в сердцевине таблетки гидрофильных полимеров двух различных типов, один из которых обладает высокой, тогда как другой обладает низкой вязкостью,и двух различных полимеров в оболочке таблетки, один из которых является высокопроницаемым для воды, а другой является полностью водопроницаемым или полностью водонепроницаемым. Важным признаком упомянутого изобретения является также наличие в сердцевине поливинилпирролидона, который, как предполагают, предотвращает обратную кристаллизацию венлафаксина в процессе его высвобождения. Типичный препарат согласно цитируемой заявке представлен на следующей таблице: Препарат производят, растворяя венлафаксина гидрохлорид и поливинилпирролидон в этаноле и распыляя этот раствор на Метоцел F50P, который представляет собой гидрофильный полимер с низкой вязкостью, в грануляторе с псевдоожиженным слоем. Полученный в результате гранулят высушивают и смешивают с Метоцел K 100 МР (полимер с высокой вязкостью), Лудипрес (лактоза и поливинилпирролидон) и стеаратом магния. Эту смесь прессуют. Таблетку, изготовленную в результате этой процедуры,покрывают суспензией веществ, предназначенных для образования оболочки, в смеси этанола и воды. Показатели растворения полученной таким образом таблетки за периоды времени, аналогичные таковым для капсул, представленных в ЕР 797991, приведены в следующей таблице: Очевидно, что изготовленная таким образом таблетка успешно достигает профиля растворения,идентичного описанным ранее сфероидам в капсуле. Однако таким образом не устраняется ряд недостатков, заключающихся в относительной сложности процесса производства такой таблетки, высоком содержании компонентов в таблетке и, что не менее важно, в размере таблетки (масса примерно 1 г), которую может быть трудно глотать, особенно пожилым пациентам. Однако неожиданно оказалось, что в ходе простого производственного процесса возможно изготовить такую таблетку венлафаксина, которая обеспечивает желаемый профиль растворения и достигает массы, предпочтительно меньшей чем 0,5 г. Описание изобретения Сущностью настоящего изобретения является разработка покрытой оболочкой таблетки с контролируемым высвобождением, содержащей венлафаксин, которая отличается содержанием в сердцевине венлафаксина или его соли с неорганической или карбоновой кислотой в количестве от 20 до 60% мас./мас. и гидрофильного полимера в количестве от 30 до 70% мас./мас. от массы сердцевины, и содержанием в оболочке от 1 до 3% мас./мас. от массы целой таблетки не проницаемого для воды полимера. В качестве гидрофильного полимера предпочтительно используют эфир целлюлозы, в качестве не проницаемого для воды полимера предпочтительно используют акриловый полимер. Сущность изобретения также включает производство таблеток, содержащих венлафаксин или его соль с неорганической или карбоновой кислотой, которые применяют для лечения депрессии и тревоги. Сущность производства таблеток заключается в изготовлении таблеточного материала путем сухого смешивания венлафаксина и гидрофильного полимера, возможно, с добавлением коллоидного диоксида кремния и стеарата магния, с последующим таблетированием и получением частиц таблеточного материала необходимого размера. Эту смесь прессуют в таблетки. Таблетку, полученную с помощью этой процедуры, покрывают водной суспензией веществ, предназначенных для образования оболочки, то есть-2 010825 суспензией не проницаемого для воды полимера, возможно вместе с тальком и ацетилтриэтилцитратом. Изготовление таблеточного материала является технологически простым и ограничивается технологическими стадиями, не требовательными в отношении энергии и времени. Способ изготовления и выбор вспомогательных веществ согласно изобретению, описанный здесь, также обеспечивает очень хорошую стабильность препарата и желаемые физические свойства лекарственной формы, а также необходимый профиль растворения, идентичный описанным ранее капсулам и таблеткам, содержащим венлафаксин. Таблетка, описанная в настоящем изобретении, содержит кроме активного вещества венлафаксина или его соли с неорганической или карбоновой кислотой другие адъюванты, которые способствуют контролируемому высвобождению, а именно гидрофильный полимер, в частности эфир целлюлозы, например Метоцел K 100 М Премиум ЕР, составляющий сердцевину таблетки, и не проницаемый для воды полимер, в частности акриловый полимер, например Эудрагит L 30, в оболочке таблетки. Эудрагит L 30D-55 представляет собой 30% водную дисперсию анионного сополимера метакриловой кислоты, который становится растворимым при рН 5,5. При рН ниже 5 пленка нерастворима и постепенно растворяется, только когда рН становится выше 5,5. Таблеточный материал дополнительно содержит вещества, которые модифицируют его скользящие свойства, и вещества, препятствующие адгезии, которые облегчают процесс таблетирования. Согласно изобретению гидрофильный полимер, например Метоцел K Премиум ЕР, содержащийся в сердцевине, и не проницаемый для воды полимер, например Эудрагит L 30, содержащийся в оболочке, и их процентное содержание являются значимыми для достижения желаемого профиля растворения. В следующем воплощении таблеточная смесь содержит вещества, которые улучшают ее скользящие свойства, и вещества, препятствующие адгезии. Наиболее предпочтительным веществом для описанной смеси является коллоидный ангидрид диоксида кремния (silica colloidalis anhydrica), предпочтительно в количестве от 0,1 до 10%, наиболее предпочтительно от 1 до 5% мас./мас. и стеарат магния предпочтительно в количестве от 0,1 до 10%, наиболее предпочтительно от 0,5 до 4% мас./мас. Таблеточный материал может быть изготовлен из вышеуказанных смесей путем сухого смешивания. Для модификации скользящих свойств таблеточного материала можно изготовить брикетную форму вышеуказанной смеси с последующим получением частиц таблеточного материала необходимого размера. Таблетки делают из изготовленного таким образом таблеточного материала, а затем покрывают материалом оболочки, например Эудрагит L 30 D-55, предпочтительно в количестве от 1 до 3% мас./мас. от массы целой таблетки. Способ изготовления таблеточного материала, сердцевины и покрытых оболочкой таблеток, описанный здесь, а также выбор адъювантов согласно данному изобретению дает возможность изготавливать таблеточный материал и твердые лекарственные формы с отличными физическими параметрами и необходимым профилем растворения. Примеры Пример 1. Таблетки венлафаксина 75 мг пролонгированного действия Описание технологии изготовления таблеток 1. Первый этап смешивания: активное вещество и Метоцел K 100 М Премиум ЕР смешивают в гомогенизирующем устройстве в течение 15 мин. 2. Второй этап смешивания: производят конечную обработку - коллоидный диоксид кремния (silicii-3 010825 течение 15 мин. 3. Изготовление брикетов. 4. Измельчение - получение частиц таблеточного материала подходящего размера. 5. Таблетирование. 6. Покрытие водной суспензией Эудрагит, талька и ацетилтриэтилцитрата. Для таблеток с контролируемым высвобождением профиль растворения является значимой переменной. Профиль растворения таблеток, изготовленных с помощью этой процедуры, находится в очень хорошем соответствии с уже зарегистрированным и имеющимся в продаже препаратом Тревилор Ретард 75 мг и 150 мг соответственно, от Wyeth-Pharma GmbH. Профиль растворения измеряли, используя стандартную методику. Показатели растворения таблеток венлафаксина 75 мг с пролонгированным действием в интервалы времени, аналогичные таковым для капсул Тревилор, представлены в приведенной ниже таблице. Пример 2. Венлафаксин 150 мг получали с помощью такой же процедуры. Таблетки венлафаксина 150 мг пролонгированного действия Показатели растворения таблеток венлафаксина 150 мг с пролонгированным действием в интервалы времени, аналогичные таковым для капсул Тревилор, представлены в приведенной ниже таблице. Таким образом, оказалось, что таблетки, изготовленные представленным новым способом, обладают свойствами, идентичными с уже имеющимися в продаже препаратами, они просты в изготовлении, и при этом масса таблеток составляет менее 0,5 г. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Покрытая оболочкой таблетка с контролируемым высвобождением, содержащая венлафаксин,отличающаяся тем, что в сердцевине содержит венлафаксин или его соль, образованную с неорганической или карбоновой кислотой, в количестве от 20 до 60% мас./мас. и гидрофильный полимер в количе-4 010825 стве от 30 до 70% мас./мас. от массы сердцевины, а в оболочке содержит от 1 до 3% мас./мас. от массы целой таблетки не проницаемого для воды полимера. 2. Покрытая оболочкой таблетка по п.1, отличающаяся тем, что ее общая масса не превышает 500 мг. 3. Покрытая оболочкой таблетка по любому из пп.1-2, отличающаяся тем, что ее сердцевина в качестве гидрофильного полимера содержит сложный эфир целлюлозы. 4. Покрытая оболочкой таблетка по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что ее оболочка содержит в качестве не проницаемого для воды полимера акриловый полимер. 5. Покрытая оболочкой таблетка по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что ее сердцевина содержит 75 мг активного вещества из расчета по основанию венлафаксина и от 100 до 200 мг Метоцел K 100 М Премиум ЕР, а ее оболочка содержит от 3 до 10 мг Эудрагит L 30 D-55. 6. Покрытая оболочкой таблетка по любому из пп.1-4, отличающаяся тем, что ее сердцевина содержит 150 мг активного вещества из расчета по основанию венлафаксина и от 150 до 300 мг Метоцел K 100 М Премиум ЕР, а ее оболочка содержит от 3 до 10 мг Эудрагит L 30 D. 7. Способ изготовления таблетки по п.1, отличающийся тем, что смесь венлафаксина и гидрофильного полимера смешивают в гомогенизирующем устройстве с возможным последующим добавлением коллоидного диоксида кремния и стеарата магния; после гомогенизации смесь брикетируют, затем получают из нее частицы таблеточного материала необходимого размера и осуществляют прессование в таблетки, причем таблетки покрывают суспензией не проницаемого для воды полимера, возможно с тальком и ацетилтриэтилцитратом.