Синергетическая композиция

006685 Область техники изобретения Изобретение относится к комбинации некоторых известных действующих веществ, предназначенной для терапевтических целей. Соединения, которые используются в комбинации по изобретению, представляют собой известные действующие вещества из класса PDE-ингибиторов (PDE - пароксизмальная одышка во время физической нагрузки) и действующие вещества из класса агонистов 2-адренорецептора. До настоящего времени не было описано совместное применение этих соединений для терапевтических целей, которое предложено в настоящем изобретении. Описание изобретения Задачей настоящего изобретения является разработка лекарственных средств для лечения заболеваний дыхательных путей, обладающих следующими характеристиками:- хорошей доступностью при пероральном введении, по крайней мере, для PDE-ингибитора;- благоприятным действием на бронхиальную гиперреактивность. При создании данного изобретения было установлено, что совместное введение пероральным путем рофлумиласта, его соли и/или его N-оксида с салметеролом или его солью в виде фиксированной или свободной комбинации в значительной степени удовлетворяет перечисленным условиям. Итак, первым объектом данного изобретения служит лекарственное средство, предназначенное для терапевтического лечения заболеваний дыхательных путей. Вторым объектом данного изобретения является применение рофлумиласта, его соли и/или его Nоксида, вводимого пероральным путем, в сочетании с салметеролом или его солью для терапевтического лечения заболеваний дыхательных путей. Итак, заявленное изобретение ограничено совместным применением одного из PDE-ингибиторов,который может использоваться в качестве терапевтического лекарственного средства для дыхательных путей и одного из агонистов 2-адренорецептора для лечения заболеваний дыхательных путей. Однако в качестве терапевтических лекарственных средств для дыхательных путей в принципе могут использоваться и другие PDE-ингибиторы - соединения, которые замедляют расщепление циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) или циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в результате ингибирования фосфодиэстераз, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации цАМФ или цГМФ.PDE-ингибиторы в основном представляют собой соединения, которые относятся к классу PDE4 ингибиторов, и соединения, которые могут быть обозначены как PDE3/4-ингибиторы смешанного типа. В качестве примера можно отметить PDE-ингибиторы, которые описаны или заявлены в следующих заявках на патент и патентах: DE 1545687, DE 2028869, DE 2123328, DE 2315801, DE 2402908, DE 2413935,DE 3900233, ЕР 0103497, ЕР 0139464, ЕР 0158380, ЕР 0163965, ЕО 0335386, ЕР 0389282, ЕР 0428302, ЕР 0435811, ЕР 0435811, ЕР 0459505, ЕР 0470805, ЕР 0490823, ЕР 0506194, ЕР 0511865, ЕР 0527117, ЕР 0557016, ЕР 0626939, ЕР 0664289, ЕР 0671389, ЕР 0685474, ЕР 0685475, ЕР 0685479, ЕР 0736532, ЕР 0738715, ЕР 0748805, ЕР 0763534, ЕР 0816357, ЕР 0819688, ЕР 0832886, ЕР 0834508, ЕР 0848000, JP 94329652, JP 9501875, JP 98072415, JP 98147585, US 5703098, US 5739144, WO 9117991, WO 9200968,WO 9212961, WO 9307146, WO 9315044, WO 9315045, WO 9318024, WO 9319068, WO 9319720, WO 9319747, WO 9319749, WO 9319751, WO 9325517, WO 9402465, WO 9412461, WO 9420455, WO 9422852,WO 9427947, WO 9501338, WO 9501980, WO 9503794, WO 9504045, WO 9504046, WO 9505386, WO 9508534, WO 9509623, WO 9509624, WO 9509627, WO 9509835, WO 9514667, WO 9514680, WO 9514681,WO 9517392, WO 9517399, WO 9519362, WO 9520578, WO 9522520,WO 9524381, WO 9527692, WO 9535281, WO 9535283, WO 9535284, WO 9600218, WO 9601825, WO 9606843, WO 9611690, WO 9611917,WO 9612720, WO 9631486, WO 9631487, WO 9635683, WO 9636595, WO 9636596, WO 9636611, WO 9636625, WO 9636638, WO 9638150, WO 9639408, WO 9640636, WO 9703967, WO 9704779, WO 9705105,WO 9708143, WO 9709345, WO 9712895, WO 9718208, WO 9719078, WO 9720833, WO 9722585, WO 9722586, WO 9723457, WO 9723460, WO 9723461, WO 9724117, WO 9724355, WO 9725312, WO 9728131,WO 9730999, WO 9731000, WO 9732853, WO 9735854, WO 9736905, WO 9743288, WO 9744036, WO 9744322, WO 9747604, WO 9748697, WO 9804534, WO 9805327, WO 9806692, WO 9806704, WO 9807715,WO 9808828, WO 9808830, WO 9808841, WO 9808844, WO 9809946, WO 9809961, WO 9811113,W09814448, WO 9818796, WO 9821208, WO 9822453, WO 9845268, WO 9855481, WO 9856756, WO 9905111, WO 9905112, WO 9505113, WO 9906404 и WO 9918095. PDE-ингибиторы, которые следует отметить, описаны в заявках на патент или в патентах ЕР 0393500, ЕР 0510562, ЕР 0553174, WO 9501338,WO 9603399, WO 9636625, WO 9636626, WO 9735854, WO 9821208, WO 9831674, WO 9840382, WO 9855481, WO 9905111, WO 9905112, WO 9905113, WO 9931071 и WO 9931090. Примеры структурных формул PDE-ингибиторов представлены на ниже: В приведенных выше формулах не указаны атомы водорода. Поэтому -О- соответствует -ОН, -N соответствует NH2. Метальные группы, например, на атомах кислорода обозначены линиями. Из указанных выше соединений целесообразно выделить следующие действующие вещества: арофиллин, атизорам, AWD-12-281, BAY-19-8004, бенафентрин, BYK-33043, СС-3052, CDP-840, CI-1018,ципамфиллин, СР-220629, СР-293121, D-22888, D-4396, D-4418, денбуфиллин, филаминаст, GW-3600,ибудиласт, KF-17625, KS-506-G, лапрафиллин, NA-0226A, NA-23063A, ORG-20241, ORG-30029, PDB093, пентоксифиллин, пикламиласт, рофлумиласт, ролипрам, RPR-117658, RPR-122818, RPR-132294,RPR-132703, RS-17597, RS-25344-00, SB-207499, SB-210667, SB-211572, SB-211600, SB-212066, SB212179, SDZ-ISQ-844, SDZ-MNS-949, SKF-107806, SQ-20006, Т-2585, Т-440, тибенеласт, толафентрин,USB-29646, V-11294A, YM-58997, YM-976 и зардаверин. Агонисты 2-адренорецептора, которые представляют собой соединения, обладающие избирательным действием, которые характеризуются лишь слабым сердечным действием и таким образом могут применяться в терапии, прежде всего в пероральной терапии заболеваний дыхательных путей. Следует отметить такие агонисты 2-адренорецептора, как, например, AR-С 68397 АА, броксатерол,CHF-1035, HOKU-81, ибутерол, KUL-1248, сотеренол, мелуадрин, ТА-2005, тиарамид, салбутамол, левосалбутамол, тулобутерол, тербуталин, карбутерол, пирбутерол, репротерол, кленбутерол, фенотерол,гексопреналин, орципреналин, изопреналин, формотерол, салметерол, римитерол, прокатерол, бамбутерол, битолтерол и мабутерол.PDE-ингибиторы и агонисты 2-адренорецептора могут присутствовать в виде нейтральных соединений или в химически связанной форме. Указанные действующие вещества могут присутствовать также, например, в форме их фармакологически приемлемых солей и/или сольватов (например, гидратов) и/или в форме их N-оксидов и т.д. Пригодные фармакологически приемлемые соли представляют собой,в частности, водорастворимые и водонерастворимые кислотно-аддитивные соли с такими кислотами,как, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, D-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4 гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота,винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, при этом для получения соли кислоты применяют в зависимости от того, являются ли они одно- или многоосновными, и в зависимости от того, какую соль требуется получить в эквимолярном или отличном от него количественном соотношении. Кроме того,указанные выше действующие вещества могут также присутствовать в виде чистых энантиомеров или в виде смесей энантиомеров в любом смесевом соотношении. Следует отметить, в частности, такие заболевания дыхательных путей, как бронхиальные заболевания, индуцируемые аллергенами или воспалением (бронхит, обструктивный бронхит, спастический бронхит, аллергический бронхит, аллергическую астму, бронхиальную астму, хроническую обструктивную пневмонию (COPD, которые можно лечить с помощью комбинации по изобретению также в рамках продолжительной терапии (при необходимости с использованием соответствующей регулировки дозы индивидуальных компонентов в зависимости от возникающей необходимости, например от необходимости учитывать изменения, связанные с временем года). Совместное применение или комбинация в контексте настоящего изобретения означает, что отдельные компоненты могут вводиться хорошо известным и обычным методом одновременно (в форме- 14006685 объединенного лекарственного средства), практически одновременно (в форме доз, находящихся в раздельных упаковках) или последовательно (либо сразу друг за другом, либо в альтернативном варианте с относительно большим интервалом времени). Понятие применение предпочтительно означает введение обоих действующих веществ пероральным путем. Если перорально вводят только PDE-ингибитор, то применение по отношению к агонисту 2-адренорецептора означает прежде всего местное введение в форме, пригодной для ингаляции. При этом агонист 2-адренорецептора предпочтительно вводят путем ингаляции в форме аэрозоля, где аэрозольные частицы твердой, жидкой или смешанной композиции имеют диаметр от 0,5 до 10 мкм, предпочтительно от 2 до 6 мкм. Получение аэрозоля можно осуществлять, например, с помощью распылителей, образующих струю под действием давления, или ультразвуковых распылителей, но предпочтительно с помощью баллонов,выпускающих определенную дозу под действием пропеллента, или тонко измельченные действующие вещества вводят без использования пропеллента с помощью капсул, предназначенных для ингаляции. Дозы действующих веществ имеют такой же порядок величины, что и дозы, обычно применяемые при введении веществ по отдельности, однако с учетом их индивидуальных действий, которые оказывают друг на друга положительное влияние и усиливают друг друга, можно уменьшить соответствующие дозы при совместном введении действующих веществ по сравнению с обычной нормой. Обычно агонист 2-адренорецептора (в зависимости от его эффективности) вводят в дозе, составляющей, например,0,002-2,0 мг/день при введении путем ингаляции. В зависимости от системы ингаляции формы для введения помимо действующих веществ содержат необходимые эксципиенты, такие как, например, пропелленты (например, пропеллент Frigen в случае аэрозольных приспособлений, выпускающих определенную дозу), поверхностно-активные вещества,эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, корригенты, наполнители (например, лактозу в случае порошковых ингаляторов) или при необходимости другие действующие вещества. Для ингаляции можно применять многочисленные приспособления, которые позволяют образовывать и осуществлять введение аэрозолей с оптимальным размером частиц, обеспечивая при этом процедуру ингаляции с максимальным удобством для пациента. Помимо адаптеров (спейсеров, экспандеров) и грушевидных контейнеров (например, типа Nebulator, Volumatic и автоматических устройств, выпускающих порошкообразный спрей (Autohaler), для выпуска определенных доз аэрозолей, в частности применительно к порошковым ингаляторам, могут использоваться различные технические решения (например, устройства типа Diskhaler, Rotadisk, Turbohaler или ингалятор, описанный в европейской заявке на патент ЕР 0505321), позволяющие обеспечить оптимальное введение действующего вещества. В случае введения агониста 2-адренорецептора в сочетании с PDE-ингибитором пероральным путем, который является предпочтительной формой введения, агонист 2-адренорецептора вводят в суточной дозе, составляющей, например, 0,05-60 мг. Для PDE-ингибиторов в случае перорального введения можно варьировать дозы в широких пределах в зависимости от действующего вещества, можно начинать с дозы, составляющей 1-2000 мкг/кг веса тела. В случае введения рофлумиласта, являющегося предпочтительным PDE-ингибитором, доза составляет 2-20 мкг/кг веса тела. Предназначенные для перорального введения PDE-ингибиторы включают в состав композиции, при необходимости вместе с агонистами 2-адренорецептора, получая лекарственные средства с помощью широко известных методов и методов, известных специалистам в данной области. Фармакологические действующие вещества применяют в качестве лекарственных средств, предпочтительно в сочетании с пригодными фармацевтическими эксципиентами или носителями, в форме таблеток, филм-таблеток,капсул, эмульсий, суспензий или растворов, содержание действующего вещества в которых предпочтительно составляет от 0,1 до 95%, и путем соответствующего выбора эксципиентов и носителей можно получать фармацевтическую форму для введения, точно соответствующую действующему(им) веществу(ам) и/или требуемому началу действия (например, форму с пролонгированным высвобождением или растворимую в кишечнике форму). Среди объединенных форм, предназначенных для перорального введения обоих действующих веществ согласно изобретению, следует особо отметить формы для перорального введения, например таблетки или капсулы, в которых одна часть агониста 2-адренорецептора иPDE-ингибитора присутствует в форме, не являющейся формой с пролонгированным высвобождением, а другая, предпочтительно большая часть агониста 2-адренорецептора, присутствует в форме, обладающей пролонгированным высвобождением. Специалисту в данной области на основе опыта известно, какие эксципиенты или носители пригодны для требуемых фармацевтических композиций. Помимо растворителей, гелеобразующих агентов,эксципиентов для таблеток и других носителей для действующего вещества можно применять, например,антиоксиданты, разрыхлители, эмульгаторы, противовспенивающие вещества, корригенты, консерванты,солюбилизаторы, красители или вещества, усиливающие проникновение, и агенты, способствующие образованию комплексов (например, циклодекстрины).- 15006685 Фармакология Модель Замедленная воспалительная реакция дыхательных путей у сенсибилизированных/подвергнутых контрольному заражению овальбумином крыс линии Brown-Norway Противовоспалительную активность рофлумиласта, пумафентрина (BYK-33043) и салметерола оценивали на сенсибилизированных с помощью овальбумина (ОВА-сенсибилизированных) и подвергнутых контрольному заражения с помощью ОВА крысах линии Brown-Norway. Сенсибилизацию осуществляли путем одновременной инъекции суспензии Bordetella pertussis (i.p.) и суспензии OBA/AHG (человеческий агрегированный иммуноглобулин) (s.c.) в день 1, 14 и 21. Через 28 дней после начала сенсибилизации находящихся в сознании крыс линии Brown-Norway подвергали контрольному заражению путем ингаляции в течение 1 ч с использованием аэрозольного раствора ОВА (20 мл/ч). Не подвергнутых контрольному заражению, а подвергнутых только сенсибилизации животных использовали в качестве контроля для оценки фоновых значений параметров. Лекарственные вещества (тщательно смешанные с лактозой) или плацебо-контроль (лактоза) вводили внутритрахеально (i.t.) в виде сухих порошков за 1 ч перед контрольным заражением с помощью ОВА. Через 48 ч подвергнутых контрольному заражению с помощью ОВА или не подвергнутых контрольному заражению животных подвергали анестезии и осуществляли бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ), используя 3x4 мл буфера для БАЛ на одно животное. Определяли общее количество клеток и эозинофилов в БАЛ-жидкости и концентрацию протеина в не содержащей клеток БАЛ-жидкости. Рассчитывали относительные изменения, индуцированные лекарственным средством и проводили статистический анализ с использованием критерия Джонкхиера-Терпстра. Результаты р 0,05,р 0,01 при сравнении с необработанными подвергнутыми контрольному заражению с помощью ОВА контрольными группамиPDE-ингибиторы рофлумиласт (РБЕ 4-ингибитор) и пумафентрин (PDE3/4 ингибитор), вводимые i.t. в дозе 0,3 мкмоля/кг и 3 мкмоля/кг соответственно, не оказывали заметного влияния на клеточную инфильтрацию и накопление протеина. Полученные отрицательные значения (тенденция: усиление воспалительного процесса) находятся в диапазоне биологической вариабельности модели, и, следовательно,эти данные не могут считаться статистически достоверными. В отличие от этого обладающий продолжительным действием агонист 2-адренергического рецептора салметерол, вводимый i.t. в дозе 3 мкмоля/кг, оказывал ингибирующее действие на приток всех клеток и эозинофилов в альвеолярное пространство и на уровни протеина в БАЛ-жидкости. Однако эти данные не являются статистически достоверными. Совместное введение PDE-ингибитора рофлумиласта или пумафентрина в сочетании с сальметеролом приводило к синергетическим действиям по сравнению с введением каждого соединения по отдельности, т.е. оба PDE-ингибитора в сочетании с 2-агонистом оказывали существенное ингибирующее действие на эозинофилию и приводили к уменьшению концентрации протеина в БАЛ-жидкости. Комбинация PDE3/4-ингибитора пумафентрина и салметерола оказалась более эффективной в отношении всех измеряемых параметров (различие не было статистически достоверным) и, кроме того, оказывала существенное действие на ингибирование общего притока клеток в альвеолярное пространство. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Лекарственное средство, вводимое пероральным путем, включающее рофлумиласт, его соль и/или его N-оксид в сочетании с салметеролом или его солью в виде фиксированной или свободной комбинации.- 16006685 2. Лекарственное средство по п.1, представляющее собой фиксированную комбинацию для перорального введения. 3. Лекарственное средство по п.1 или 2, предназначенное для терапевтического лечения заболеваний дыхательных путей. 4. Применение рофлумиласта, его соли и/или его N-оксида, вводимого пероральным путем, в сочетании с салметеролом или его солью для терапевтического лечения заболеваний дыхательных путей.