Способ выделения применимой в фармацевтике динатриевой соли этидроната

1 Настоящее изобретение относится к способу выделения применимой в фармацевтике динатриевой соли этидроната, осуществляемому осаждением в жидкостно-жидкостной дисперсии, состоящей из водно-органической фазы и водной фазы динатриевой соли этидроната, а также к новой твердой форме динатриевой соли этидроната, получаемой с помощью этого способа. Из специальной и патентной литературы известно получение динатриевой соли гидроксиэтан-1,1-дифосфорной кислоты (ГЭДФК) путем нейтрализации едким натром в присутствии воды (см. заявку DE-A 1148551). Недостаток известных до настоящего времени способов выделения при получении указанного твердого вещества заключается в том,что предельно полное выпаривание воды для обезвоживания получаемой соли возможно лишь при относительно высоких температурах,что используемый в этих целях способ сушки распылением позволяет получать лишь гигроскопичный продукт с крайне малой насыпной массой, высоким содержанием пыли и низкой сыпучестью и тем самым непригодный для переработки в галеновы формы,что используемый в качестве альтернативы способ сушки в тонком слое при высоких температурах хотя и позволяет получать компактные, однако коркообразные структуры, обусловливающие необходимость проведения дополнительного процесса размалывания, и что в конечном продукте накапливаются малолетучие примеси ГЭДФК, например фосфористой кислоты и уксусной кислоты, для удаления которых в целях последующего применения в фармацевтике требуется дополнительная операция по очистке (см. заявку DD 275462). Известно далее получение динатриевой соли ГЭДФК методом кристаллизации при охлаждении из концентрированного раствора. Недостаток при использовании этого раствора состоит в том,что образующийся объемистый игольчатый кристаллизат с трудом поддается отделению от маточного раствора,что образуется войлокообразный кек,что при сушке влажного продукта происходит его комкование, а находящуюся внутри агломератов воду удается удалять лишь с большими трудностями и что вследствие высокой водорастворимости натриевой соли имеют место значительные потери маточного раствора. Далее в заявке DE-A 1148551 описывается перевод кислот и солей, образующихся в кристаллической форме при ацилировании фосфористой кислоты, в соответствующие соли щелочных металлов путем осаждения за счет добавления к водному солевому раствору органических растворителей, таких как спирт или ацетон. При использовании такого раствора также 2 не удается избежать недостатков, заключающихся в том,что при этом получают более или менее тонкокристаллические, соответственно игольчатые продукты, сушка которых связана со значительными трудностями, поскольку в процессе сушки они также проявляют тенденцию к агломерации и спеканию,что в конечном продукте содержится высокая доля прочно связанных остатков растворителей, например в виде сольватов, и что также необходимо проводить дополнительную операцию по размолу. Из специальной литературы известно,кроме того, что добавление водного солевого раствора к органическому растворителю обычно приводит к осаждению маслянистой и клейкой водной фазы, которая постепенно затвердевает с образованием при этом крупных комков. Причина данного явления кроется в том, что натриевая соль практически не растворима в органических растворителях. Таким образом, в специальной и патентной литературе не описан ни один способ получения, соответственно выделения динатриевой соли этидроната с техническими параметрами, которые обеспечивали бы возможность ее применения в фармацевтике. Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача разработать способ, который позволял бы получать применимую в фармацевтике динатриевую соль этидроната, а именно, получать с высоким выходом продукт с высокой степенью чистоты,с размером зерен в пределах 0,2-1 мм, насыпной массой 0,4-0,6 г/см 3 и хорошей сыпучестью, т.е. тем самым с такими свойствами, которые создают возможность применять продукт в фармацевтике. Указанная задача решается согласно изобретению с помощью способа выделения динатриевой соли этидроната, заключающегося в том,что а) используют жидкостно-жидкостную дисперсию, которая состоит из водноорганической фазы и водной, содержащей динатриевую соль этидроната фазы, и температуру которой поддерживают в интервале от 0 до 30 С и которую интенсивно перемешивают,б) затем из этой жидкостно-жидкостной дисперсии осаждают крупнозернистую фракцию и в) через небольшой промежутоквремени на второй, завершающей стадии из органической фазы осаждают мелкозернистую фракцию. Предпочтительно мелкозернистую фракцию отделять от крупнозернистой фракции путем классификации на предусмотренной для этой цели стадии г) и затем возвращать в технологический цикл. На следующей стадии д) крупнозернистую фракцию можно после проведения стадии г) фильтровать и в виде перемещаемой соответст 3 вующим образом засыпки подвергать ее сушке при повышении до конечной температуры 85100 С. Предпочтительно общее содержание воды в жидкостно-жидкостной дисперсии составляет от 25 до 35 об.%, а общее содержание динатриевой соли этидроната составляет от 10 до 100 г/кг дисперсии. Температуру жидкостно-жидкостной дисперсии целесообразно поддерживать в интервале от 5 до 10 С. Водно-органическая фаза представляет собой предпочтительно фазу состава изопропанол/вода. Предпочтительно далее согласно изобретению для получения жидкостно-жидкостной дисперсии водный раствор динатриевой соли этидроната добавлять к растворителю из смеси изопропанола и воды. Еще одним объектом настоящего изобретения является динатриевая соль этидроната,получаемая с помощью предлагаемого способа. Динатриевую соль этидроната получают в не содержащей кристаллизационной воды форме,преимущественно в виде аморфного вещества,характеристики которого представлены на фиг. 1 и 2, где показаны порошковая рентгенограмма и ИК-спектр соответственно. На фиг. 1 представлена порошковая рентгенограмма получаемой по предлагаемому в изобретении способу динатриевой соли этидроната. На фиг. 2 представлен ИК-спектр получаемой по предлагаемому в изобретении способу динатриевой соли этидроната. Один из предпочтительных вариантов осуществления изобретения рассмотрен ниже в качестве примера. В принципе органическая фаза может состоять из этанола, метанола, ацетона и изопропанола, предпочтителен из которых изопропанол, поскольку он обеспечивает наиболее оптимальные технологические и качественные параметры. С учетом этого способ по изобретению поясняется ниже именно на примере изопропанола, используемого в качестве органической фазы. Для получения жидкостно-жидкостной дисперсии водный раствор динатриевой соли этидроната добавляют к растворителю из смеси изопропанола и воды, при этом общее содержание воды достигает в итоге 25-35 об.%, а содержание твердого вещества в суспензии достигает 10-100 г/кг дисперсии. Таким образом, указанная жидкостно-жидкостная дисперсия состоит из маловодной изопропанольной фазы и содержащей значительное количество воды солевой фазы. Между обеими фазами устанавливается определенное состояние равновесия касательно распределения воды и натриевой соли. Решающим для процесса осаждения является тот факт,что органическая фаза выводит воду из дис 004688 4 персной водной фазы, а соль поглощает лишь в незначительной степени. Кристаллизация в таких условиях вследствие высокого перенасыщения начинается спонтанно по истечении примерно 7-10 мин. Для подобной кристаллизации характерна одновременная интенсивная агломерация кристаллизующихся капель. При этом образуются более крупные частицы, которые измельчают в зоне создаваемого мешалкой усилия сдвига, доводя тем самым размеры зерен до требуемой крупности. Такое механическое измельчение возможно лишь в течение нескольких минут в интервале перехода от еще жидкого в твердое состояние за счет использования соответствующих усилий перемешивания. По истечении незначительного промежутка времени после вышеописанного осаждения крупнозернистой фракции в органической фазе осаждается небольшое количество игольчатой мелкозернистой фракции. Благодаря существенно более низкой скорости ее осаждения эту фракцию перед разделением на твердую и жидкую фазы быстро и без проблем отсортировывают и возвращают в технологический цикл. Песковидную же крупнозернистую фракцию после этого фильтруют и промывают. После сушки при перемещаемой засыпке в вакуумной контактной сушилке и при постепенном повышении температуры до порядка 85-100 С получают обезвоженную соль. Одним из наиболее важных результатов применения способа по изобретению является возможность получения с его помощью применимой в фармацевтике динатриевой соли этидроната. Преимущества предлагаемого раствора заключаются в том, что для его использования был разработан способ, который позволяет получать практически беспылевую динатриевую соль этидроната из жидкостно-жидкостной дисперсии с общим содержанием воды 25-35 об.% и общим содержанием динатриевой соли этидроната 10-100 г/кг дисперсии, при этом динатриевая соль этидроната имеет размер зерен в пределах 0,2-1,0 мм и с учетом последующего таблетирования обладает еще целым рядом присущих твердому веществу оптимальных свойств, таких, например, как насыпная масса,составляющая 0,4-0,6 г/см 3, а в гранулометрическом составе динатриевой соли этидроната максимум 10 мас.% всех частиц имеет размер более 1 мм и максимум 5 мас.% всех частиц имеет размер менее 0,1 мм. Таблетка на основе динатриевой соли этидроната содержит в основном активное вещество. Тем самым эффективность таблетки в значительной степени определяется свойствами активного вещества. Таким образом,согласно изобретению предлагается способ, с помощью которого получают динатриевую соль этидроната, удовлетворяющую требованиям чистоты согласно Фармакопее США, и который обеспечивает получение продукта, сохраняющего в процессе сушки свою песковидную конси 5 стенцию и без проблем подвергаемого такой сушке с образованием в результате безводной формы. Именно эта фаза сушки, т.е. высвобождение кристаллизационной воды, является решающим фактором для получения продукта,высушенного до гомогенного состояния. Кроме того, процесс сушки протекает без образования обусловленных обычно осаждением из высушенного водяного пара, содержащегося в гидрате, больших количеств мелкой пыли. К преимуществам предлагаемого способа и связанного с этим равновесного распределения компонентов в жидкостно-жидкостной дисперсионной системе следует отнести и тот факт,что примеси ГЭДФК (фосфористой кислоты и уксусной кислоты) на 95%, соответственно на 99% поглощаются в органической фазе, а не преимущественно, как ожидалось, в водной фазе. Тем самым эти примеси при осаждении не попадают в конечный продукт. В отношении других преимуществ можно сослаться на примеры осуществления изобретения. Ниже изобретение более подробно поясняется на примере предпочтительных вариантов его осуществления, которые не ограничивают его объем. Методика измерений Рентгеновская порошковая дифрактометрия Для измерений использовали дифрактометр фирмы Siemens типа D5000 с Сu-анодом(разрешающая способность 0,01 в пределах 5250. ИК-спектроскопия Для анализа использовали ИК-спектрометр с фурье-преобразованием фирмы ATI Mattson типа Genesis FT-IR, KBr, 8t, 90 с. Анализ гранулометрического состава В исследовании использовали систему ситового анализа типа RETSCH. Измерение насыпной массы Для измерения насыпной массы использовали измерительные цилиндры (невибрационные). Содержание воды В данном исследовании выявляли потери при сушке при 200 С в течение 20 мин с помощью прибора для определения влажности фирмы Mettler-Toledo. Уксусная кислота Содержание уксусной кислоты определяли посредством газовой хроматографии (ГХ в паровой фазе, DB5, 30 м, пламенно-ионизационный детектор). Изопропанол Содержание пропанола определяли посредством газовой хроматографии (ГХ в паровой фазе, DB-Wax, 30 м, пламенно-ионизационный детектор). 6 Фосфит Содержание фосфита определяли методом иодометрического титрования. Пример 1. В емкость для перемешивания, оснащенную турбинной мешалкой и двумя перегородками для создания турбулентного движения жидкости, загружают 10,5 л предварительно охлажденного до -7 С изопропанола с содержанием воды 25 об.%. Затем при перемешивании быстро добавляют 1,7 л водного раствора натриевой соли в концентрации 350 г/л. Раствор содержит 0,6 мас.% фосфористой кислоты и 0,6 мас.% уксусной кислоты. По истечении приблизительно 3-4 мин скорость вращения мешалки повышают до 650-700 об/мин и в течение 10 мин перемешивание продолжают при этой скорости. После этого скорость вращения мешалки снижают до приблизительно 250-300 об/мин и смесь оставляют на 10 мин для перемешивания. По завершении процесса перемешивания в течение 3 мин происходит осаждение крупнозернистой фракции. Надосадочную мелкозернистую суспензию удаляют вакуум-фильтрацией,а крупнозернистый осадок промывают путем кратковременного размешивания с 7 л смеси изопропанола и воды (25 об.% воды или прозрачные маточные растворы из предшествующих циклов), после чего надосадочную суспензию повторно удаляют вакуум-фильтрацией. Таким путем мелкозернистую фракцию удается выделять практически полностью. Доля мелкого зерна составляет примерно 18-19% от общего содержания твердого вещества. Крупнозернистую фракцию фильтруют и сушат в потоке воздуха. Влажный продукт сушат под вакуумом с помощью роторного испарителя. По достижении давления 2 кПа температуру нагревательной ванны в течение 3 ч постепенно повышают до 80 С. В этой фазе под вакуумом порядка при давлении 2-3 кПа из постоянно перемещаемой засыпки выпаривают присутствующую в основном в свободном виде влагу. Влажный пар конденсируют. В завершение под вакуумом при давлении менее 2 кПа, температуре нагревательной ванны 100 С и перемещаемой засыпке в течение 3 ч осуществляют дегидратацию кристаллизационной воды. Получаемый таким путем конечный продукт имеет следующий гранулометрический состав: 0,1 мм 0,07% 0,1-0,2 мм 23,8% 0,2-0,5 мм 27,3% 0,5-0,8 мм 46,2% 0,8-1,0 мм 2,16% 1,0 мм 0,47% Насыпная масса составляет 0,48 г/см 3. 7 Другие качественные параметры полученного продукта: содержание 100% потери при сушке 3,5% фосфиты 0,06% изопропанол 0,01% уксусная кислота 0,01% От мелкозернистой суспензии путем седиментации и отгонки отделяют маточный раствор, получая в итоге водный раствор, который повторно может использоваться для процесса осаждения. Прозрачные маточные растворы,смеси промывочных жидкостей и средств сортировки можно частично повторно использовать для классификации или путем простой перегонки разделять на смесь изопропанол/вода и водный кубовый продукт, содержащий примеси ГЭДФК. С учетом возврата мелкозернистой фракции в процесс общий выход твердого продукта составляет 97% от теории. Пример 2. В этом случае работают аналогично примеру 1, с тем, однако, отличием, что содержание воды в используемом изопропаноле составляет 22 об.%. Полученная после разделения фракций доля мелкозернистой фракции составляет приблизительно 14-15% от общего содержания твердого вещества. Получаемый таким путем конечный продукт имеет следующий гранулометрический состав: 0,1 мм 0,0% 0,1-0,2 мм 0,07% 0,2-0,5 мм 19,7% 0,5-0,8 мм 54,9% 0,8-1,0 мм 15,6% 1,0 мм 9,71% Насыпная масса составляет 0,51 г/см 3. Пример 3. В этом случае работают аналогично примеру 1, с тем, однако, отличием, что используют раствор натриевой соли, содержащий 3 мас.% фосфористой кислоты. Другие качественные параметры полученного продукта: содержание 100% потери при сушке 3,5% фосфиты 0,61% изопропанол 0,01% уксусная кислота 0,01% 8 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ выделения динатриевой соли этидроната, отличающийся тем, что а) используют жидкостно-жидкостную дисперсию, которая состоит из водноорганической фазы и водной, содержащей динатриевую соль этидроната фазы, и температуру которой поддерживают в интервале от 0 до 30 С и которую интенсивно перемешивают,б) затем из этой жидкостно-жидкостной дисперсии осаждают крупнозернистую фракцию и в) через небольшой промежуток времени на второй, завершающей стадии из органической фазы осаждают мелкозернистую фракцию. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что жидкостно-жидкостная дисперсия содержит воду в количестве от 25 до 35 об.%. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем,что жидкостно-жидкостная дисперсия содержит динатриевую соль этидроната в количестве от 10 до 100 г/кг дисперсии. 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что г) мелкозернистую фракцию отделяют путем классификации от крупнозернистой фракции и возвращают в технологический цикл. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что д) крупнозернистую фракцию после проведения стадии г) фильтруют и в виде перемещаемой соответствующим образом засыпки подвергают сушке при повышении температуры до конечного значения, составляющего 85-100 С. 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что температуру жидкостножидкостной дисперсии поддерживают в интервале от 5 до 10 С. 7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что водно-органическая фаза представляет собой фазу состава изопропанол/вода. 8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что для получения жидкостножидкостной дисперсии водный раствор динатриевой соли этидроната добавляют к растворителю из смеси изопропанола и воды. 9. Динатриевая соль этидроната, получаемая способом по любому из пп.1-8. 10. Динатриевая соль этидроната, твердая форма которой характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, представленной на фиг. 1. 11. Динатриевая соль этидроната, твердая форма которой характеризуется ИК-спектром,представленным на фиг. 2.