Способ получения порошковых композиций

1 Настоящее изобретение относится к новому способу получения порошковых композиций для ингаляции. Предпосылки создания изобретения При лечении большого числа заболеваний и прежде всего при лечении заболеваний дыхательных путей хорошо зарекомендовал себя ингаляционный метод введения действующего вещества. Наряду с ингаляцией терапевтически активных соединений, выпускаемых в форме дозированных аэрозолей и растворов для ингаляции, особое значение имеет применение содержащих действующее вещество порошков для ингаляции. При применении действующих веществ,обладающих особо высокой активностью, для достижения требуемого терапевтического эффекта разовая доза должна содержать действующее вещество лишь в небольшом количестве. В подобных случаях для получения ингаляционного порошка входящее в его состав действующее вещество необходимо разбавлять пригодными для этой цели вспомогательными веществами. Свойства порошка для ингаляции изза высокого содержания в нем вспомогательного вещества в значительной степени зависят от выбора соответствующего вспомогательного вещества. В технологии приготовления смесей порошков обычно используются методы смешения, основанные на разбавлении одного компонента смеси другим компонентом. При этом сначала в соответствующий смеситель загружают все предусмотренное количество действующего вещества, после чего к нему добавляют вспомогательное вещество, например в пропорции 1:1, 1:2 или 1:4, и перемешивают. К полученной таким путем смеси затем добавляют следующую порцию вспомогательного вещества в сопоставимой пропорции и вновь перемешивают. Подобную операцию обычно циклически повторяют до примешивания всего предусмотренного рецептурой количества вспомогательного вещества. Один из недостатков, присущих подобной технологии, состоит в возникновении при определенных условиях проблем,связанных с неоднородностью смеси порошков. Такие проблемы возникают прежде всего при приготовлении смесей, в которых гранулометрический состав одного из ее компонентов существенно отличается от гранулометрического состава другого компонента. Наиболее явно подобная неоднородность проявляется у смесей порошков, в которых (смесях) на долю вещества с меньшей крупностью частиц, обычно действующего вещества, приходится лишь крайне малая часть от всего количества порошка. Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача разработать способ получения порошков для ингаляции с высокой степенью гомогенности с 2 точки зрения равномерности распределения в таких порошках их компонентов. Подробное описание изобретения При создании изобретения неожиданно было установлено, что указанную выше задачу удается решить с помощью способа, при осуществлении которого вещество, представленное в виде частиц меньшей крупности, наслаивают методом послойного смешения на вещество,представленное в виде частиц большей крупности. В соответствии с этим предлагаемый в изобретении способ получения порошков для ингаляции отличается тем, что N+m примерно равных порций вещества, представленного в виде частиц большей крупности, и N равных порций вещества, представленного в виде частиц меньшей крупности, поочередно послойно подают в соответствующий смесительный резервуар и по завершении такой подачи 2N+m слоев обоих компонентов перемешивают с помощью соответствующего смесителя или мешалки, при этом первой в смесительный резервуар подают порцию вещества с большей крупностью частиц, причем N представляет собой целое число больше 0, предпочтительно больше 5, a m представляет собой число 0 или 1. Послойную подачу отдельных фракций предпочтительно осуществлять через соответствующее просеивающее устройство или грохот. По завершении процесса смешения всю полученную смесь порошков можно при необходимости дополнительно подвергать грохочению или просеиванию в одну или несколько стадий. Очевидно, что в предлагаемом в изобретении способе величина N зависит помимо прочего от общего количества получаемой смеси порошков. При получении смеси порошков меньшими партиями требуемого эффекта, а именно, высокой степени гомогенности смеси порошков с точки зрения равномерности распределения в ней ее компонентов, удается достичь уже при меньшем значении N. В принципе же согласно изобретению предпочтительно, чтобы значениеN составляло по меньшей мере 10 или более,наиболее предпочтительно 20 или более, особенно предпочтительно 30 или более. В целом,чем больше значение N и тем самым чем больше общее количество слоев, образованных фракциями порошков с различной крупностью частиц, тем выше степень гомогенности полученной смеси порошков с точки зрения распределения в ней ее компонентов. Число m согласно предлагаемому в изобретении способу может иметь значение 0 или 1. Если m равно 0, то последней фракцией, подаваемой послойно в соответствующий смеситель, предпочтительно просеиванием или грохочением, является последняя порция вещества,представленного в виде частиц меньшей крупности. И наоборот, если m равно 1, то последней фракцией, подаваемой послойно в соответст 3 вующий смеситель, предпочтительно просеиванием или грохочением, является последняя порция вещества, представленного в виде частиц большей крупности. Последний вариант следует рассматривать как более предпочтительный,поскольку при m, равном 1, при подаче в смеситель последней порции вещества с частицами большей крупности, т.е. вспомогательного вещества, оно может захватывать возможно еще присутствующие в грохоте остатки последней фракции вещества с частицами меньшей крупности и тем самым принудительно проталкивать такие частицы в смеситель. Согласно настоящему изобретению веществом с меньшей крупностью частиц, которое представлено в виде порошка тонкого помола и на долю которого приходится лишь крайне малая часть от общей массы полученной порошковой композиции, является, если не указано иное,действующее вещество. Соответственно веществом с большей крупностью частиц, которое представлено в виде порошка крупного помола и на долю которого приходится преобладающая часть от общей массы полученной порошковой композиции, согласно настоящему изобретению является, если не указано иное, вспомогательное вещество. В настоящем изобретении предлагается прежде всего способ получения порошков для ингаляции, содержащих менее 5%, предпочтительно менее 2%, наиболее предпочтительно менее 1%, действующего вещества в смеси с физиологически совместимым вспомогательным веществом. Согласно изобретению предпочтительным является способ получения порошков для ингаляции, содержащих от 0,04 до 0,8%, более предпочтительно от 0,08 до 0,64%,наиболее предпочтительно от 0,16 до 0,4% действующего вещества в смеси с физиологически приемлемым (безвредным) вспомогательным веществом. Средняя крупность частиц используемого действующего вещества составляет согласно изобретению от 0,5 до 10 мкм, предпочтительно от 1 до 6 мкм, наиболее предпочтительно от 2 до 5 мкм. Средняя крупность частиц вспомогательного вещества, используемого при осуществлении предлагаемого в изобретении способа,предпочтительно составляет от 10 до 100 мкм,более предпочтительно от 15 до 80 мкм, наиболее предпочтительно от 17 до 50 мкм. Наиболее предпочтительным является согласно изобретению способ получения порошков для ингаляции, в которых средняя крупность частиц входящего в их состав вспомогательного вещества составляет от 20 до 30 мкм. Оба компонента смеси предпочтительно подавать в смеситель через ситовый гранулятор с ситами, размер ячеек которых составляет от 0,1 до 2 мм, более предпочтительно от 0,3 до 1 мм, наиболее предпочтительно от 0,3 до 0,6 мм. 4 Первой в смеситель предпочтительно загружать первую из N+m порций вспомогательного вещества и лишь затем подавать в него первую из N порций действующего вещества. Несмотря на то, что согласно предлагаемому в изобретении способу каждый из отдельных компонентов обычно подают в смеситель примерно равными порциями, тем не менее при определенных условиях может оказаться предпочтительным, чтобы первая из N+m порций вспомогательного вещества, загружаемого в смеситель первым, имела больший объем по сравнению с последующими его порциями, подаваемыми в смеситель. Оба компонента смеси предпочтительно подавать в смеситель через грохот попеременно и послойно более чем 20,предпочтительно более чем 25, особенно предпочтительно более чем 30 слоями. Так, например, для получения партии готового порошка общей массой 30-35 кг с содержанием действующего вещества, например, 0,3-0,5% с применением традиционного вспомогательного вещества количество слоев каждого из обоих компонентов, подаваемых в смеситель просеиванием или грохочением, может составлять примерно по 30-60 слоев (N = 30-60). Ограничение максимального количества слоев указанным верхним пределом, равным 60 слоям, обусловлено лишь технико-экономическими причинами. Фактически же объем настоящего изобретения не ограничивается каким-либо конкретным максимально допустимым количеством слоев того или иного компонента смеси. Для специалистов в данной области очевидно, что для достижения требуемого эффекта, состоящего в получении смеси порошков с максимально высокой гомогенностью, N при осуществлении предлагаемого в изобретении способа может быть и больше 60. В качестве вспомогательного вещества при необходимости можно также использовать смесь из вспомогательного вещества, представленного в виде более крупных частиц со средней крупностью от 15 до 80 мкм, и вспомогательного вещества, представленного в виде более мелких частиц со средней крупностью от 1 до 9 мкм, при этом на долю вспомогательного вещества, представленного в виде более мелких частиц, может приходиться от 1 до 20% от всего количества вспомогательного вещества. Если получаемые предлагаемым в изобретении способом порошки для ингаляции содержат вспомогательное вещество в виде смеси фракций,одна из которых представлена в виде частиц большей крупности, а другая - в виде частиц меньшей крупности, то согласно изобретению предпочтительно получать такие порошки для ингаляции, в которых средний размер частиц вспомогательного вещества, представленного в виде частиц большей крупности, составляет от 17 до 50 мкм, наиболее предпочтительно от 20 до 30 мкм, а средний размер частиц вспомога 5 тельного вещества, представленного в виде частиц меньшей крупности, составляет от 2 до 8 мкм, наиболее предпочтительно от 3 до 7 мкм. При этом под средним размером, соответственно средней крупностью частиц в контексте настоящего изобретения подразумевается размер 50% всех частиц, объемное распределение которых по крупности измеряли с помощью лазерного дифрактометра методом сухого диспергирования. При использовании смеси вспомогательных веществ, одно из которых представлено в виде компонента с частицами большей крупности, а другое - в виде компонента с частицами меньшей крупности, предлагаемым в изобретении способом предпочтительно получать порошки для ингаляции, в которых на долю вспомогательного вещества, представленного в виде частиц меньшей крупности, приходится от 3 до 15%, наиболее предпочтительно от 5 до 10%, от общего количества смеси вспомогательных веществ. В контексте настоящего изобретения указанные в процентах данные представляют собой во всех случаях массовые проценты (мас.%). Если в качестве вспомогательного вещества предполагается использовать одну из описанных выше смесей, состоящую из вспомогательного вещества с частицами большей крупности и вспомогательного вещества с частицами меньшей крупности, то такую смесь вспомогательных веществ согласно изобретению также целесообразно получать предлагаемым в нем способом из N примерно равных порций фракции вспомогательного вещества с частицами меньшей крупности и N+m примерно равных порций фракции вспомогательного вещества с частицами большей крупности. В этом случае рекомендуется сначала приготавливать указанную выше смесь вспомогательных веществ из их различных вышеописанных фракций и лишь затем получать из этой смеси предлагаемым в изобретении способом окончательную смесь с действующим веществом. Смесь вспомогательных веществ можно получать с применением предлагаемого в изобретении способа, например, следующим путем. Оба компонента, соответственно обе фракции смеси, предпочтительно подавать в смеситель через ситовый гранулятор с ситами, размер ячеек которых составляет от 0,1 до 2 мм, более предпочтительно от 0,3 до 1 мм, наиболее предпочтительно от 0,3 до 0,6 мм. Первой в смеситель предпочтительно загружать первую изN+m порций той фракции вспомогательного вещества, которая представлена в виде частиц большей крупности, а затем подавать в него первую из N порций другой фракции вспомогательного вещества, которая представлена в виде частиц меньшей крупности действующего вещества. Оба указанных компонента, соответственно обе указанные фракции подают в смеситель попеременно путем их просеивания и на 004689 6 слаивания один на другой, соответственно одна на другую. После приготовления смеси вспомогательных веществ из нее и требуемого действующего вещества с применением предлагаемого в изобретении способа получают порошок для ингаляции. При этом оба его компонента предпочтительно подавать в смеситель через ситовый гранулятор с ситами, размер ячеек которых составляет от 0,1 до 2 мм, более предпочтительно от 0,3 до 1 мм, наиболее предпочтительно от 0,3 до 0,6 мм. Первой в смеситель предпочтительно загружать первую из N+m порций смеси вспомогательного вещества и лишь затем подавать в него первую из N порций действующего вещества. Оба компонента предпочтительно подавать в смеситель через грохот попеременно и послойно более чем 20, предпочтительно более чем 25, особенно предпочтительно более чем 30 слоями. Так, например, для получения партии готового порошка общей массой 30-35 кг с содержанием действующего вещества, например,0,3-0,5% с применением традиционного вспомогательного вещества количество слоев каждого из обоих компонентов, подаваемых в смеситель просеиванием или грохочением, может составлять примерно по 30-60 слоев (N = 30-60). Для специалистов в данной области очевидно, что для достижения требуемого эффекта, состоящего в получении смеси порошков с максимально высокой гомогенностью, N при осуществлении предлагаемого в изобретении способа может быть и больше 60. В состав получаемых предлагаемым в изобретении способом порошков для ингаляции в принципе могут входить все те действующие вещества, введение которых путем ингаляции представляется целесообразным с терапевтической точки зрения. Предпочтительно при этом применять действующие вещества, выбранные,например, из группы, включающей бетамиметики, антихолинергические средства, кортикостероиды и агонисты допамина. В качестве бета-миметиков при этом предпочтительно использовать соединения, выбранные из группы, включающей бамбутерол, битолтерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол,формотерол, гексопреналин, ибутерол, пирбутерол, прокатерол, репротерол, салметерол, сульфонтерол, тербуталин, толубутерол, мабутерол,4-гидрокси-7-[2-[2-[3-(2-фенилэтокси)пропил]сульфонилэтил]аминоэтил]-2(3 Н)-бензотиазолон, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н 1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,N-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2 Н 5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 7 1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8 ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н 1,4-бензоксазин-8-ил]-2-4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламиноэтанол, 5-гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2 Н-1,4-бензоксазин-3-(4 Н)-он,1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2 трет-бутиламино)этанол и 1-(4-этоксикарбониламино-3-циано-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этанол, при определенных условиях в виде их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров, а также при определенных условиях их фармакологически приемлемых кислотноаддитивных солей и гидратов. В качестве бетамиметиков более предпочтительно применять действующие вещества, выбранные из группы,включающей фенотерол, формотерол, салметерол, мабутерол, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4 гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2 метил-2-бутиламино]этанол, 1-[2 Н-5-гидрокси 3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-N,Nдиметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин 8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2 пропиламино]этанол, 1-[2 Н-5-гидрокси-3-оксо-4 Н 1,4-бензоксазин-8-ил]-2-4-[3-(4-метоксифенил)1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламиноэтанол,при определенных условиях в виде их рацематов,их энантиомеров, их диастереомеров, а также при определенных условиях их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и гидратов. Среди указанных выше бета-миметиков особенно предпочтительными являются соединения формотерол и салметерол, при определенных условиях в виде их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров, а также при определенных условиях их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей и гидратов. Согласно изобретению предпочтительными кислотно-аддитивными солями бета-миметиков являются соли, выбранные из группы, включающей гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат,фумарат, метансульфонат и ксинафоат. В случае салметерола предпочтительными его солями являются гидрохлорид, сульфат и ксинафоат, из которых наиболее предпочтительны сульфаты и ксинафоаты. Согласно изобретению, особенно предпочтительны салметерол 1/2 Н 2SО 4 и ксинафоат салметерола. В случае формотерола предпочтительными его солями являются гидрохлорид, сульфат и фумарат, из которых наиболее предпочтительны гидрохлорид и фумарат. Согласно изобретению, особенно предпочтителен фумарат формотерола. В качестве антихолинергических средств при осуществлении предлагаемого в изобретении способа предпочтительно использовать соли, выбранные из группы, включающей соли тиотропия, соли окситропия и соли ипратропия, 004689 8 из которых наиболее предпочтительны при этом соли тиотропия и ипратропия. В указанных выше солях фармакологически активными компонентами являются катионы тиотропий, окситропий и ипратропий. Под применяемыми согласно настоящему изобретению солями подразумеваются соединения,которые помимо тиотропия, окситропия или ипратропия содержат в качестве противоиона (аниона) хлорид, бромид, йодид, сульфат, метансульфонат или пара-толуолсульфонат. Согласно настоящему изобретению из числа всех солей указанных выше антихолинергических средств предпочтительны метансульфонат, хлорид, бромид или йодид, при этом особо предпочтительны метансульфонат или бромид. Наиболее важное значение придается согласно изобретению антихолинергическим средствам, выбранным из группы, включающей тиотропийбромид, окситропийбромид и ипратропийбромид. Наиболее предпочтительным при этом является тиотропийбромид. Вышеуказанные антихолинергические средства при определенных условиях могут быть представлены в виде их сольватов или гидратов. В случае тиотропийбромида особое значение в соответствии с изобретением имеет, например, моногидрат тиотропийбромида. В контексте настоящего изобретения под кортикостероидами подразумеваются соединения, выбранные из группы, включающей флунисолид, беклометазон, триамцинолон, будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид, рофлепонид, GW 215864, KSR 592, ST-126 и дексаметазон. Предпочтительные согласно настоящему изобретению кортикостероиды выбраны из группы, включающей флунисолид, беклометазон, триамцинолон, будесонид, флутиказон,мометазон, циклесонид и дексаметазон, среди которых наиболее предпочтительны будесонид,флутиказон, мометазон и циклесонид, прежде всего будесонид и флутиказон. В некоторых случаях в настоящем описании вместо понятия"кортикостероиды" используется также только понятие "стероиды". При упоминании в настоящем описании стероидов подразумеваются также соли или производные, которые могут быть образованы из стероидов. В качестве примера подобных возможных солей или производных можно назвать натриевые соли, сульфобензоаты, фосфаты, изоникотинаты, ацетаты,пропионаты, дигидрофосфаты, пальмитаты, пивалаты или фуроаты. При определенных условиях кортикостероиды могут быть также представлены в виде их гидратов. В контексте настоящего изобретения под агонистами допамина подразумеваются соединения, выбранные из группы, включающей бромокриптин, каберголин, альфа-дигидроэргокриптин, лисурид, перголид, прамипексол, роксиндол, ропинирол, талипексол, тергурид и виозан. Предпочтительными для применения согласно настоящему изобретению агонистами допамина являются прамипексол, талипексол и 9 виозан, из которых наиболее предпочтительным является прамипексол. Под указанными выше агонистами допамина в контексте настоящего изобретения подразумеваются также их возможные фармакологически приемлемые кислотно-аддитивные соли и при определенных условиях их гидраты. Под физиологически совместимыми кислотно-аддитивными солями,которые могут быть образованы из вышеописанных агонистов допамина, подразумеваются,например, фармацевтически приемлемые соли,выбранные из солей соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты,уксусной кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты и малеиновой кислоты. Предлагаемый в изобретении способ получения предназначенных для ингаляции смесей порошков может использоваться для получения ингаляционных порошков, в состав которых входит одно или несколько вышеуказанных действующих веществ. Так, например, при необходимости получения ингаляционных порошков, фармацевтически активными компонентами которых являются два различных действующих вещества, такие порошки можно получать предлагаемым в изобретении способом, например, путем послойной и попеременной подачи просеиванием в смеситель N+m примерно равных порций вспомогательного вещества или смеси вспомогательных веществ, О примерно равных порций одного из действующих веществ и Р примерно равных порций другого действующего вещества. При этом количество порций Р и О каждого из индивидуальных действующих веществ можно, например, подбирать с таким расчетом, чтобы суммарное количество таких порций Р + О равнялось N. Если предлагаемым в изобретении способом предусматривается получать ингаляционные порошки, содержащие, например, два действующих вещества, то в этом случае в качестве примера возможной и одновременно предпочтительной комбинации действующих веществ следует назвать комбинацию одного из указанных выше антихолинергических средств с одним из указанных выше кортикостероидов или комбинацию одного из указанных выше антихолинергических средств с одним из указанных выше бета-миметиков. В качестве примера физиологически совместимых вспомогательных веществ, которые могут применяться при осуществлении предлагаемого в изобретении способа, можно назвать моносахариды (например глюкозу или арабинозу), дисахариды (например лактозу, сахарозу,мальтозу), олиго- и полисахариды (например декстраны), многоатомные спирты (например сорбит, маннит, ксилит), соли (например хлорид натрия, карбонат кальция) или смеси таких вспомогательных веществ между собой. Пред 004689 10 почтительно при осуществлении предлагаемого в изобретении способа использовать моно- или дисахариды, при этом особенно предпочтительно применение лактозы или глюкозы, прежде всего, но не исключительно, в виде их гидратов. Особенно предпочтительным согласно изобретению является применение в качестве вспомогательного вещества лактозы, наиболее предпочтительно моногидрата лактозы. Ингаляционные порошки, которые можно получать способом по изобретению, характеризуются исключительно высокой степенью гомогенности с точки зрения равномерности распределения в них их компонентов. Этот показатель составляет 8%, предпочтительно 6%, наиболее предпочтительно 4%. Гомогенность получаемых предлагаемым в изобретении способом ингаляционных порошков, с точки зрения точности разовой дозировки, при определенных условиях составляет даже 3%, а в некоторых случаях 2%. В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения являются порошки для ингаляции как таковые, получаемые предлагаемым в изобретении способом. Получаемые предлагаемым в изобретении способом порошки для ингаляции можно вводить, например, с помощью ингаляторов, в которых разовая доза из расходной емкости выдается с помощью дозирующей камеры (например согласно US 4570630) или с помощью других устройств (например согласно DE 3625685 А). Однако получаемые предлагаемым в изобретении способом порошки для ингаляции предпочтительно помещать в капсулы (с получением так называемых ингалеток), которые применяются в ингаляторах, описанных, например, в WO 94/28958. Если получаемые предлагаемым в изобретении способом порошки для ингаляции с учетом вышеуказанного предпочтительного метода их применения предполагается расфасовывать в капсулы (с получением ингалеток), то каждую капсулу целесообразно заполнять порошком для ингаляции в количестве от 3 до 10 мг, предпочтительно от 4 до 6 мг, при этом указанные количества в существенной степени могут зависеть от конкретно выбранного для использования действующего вещества. При использовании в качестве действующего вещества тиотропийбромида содержание катиона тиотропия в капсулах при заполнении каждой из них порошком в указанных выше количествах составляет от 1,2 до 80 мкг. При предпочтительном для тиотропийбромида содержании порошка для ингаляции в одной капсуле, составляющем от 4 до 6 мг, содержание тиотропия в такой капсуле составляет от 1,6 до 48 мкг, предпочтительно от 3,2 до 38,4 мкг, наиболее предпочтительно от 6,4 до 24 мкг. При этом содержание тиотропия, составляющее, например, 18 мкг,соответствует содержанию тиотропийбромида,равному приблизительно 21,7 мкг. 11 В соответствии с этим капсулы с содержанием порошка для ингаляции от 3 до 10 мг согласно изобретению содержат предпочтительно от 1,4 до 96,3 мкг тиотропийбромида. При предпочтительном содержании порошка для ингаляции в одной капсуле, составляющем от 4 до 6 мг, количество тиотропийбромида в ней составляет от 1,9 до 57,8 мкг, предпочтительно от 3,9 до 46,2 мкг, наиболее предпочтительно от 7,7 до 28,9 мкг. При этом содержание, например, 21,7 мкг тиотропийбромида соответствует содержанию моногидрата тиотропийбромида, равному приблизительно 22,5 мкг. Следовательно, капсулы с содержанием порошка для ингаляции от 3 до 10 мг содержат предпочтительно от 1,5 до 100 мкг моногидрата тиотропийбромида. При предпочтительном содержании порошка для ингаляции в одной капсуле, составляющем от 4 до 6 мг, количество моногидрата тиотропийбромида в ней составляет от 2 до 60 мкг, предпочтительно от 4 до 48 мкг, наиболее предпочтительно от 8 до 30 мкг. В приведенных ниже примерах рассмотрен один из возможных вариантов осуществления предлагаемого в изобретении способа на примере смеси порошков, содержащей моногидрат тиотропийбромида. Для специалистов в данной области очевидно, что эта рассмотренная на конкретном примере методика может непосредственно использоваться и для получения порошков для ингаляции, содержащих одно или несколько других действующих веществ из числа описанных выше. В соответствии с этим представленные ниже примеры, которые носят лишь иллюстративный характер, служат для более подробного пояснения лежащих в основе настоящего изобретения принципов и не ограничивают его объем описанными ниже конкретными вариантами его осуществления. Исходные материалы В приведенных ниже примерах в качестве вспомогательного вещества, представленного в виде частиц большей крупности, используют моногидрат лактозы (200 М). В качестве последнего можно использовать, например, продукт,выпускаемый фирмой DMV International, 5460 Вегель, Нидерланды, под торговым наименованием Pharmatose 200M. В приведенных ниже примерах в качестве вспомогательного вещества, представленного в виде частиц меньшей крупности, используют моногидрат лактозы (5 мкм). Последний можно получать по обычным методам (микронизацией) из моногидрата лактозы 200 М. В качестве моногидрата лактозы 200 М можно использовать,например, продукт, выпускаемый фирмой DMVInternational 5460, Вегель, Нидерланды, под торговым наименованием Pharmatose 200 М. Получение моногидрата тиотропийбромида В реактор заливают 25,7 кг воды и добавляют 15,0 кг тиотропийбромида, который можно получать по методу, описанному в ЕР 418716 12 А 1. Смесь нагревают до 80-90 С и перемешивают при этой температуре до образования прозрачного раствора. В 4,4 кг воды суспендируют увлажненный водой активированный уголь (0,8 кг), эту смесь добавляют к содержащему тиотропийбромид раствору и дополнительно промывают 4,3 кг воды. Полученную таким путем смесь перемешивают по меньшей мере в течение 15 мин при 80-90 С и затем подают через обогреваемый фильтр в аппарат с рубашкой,предварительно нагретой до температуры 70 С. Фильтр дополнительно промывают 8,6 кг воды. Затем содержимое аппарата охлаждают со скоростью 3-5 С/20 мин до температуры 20-25 С. Далее аппарат охлаждают до 10-15 С с помощью холодной воды и завершают кристаллизацию путем последующего перемешивания по меньшей мере в течение одного часа. Кристаллизат отделяют пропусканием через сушилку с нутч-фильтром и затем отделенную суспензию кристаллов промывают 9 л холодной воды (1015 С) и холодным ацетоном (10-15 С). Полученные кристаллы сушат при 25 С в течение 2 ч в токе азота. Выход: 13,4 кг моногидрата тиотропий-бромида (86% от теории). Полученный таким путем кристаллический моногидрат тиотропийбромида микронизируют по известным методам с получением действующего вещества в виде частиц, средняя крупность которых соответствует указанным в изобретении характеристикам. В контексте настоящего изобретения под средней крупностью частиц подразумевается выраженное в мкм значение, при котором 50% частиц, крупность которых удовлетворяет некоторому объемному распределению, имеют меньший по сравнению с указанным значением или тот же размер. Суммарное распределение частиц по крупности определяют по методу дифракции лазерного излучения/сухого диспергирования. Ниже описана методика определения средней крупности частиц различных компонентов предлагаемой в изобретении композиции. А. Определение гранулометрического состава тонкодисперсной лактозы Измерительная аппаратура и настроечные параметры С аппаратурой работают в соответствии с разработанной производителем инструкцией по эксплуатации. Измерительный прибор: Спектрометр типа HELOS для определения гранулометрического состава по дифракции лазерного излучения (фирмаSympaTec) Диспергатор типа RODOS для сухого диспергирования с нутчфильтром (фирма SympaTec) Начиная со 100 мг Виброжелоб типа Vibri (фирмаHRLD (дифракция лазерного излучения высокого разрешения) Подготовка образцов/подача продукта По меньшей мере 100 мг анализируемого вещества насыпают на игральную карту. С помощью другой карты измельчают все более крупные агломераты. Затем порошок равномерным тонким слоем распределяют по передней половине виброжелоба (начиная с расстояния приблизительно 1 см от переднего края). После начала измерения частоту вибраций виброжелоба изменяют от приблизительно 40 до 100% (к концу процесса измерения). Продолжительность подачи всего образца составляет 10-15 с. Б. Определение гранулометрического состава моногидрата тиотропийбромида, микронизированного Измерительная аппаратура и настроечные параметры С аппаратурой работают в соответствии с разработанной производителем инструкцией по эксплуатации. Измерительный прибор: Масса образца: Подача продукта: Частота вибраций виброжелоба Длительность подачи продукта: Фокусное расстояние: Спектрометр типа HELOS для определения гранулометрического состава по дифракции лазерного излучения (фирмаSympaTec) Диспергатор типа RODOS для сухого диспергирования с нутч-фильтром (фирма SympaTec) 50-400 мг Виброжелоб типа Vibri (фирма Подготовка образцов/подача продукта По меньшей мере 200 мг анализируемого вещества насыпают на игральную карту. С помощью другой карты измельчают все более крупные агломераты. Затем порошок равномер 004689 14 ным тонким слоем распределяют по передней половине виброжелоба (начиная с расстояния приблизительно 1 см от переднего края). После начала измерения частоту вибраций виброжелоба изменяют от приблизительно 40 до 100% (к концу процесса измерения). Подача образца должна быть по возможности непрерывной. При этом, однако, масса продукта не должна быть слишком большой для достижения требуемой степени диспергирования. Продолжительность подачи всего образца при его массе 200 мг составляет, например, приблизительно 15-25 с. В. Определение гранулометрического состава лактозы 200 М Измерительная аппаратура и настроечные параметры С аппаратурой работают в соответствии с разработанной производителем инструкцией по эксплуатации. Измерительный прибор: Масса образца: Подача продукта: Частота вибраций виброжелоба: Фокусное расстояние (1): Фокусное расстояние (2): Продолжительность измерения/ продолжительность интервала между операциями: Продолжительность цикла: Пуск/останов при: Давление: Разрежение: Режим обработки: Спектрометр типа HELOS для определения гранулометрического состава по дифракции лазерного излучения (фирма SympaTec) Диспергатор типа RODOS для сухого диспергирования с нутч-фильтром (фирмаSympaTec) 500 мг Виброжелоб типа Vibri Подготовка образцов/подача продукта Приблизительно 500 мг анализируемого вещества насыпают на игральную карту. С помощью другой карты измельчают все более крупные агломераты. Затем порошок переносят в нутч-фильтр виброжелоба. При этом устанавливают расстояние между нутч-фильтром и виброжелобом от 1,2 до 1,4 мм. После начала измерения амплитуду колебаний виброжелоба увеличивают с 0 до 40% до достижения непрерывности движения потока продукта. После этого амплитуду понижают приблизительно до 18%. В конце измерения амплитуду повышают до 100%. Оборудование Для получения предлагаемых в изобретении порошков для ингаляции можно применять,например, следующее оборудование: 15 Смеситель, соответственно смеситель для порошков: смеситель Rhnradmischer объемом 200 л, тип DFW80N-4, производитель: фирмаEngelsmann, D-67059 Людвигсхафен. Ситовый гранулятор: Quadro Comil, тип 197-S, производитель: фирма JoistenKettenbaum, D-51429 Бергиш-Гладбах. Пример 1. Необходимость в проведении описанной ниже стадии 1.1 получения смеси вспомогательных веществ может также отпасть, что определяется выбором действующего вещества. Если предполагается получение смеси порошков, в состав которой помимо действующего вещества входит только вспомогательное вещество однородного гранулометрического состава,представленное в виде частиц большей крупности, то можно сразу же перейти к проведению стадии 1.2. 1.1. Смесь вспомогательных веществ В качестве фракции вспомогательного вещества, представленного в виде частиц большей крупности, используют предназначенный для ингаляции моногидрат лактозы (200 М) в количестве 31,82 кг. В качестве фракции вспомогательного вещества, представленного в виде частиц меньшей крупности, используют моногидрат лактозы (5 мкм) в количестве 1,68 кг. В полученной из указанных компонентов смеси вспомогательных веществ в количестве 33,5 кг на долю вспомогательного вещества, представленного в виде частиц меньшей крупности, приходится 5%. В соответствующий смеситель вначале через соответствующий ситовый гранулятор с размером отверстий сита 0,5 мм загружают приблизительно от 0,8 до 1,2 кг предназначенного для ингаляции моногидрата лактозы (200 М). После этого попеременно просеиванием через сито послойно подают моногидрат лактозы (5 мкм) порциями приблизительно от 0,05 до 0,07 кг и предназначенный для ингаляции моногидрат лактозы (200 М) порциями от 0,8 до 1,2 кг. Количество слоев, которыми подают предназначенный для ингаляции моногидрат лактозы(200 М) и моногидрат лактозы (5 мкм), составляет 31 и 32 соответственно (допуск: 6 слоев). Просеянные таким путем компоненты затем перемешивают в смесителе со свободным падением (перемешивание: 900 оборотов). 1.2. Содержащая действующее вещество смесь порошков Для получения конечной смеси используют 32,87 кг смеси вспомогательных веществ (со стадии 1.1) и 0,13 кг микронизированного моногидрата тиотропийбромида. В полученном из указанных компонентов порошке для ингаляции в количестве 33,0 кг на долю действующего вещества приходится 0,4%. В соответствующий смеситель вначале через соответствующий ситовый гранулятор с размером отверстий сита 0,5 мм загружают при 004689 16 близительно от 1,1 до 1,7 кг смеси вспомогательных веществ (со стадии 1.1). После этого попеременно просеиванием через сито послойно подают моногидрат тиотропийбромида порциями приблизительно по 0,003 кг и смесь вспомогательных веществ (со стадии 1.1) порциями от 0,6 до 0,8 кг. Количество слоев, которыми подают смесь вспомогательных веществ и действующее вещество, составляет 46 и 45 соответственно (допуск: 9 слоев). Просеянные таким образом компоненты порошка для ингаляции затем перемешивают в смесителе со свободным падением (перемешивание: 900 оборотов). Полученную конечную смесь еще дважды пропускают через ситовый гранулятор и затем после каждого просеивания перемешивают (перемешивание: 900 оборотов). Пример 2. С использованием смеси, приготовленной согласно примеру 1, получают капсулы для ингаляции (ингалетки) следующего состава: Моногидрат тиотропийбромида Моногидрат лактозы (200 М) Моногидрат лактозы (5 мкм) Твердожелатиновая капсула Всего Пример 3. Капсула для ингаляции следующего состава: Моногидрат тиотропийбромида Моногидрат лактозы (200 М) Моногидрат лактозы (5 мкм) Твердожелатиновая капсула Всего Необходимый для получения капсулы порошок для ингаляции получали аналогично примеру 1. Пример 4. Капсула для ингаляции следующего состава: Моногидрат тиотропийбромида Моногидрат лактозы (200 М) Моногидрат лактозы (5 мкм) Полиэтиленовая капсула Всего Необходимый для получения капсулы порошок для ингаляции получали аналогично примеру 1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения порошков для ингаляции, отличающийся тем, что N+m примерно равных порций вещества, представленного в виде частиц большей крупности вспомогательного вещества, и N равных порций вещества,представленного в виде частиц меньшей крупности действующего вещества, поочередно и послойно подают в соответствующий смесительный резервуар и по завершении такой пода 17 чи 2N+m слоев обоих компонентов перемешивают с помощью соответствующего смесителя или мешалки, при этом первой в смесительный резервуар подают порцию вещества с большей крупностью частиц, причем N представляет собой целое число больше 0, предпочтительно больше 5, a m равно 0 или 1. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что послойную подачу отдельных фракций осуществляют через соответствующий грохот. 3. Способ по п.1 или 2, отличающийся тем,что m равно 1. 4. Способ по пп.1, 2 или 3, отличающийся тем, что получают порошок для ингаляции, содержание в котором действующего вещества составляет менее 5%, предпочтительно менее 2%. 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что крупность частиц используемого действующего вещества составляет от 0,5 до 10 мкм, предпочтительно от 1 до 6 мкм. 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что средняя крупность частиц ис 18 пользуемого вспомогательного вещества составляет от 10 до 100 мкм, предпочтительно от 15 до 80 мкм. 7. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что вспомогательное вещество представляет собой смесь из более крупных частиц вспомогательного вещества со средней крупностью от 15 до 80 мкм и более мелких частиц этого вещества со средней крупностью от 1 до 9 мкм, при этом на долю вспомогательного вещества, представленного в виде более мелких частиц, приходится от 1 до 20% от всего количества вспомогательного вещества. 8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что в качестве действующего вещества используют одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей бетамиметики, антихолинергические средства, кортикостероиды и агонисты допамина. 9. Порошок для ингаляции, получаемый способом по любому из пп.1-8.