Новый полиморф агомелатина и способ его получения

НОВЫЙ ПОЛИМОРФ АГОМЕЛАТИНА И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме агомелатина, называемой в настоящем изобретении формой L, а также к способу получения формы этой новой формы L агомелатина.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЛАБОРАТОРИО КИМИКО ИНТЕРНАЦИОНАЛЕ С.П.А. (IT) Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к способу получения новой формы агомелатина, называемой в настоящем изобретении формой L. Уровень техники Агомелатин представляет собой антидепрессантный лекарственный препарат, имеющий следующую формулу (I): Агомелатин описан и заявлен в патенте ЕР 0447285. В указанном документе агомелатин получают путем взаимодействия между 2-(7-метоксинафт-1-ил)этиламином и ацетилхлоридом и классической перекристаллизации из изопропилового эфира. Полученный таким образом агомелатин имеет температуру плавления 109-110 С; какая-либо информация относительно типа кристаллической формы молекулы в процитированном документе отсутствует.Acta Cryst, 1994, С 50, 907-910 впервые сообщает о кристаллографическом анализе агомелатина. В ЕР 1564202 заявлена форма, определенная как "форма II ", которую получают в результате реакции между 2-(7-метоксинафт-1-ил)этиламином и ацетатом натрия и уксусным ангидридом в этаноле и промывания осадка смесью вода/этанол. Указанная кристаллическая форма имеет температуру плавления 108 С и имеет специфические кристаллографические характеристики. Ряд следующих друг за другом патентов описывает дополнительные кристаллические формы агомелатина, в частности формы III в VI, приготовленные в соответствии с определенными методиками(дробление, тончайшее измельчение, кристаллизация из определенных растворителей и т.д.). В ЕР 2319827 описан способ получения кристаллической формы I агомелатина, включает в себя растворение агомелатина в органическом растворителе, смешивающимся с водой, и выливание полученного таким образом раствора в воду, имеющую температуру 30 С или ниже.CN 101704763 А также описывает способ получения формы I агомелатина, который очень похож на способ из ЕР 2319827, но осуществляется при температуре от 0 до 100 С. Тем не менее, способы, описанные в ЕР 2319827 и CN101704763 А, имеют некоторые недостатки. Авторы настоящего изобретения попытались повторить указанные способы и обнаружили, что они не могут быть воспроизведены с получением стабильных результатов, потому что они приводят к разным кристаллическим формам и зачастую к смесям различных кристаллических форм агомелатина. Задачи, решаемые в настоящем изобретении Целью настоящего изобретения создание способа получения новой кристаллической формы агомелатина, называемой в настоящем изобретении формой L. Описание изобретения Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что можно получить новую кристаллическую формуL агомелатина с помощью простого надежного способа, включающего быстрое охлаждение раствора,содержащего агомелатин в растворителе. Таким образом, в соответствии с одним из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к способу получения новой кристаллической формы L агомелатина из раствора агомелатина в растворителе, характеризующемуся тем, что агомелатин кристаллизуют за счет мгновенного осаждения из указанного раствора при температуре -10 С или ниже, при условии что указанный растворитель имеет температуру замерзания ниже используемой температуры. Под "кристаллической формой I агомелатина", в настоящем изобретении называемой также "полиморф I агомелатина" или "форма агомелатина I", авторы изобретения понимают кристаллическую форму,описанную в Acta Cryst, 1994, С 50, 907-910. Под "кристаллической формой L агомелатина", в настоящем изобретении называемый также "полиморф L агомелатина" или "форма агомелатина L", авторы изобретения понимают кристаллическую форму, характеризующуюся спектром рентгеновской дифракции, приложенным к настоящему описанию в качестве фиг. 1. В частности, форма L агомелатина характеризуется следующими главными пиками: при угле 2-тета 9,48, 10,30, 11,84, 12,78, 13,78, 15,12, 16,08, 17,28, 18,50, 19,06, 20,80, 21,14, 23,84, 25,70, 28,47, 30,05. Ячейка полиморфа L является моноклинной С 2 со следующими параметрами: В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления настоящее изобретение относится к способу получения новой кристаллической формы L агомелатина из раствора агомелатина в растворителе, отличающемуся тем, что агомелатин кристаллизуют за счет мгновенного осаждения из указанного раствора при температуре -10 С или ниже, при условии что указанный растворитель имеет температуру замерзания ниже используемой температуры. Этот же способ позволяет получать кристаллическую форму I агомелатина, если во время осаждения использовать затравку формы I агомелатина."Затравка агомелатина формы I" здесь означает небольшое количество, например 0,1-1,0%, агомелатина в кристаллической форме I. Растворитель, используемый в способе по изобретению, должен обязательно иметь точку замерзания ниже температуры, при которой осуществляют мгновенное осаждение агомелатина в формах I и L,чтобы не допустить перехода указанного растворителя в твердое состояние. Например, в соответствии с настоящим изобретением если агомелатин осаждают при -12 С, необходимо использовать растворитель, имеющий точку замерзания ниже -12 С, например точку замерзания-15 С или ниже; если агомелатин осаждают при -18 С, следует использовать растворитель, имеющий точку замерзания ниже -18 С, например точку замерзания -20 С или ниже; если агомелатин осаждают при -20 С, необходимо использовать растворитель, имеющий точку замерзания ниже -20 С, например точку замерзания -22 С или ниже, и так далее. Указанный растворитель может быть выбран, например, из спиртов, простых эфиров, например изопропилового эфира, кетонов, сложных эфиров, ароматических растворителей, например толуола, бензола, ксилолов и т.п.; алканов, например гексана, гептана и т.д.; гетероциклических растворителей, например тетрагидрофурана, а также их смесей. Особенно предпочтительными растворителями являются ароматические углеводороды, из которых толуол является особенно предпочтительным растворителем. Предпочтительно выражение "температура равна -10 С или ниже означает температуру -15 С или ниже, предпочтительно -18 С или ниже, еще более предпочтительно примерно -20 С или ниже."Мгновенное осаждение" означает, что раствору агомелатина не дают охлаждаться медленно, а вместо этого его резко доводят до температуры -10 С или ниже,предпочтительно -18 С или ниже. Было обнаружено, что такое внезапное понижение температуры способствует осаждению формы L агомелатина или формы I, если в сосуде кристаллизации присутствует затравка этой кристаллической формы. Соотношение агомелатин/растворитель в растворе не является критичным и зависит от используемого растворителя, предпочтительно оно составляет около 10-15 литров на кг агомелатина, например приблизительно 12 л на кг агомелатина. Указанные объемы значительно ниже, чем объемы, используемые в предшествующем уровне техники. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения внезапное понижение температуры раствора, описанное выше и необходимое для осаждения формы L (или формы I) агомелатина,можно осуществлять посредством медленного выливания указанного раствора окружающую среду с достаточно низкой температурой. Таким образом, резкое охлаждение раствора осуществляется без нагрева указанной среды, т.е. с гарантированным поддержанием температуры, подходящей для осаждения желаемой кристаллической формы. Таким образом, для получения агомелатина формы L раствор агомелатина, как он определен выше,можно медленно выливать в подходящий сосуд, например в реактор, предварительно охлажденный до температуры -10 С или ниже, предпочтительно до указанной выше температуры, т.е. таким образом,чтобы поддерживать температуру в реакторе -10 С или, предпочтительно, ниже, еще более предпочтительно -18 С или ниже. В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения реактор содержит небольшое количество насыщенного раствора агомелатина,предварительно охлажденного до выбранной температуры. В соответствии с особенно предпочтительным вариантом осуществления изобретения указанным растворителем является толуол. При желании можно использовать затравку формы L агомелатина для его предпочтительного осаждения. Для получения формы I агомелатина достаточно осуществить описанный выше способ с использованием затравки указанной формы I в указанном сосуде."Насыщенный раствор агомелатина" означает раствор выбранного растворителя, в котором растворено максимально возможное при указанной температуре количество агомелатина. Температура раствора агомелатина, когда его добавляют в сосуд или в реактор, может быть в диапазоне между комнатной температурой и температурой кипения используемого растворителя, например около 40-50 С. Оптимальная температура может быть легко подобрана специалистом в данной области техники, с учетом, также, растворимости агомелатина в данном растворителе. Кристаллическая форма L агомелатина представляет собой дополнительный объект настоящего изобретения, равно как объектами настоящего изобретения являются и фармацевтические композиции,ее содержащие, и ее применение в терапии, в частности для лечении депрессии. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения исходный агомелатин может быть получен путем ацетилирования 2-(7-метоксинафт-1-ил)этиламина в подходящем растворителе, а раствор, образующийся в результате этой реакции после водной очистки, может быть использован в качестве исходного раствора для осуществления способа по настоящему изобретению. Растворитель в данном случае может представлять собой растворитель, имеющий температуру замерзания ниже -10 С, предпочтительно -18 С или ниже, и пригодный для осуществления реакции ацетилирования. Указанный растворитель может быть выбран, например, из простых эфиров, например изопропилового эфира; кетонов; сложных эфиров; ароматических растворителей, например толуола, бензола, ксилолов и т.п.; алканов, например гексана, гептана и т.д.; гетероциклических растворителей, например тетрагидрофурана, а также их смесей. Преимущественно используется один единственный растворитель. Ароматические углеводороды, из которых толуол является особенно предпочтительным, представляют собой особенно предпочтительные растворители. Примеры данного варианта осуществления изобретения представлены в экспериментальной части настоящего описания. Преимущества способа по изобретению по сравнению с известным уровнем техники очевидны. Процесс по изобретению является стабильно воспроизводимым и всегда обеспечивает получение агомелатина в новой форме L или в форме I, если добавляется его затравка, как это описано выше. Кроме того, как сказано выше, в способе по изобретению используются более низкие объемы растворителя, что является важным техническим преимуществом для промышленного процесса, подразумевающего получение больших количеств продукта. Кроме того, возможность использования одного единственного растворителя вместо смеси органического растворителя и воды облегчает выделение и рециркуляцию растворителя по сравнению с рециркуляцией комбинации растворителей, смешиваемых друг с другом, подобных растворителям, используемым в известном уровне техники, как уже упоминалось выше. Далее настоящее изобретение будет описано более подробно, с использованием следующих экспериментальных примеров, использующихся исключительно в неограничивающих иллюстративных целях. Также для сравнения приводятся экспериментальные примеры, демонстрирующие недостатки известного уровня техники. Экспериментальная часть Пример 1. Получение кристаллической формы L агомелатина из 2-(7-метокси-1-нафтил)метиламина HCl В 5-литровый реактор загружают 2000 мл воды, 250 г 2-(7-метокси-1-нафтил)метиламина HCl и 2500 мл толуола. Перемешивают и загружают 80 г 30% аммиака в воде, получая таким образом рН 9. Перемешивают в течение 1 ч, декантируют в течение 20 мин и разделяют фазы. Проводят обратную экстракцию водной фазы с использованием 250 мл свежего толуола. Две обогащенные толуолом фазы объединяют и промывают 500 мл воды. Водные фазы отбрасывают. Фазу толуола обезвоживают путем перегонки с примерно 250 мл растворителя. Обезвоженные, обогащенные толуолом фазы нагревают до 35 С и в них загружают 120 г триэтиламина. Через 10 мин загружают 120 г уксусного ангидрида, температура увеличивается до 47 С. Температуру доводят до 65 С и выдерживают в течение 1 ч. Нагрев останавливают, загружают 1000 мл воды, перемешивают в течение 20 мин при 50 С, декантируют в течение 20 мин и отбрасывают водную фазу. Фазу толуола промывают при 50 С 1000 мл 2% NaHCO3 в воде, а затем 1000 мл воды. Фазу толуола выдерживают при 50-60 С и загружают ее медленно в реактор, предварительно охлажденный по крайней мере до -20 С и содержащий 400 мл толуола, предварительно охлажденного до -20 С и насыщенного агомелатином. Скорость добавления регулируют таким образом, чтобы всегда поддерживать внутреннюю температуру на уровне по крайней мере -20 С. В конце добавления смесь оставляют перемешиваться в течение 10-20 мин и затем фильтруют, промывают панель с 400 мл холодного толуола. Получают 220 г влажного полиморфного агомелатина L. Пример 2. Получение кристаллической формы L агомелатина из 2-(7-метокси-1 нафтил)метиламина HCl Действуют, как описано в примере 1, но используют затравку агомелатина формы L в насыщенном растворителе при -20 С. Получают полиморфный агомелатин L. Пример 3. Получение кристаллической формы L агомелатина из 2-(7-метокси-1-нафтил)метиламина HCl Действуют, как описано в примере 1, но используют соответствующее количество изопропилового эфира, вместо толуола. Получают полиморфный агомелатин L. Пример 4. Получение кристаллической формы L агомелатина из 2-(7-метокси-1 нафтил)метиламина (основание) 120 г триэтиламина загружают при перемешивании в 5-литровый реактор, содержащий 210 г 2-(7 метокси-1-нафтил)метиламина (основание) в 2500 мл толуола, нагретого до 35 С. Через 10 мин загружают 120 г уксусного ангидрида, температура поднимается до 47 С. Температуру доводят до 65 С и поддерживают в течение 1 ч. Нагрев останавливают и загружают 1000 мл воды, перемешивают в течение 20 мин при 50 С, декантируют в течение 20 мин и отбрасывают водную фазу. Фазу толуола промывают при 50 С 1000 мл 2% NaHCO3 в воде, а затем 1000 мл воды. Фазу толуола выдерживают при 50-60 С и медленно загружают в реактор, предварительно охлажденный по крайней мере до -20 С и содержащий 400 мл толуола, предварительно охлажденного до -20 С и насыщенного агомелатином. Скорость добавления регулируют таким образом, чтобы постоянно поддерживать внутреннюю температуру на уровне по крайней мере -20 С. В конце добавления смесь оставляют перемешиваться в течение 10-20 мин и затем фильтруют, промывают панель с 400 мл холодного толуола. Получают 220 г сырого агомелатина (полиморф L). Пример 5. Получение кристаллической формы L агомелатина из раствора агомелатина 220 г влажного агомелатина (например, агомелатин, полученный в примерах 1-3 или в любом другом процессе) и 2000 мл толуола загружают в 5-литровый реактор. Нагревают до 65 С, достигая полного растворения. Раствор подают на капельную воронку, снабженную нагревательным кожухом, установленным на 65 С, и фильтруют. Горячий толуольный раствор агомелатина загружают в реактор, охлажденный до по крайней мере -20 С, содержащий 400 мл толуола, предварительно охлажденного до -20 С и насыщенного агомелатином. Скорость добавления регулируют таким образом, чтобы постоянно поддерживать внутреннюю температуру на уровне по крайней мере -20 С. В конце добавления смесь оставляют перемешиваться в течение 10-20 мин и затем фильтруют, промывают панель с 400 мл холодного толуола. Получают 220 г влажного полиморфного агомелатина L в чистой форме. Пример 6. Получение кристаллической формы L агомелатина из раствора агомелатина Действуют, как описано в примере 4, но вместо толуола используют соответствующее количества этанола и затравку агомелатина в форме L в насыщенном растворителе при -20 С. Получают полиморфный агомелатин L в чистой форме. Пример 7. Получение кристаллической формы I агомелатина из 2-(7-метокси-1-нафтил)метиламинаHCl 2000 мл воды, 250 г 2-(7-метокси-1-нафтил)метиламина HCl и 2500 мл толуола загружают в 5 литровый реактор. Перемешивают и загружают 80 г 30% аммиака в воде, получая рН 9. Перемешивают в течение 1 ч, декантируют в течение 20 мин и фазы разделяют. Проводят обратную экстракцию водной фазы с использованием 250 мл свежего толуола. Две обогащенные толуолом фазы объединяют и промывают 500 мл воды. Водные фазы отбрасывают. Фазу толуола обезвоживают перегонкой с примерно 250 мл растворителя. Обезвоженные, обогащенные толуолом фазы нагревают до 35 С и загружают 120 г триэтиламина. Через 10 мин загружают 120 г уксусного ангидрида, температура поднимается до 47 С. Температуру доводят до 65 С и поддерживают в течение 1 ч. Нагрев останавливают и загружают 1000 мл воды, перемешивают в течение 20 мин при 50 С, декантируют в течение 20 мин и водную фазу отбрасывают. Фазу толуола промывают при 50 С 1000 мл 2% NaHCO3 в воде, а затем 1000 мл воды. Фазу толуола выдерживают при 50-60 С и загружают медленно в реактор, предварительно охлажденный по крайней мере до -20 С и содержащий 400 мл толуола, предварительно охлажденного по крайней мере до -20 С,насыщенного агомелатином и содержащего затравку формы I агомелатина. Скорость добавления регулируют таким образом, чтобы всегда поддерживать внутреннюю температуру по крайней мере -20 С. В конце добавления смесь оставляют перемешиваться в течение 10-20 мин и затем фильтруют, промывают панель с 400 мл холодного толуола. Получают 220 г полиморфного сырого агомелатина I. Пример 8. Получение кристаллической формы I агомелатина из 2-(7-метокси-1-нафтил)метиламинаHCl Действуют, как описано в примере 7, используя вместо толуола соответствующее количество гексана. Получают полиморфный агомелатин I. Пример 9. Получение кристаллической формы I агомелатина исходя из 2-(7-метокси-1 нафтил)метиламина (основа) 120 г триэтиламина загружают при перемешивании в 5-литровый реактор, содержащий 210 г 2-(7 метокси-1-нафтил)метиламина в 2500 мл толуола, нагретого до 35 С. Через 10 мин загружают 120 г уксусного ангидрида, температура поднимается до 47 С. Температуру доводят до 65 С и выдерживают в течение 1 ч. Нагрев останавливают и загружают 1000 мл воды, перемешивают в течение 20 мин при 50 С, декантируют в течение 20 мин и отбрасывают водную фазу. Фазу толуола промывают при 50 С 1000 мл 2% NaHCO3 в воде, а затем 1000 мл воды. Фазу толуола выдерживают при 50-60 С и медленно загружают в реактор, предварительно охлажденный по крайней мере до -20 С и содержащий 400 мл толуола, предварительно охлажденного по крайней мере до -20 С, насыщенного агомелатином и содержащего затравку формы I агомелатина. Скорость добавления регулируют таким образом, чтобы постоянно поддерживать внутреннюю температуру на уровне по крайней мере -20 С. В конце добавления смесь оставляют перемешиваться в течение 10-20 мин и затем фильтруют, промывают панель с 400 мл холодного толуола. Получают 220 г влажного полиморфного агомелатина I. Пример 10. Получение кристаллической формы I агомелатина из раствора агомелатина 220 г влажного сырого агомелатина (например, полученного в примерах 6-8 или в любом другом процесса) и 2000 мл толуола загружают в 5-литровый реактор. Смесь нагревают до 65 С, достигая полного растворения. Раствор подают на капельную воронку, снабженную нагревательным кожухом, установленным на 65 С, и фильтруют. Горячий толуольный раствор сырого агомелатина загружают во второй реактор, содержащий 400 мл толуола, предварительно охлажденного до температуры -20 С, насыщенного агомелатином и содержащего затравку формы I агомелатина. Скорость добавления регулируют таким обра-4 024327 зом, чтобы постоянно поддерживать внутреннюю температуру на уровне по крайней мере -20 С. В конце добавления смесь оставляют перемешиваться в течение 10-20 мин и затем фильтруют, промывают панель с 400 мл холодного толуола. Получают 220 г влажного чистого полиморфного агомелатина I. Пример 11. Получение кристаллической формы I агомелатина из раствора агомелатина Действуют, как описано в примере 10, но вместо толуола используют соответствующее количество метилизобутилкетона. Получают чистый полиморфный агомелатин I. Сравнительные примеры Ниже приведены примеры воспроизведения способов, описанных в предшествующем уровне техники в отношении получения формы I. Сравнительный пример (а). 10 г агомелатина растворяют в 30 мл метанола. Раствор добавляют по каплям к 200 мл воды при температуре ниже 30 С. Образовавшийся кристалл отделяют путем фильтрации и сушат в вакууме при 30 С. Получают смесь полиморфных форм I и II агомелатина. Сравнительный пример (b). 10 г агомелатина растворяют в 50 мл ацетона. Раствор добавляют по каплям к 1000 мл воды при температуре ниже 30 С. Образовавшийся кристалл отделяют путем фильтрации и сушат в вакууме при 30 С. Получают полиморф агомелатина II. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения кристаллической формы L агомелатина из раствора агомелатина в растворителе, отличающийся тем, что агомелатин кристаллизуют за счет мгновенного осаждения из указанного раствора при температуре -10 С или ниже при условии, что указанный растворитель имеет температуру замерзания ниже используемой температуры. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что указанная температура равна -18 С или ниже. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что указанная температура равна -20 С или ниже. 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что указанный растворитель выбирают из спиртов; простых эфиров; кетонов; сложных эфиров; ароматических растворителей; алканов; гетероциклических растворителей, а также их смесей. 5. Способ по п.4, отличающийся тем, что указанный растворитель выбирают из ароматических углеводородов и их смесей. 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что указанный раствор агомелатина медленно выливают в подходящий сосуд, предварительно охлажденный до температуры -10 С или ниже, и полученный осадок выделяют. 7. Кристаллическая форма L агомелатина, которая характеризуется спектром рентгеновской дифракции, представленным на фиг. 1. 8. Кристаллическая форма L агомелатина по п.7, которая характеризуется следующими главными пиками: при углах 2-тета 9,48, 10,30, 11,84, 12,78, 13,78, 15,12, 16,08, 17,28, 18,50, 19,06, 20,80, 21,14,23,84, 25,70, 28,47, 30,05. 9. Фармацевтическая композиция для лечении депрессии, включающая кристаллическую форму L по п.7 или 8. 10. Кристаллическая форма L агомелатина по п.7 или 8, полученная способом по любому из пп.1-6.