Новый способ синтеза агомелатина

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ЕВРАЗИЙСКОМУ ПАТЕНТУ Дата публикации и выдачи патента НОВЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА АГОМЕЛАТИНА Способ промышленного синтеза соединения формулы (I)(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR) 015545 Настоящее изобретение относится к новому способу промышленного синтеза агомелатина, или N[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида, формулы (I) Агомелатин, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид, обладает ценными фармакологическими свойствами. Действительно, он обладает двойственными характеристиками, с одной стороны, являясь агонистом рецепторов мелатонинэргической системы, а с другой стороны, антагонистом 5-HT2C рецептора. Эти свойства задействованы в его активности в центральной нервной системе и, в особенности, при лечении тяжелой депрессии, сезонных аффективных расстройств, нарушений сна, патологии сердечнососудистой системы, патологии пищеварительной системы, бессонницы и утомления вследствие нарушения суточного ритма организма в связи с перелетом через несколько часовых поясов, нарушений аппетита и ожирения. Агомелатин, его получение и терапевтическое применение описано в заявках на европейский патент EP 0447285 и EP 1564202. В связи с ценными фармацевтическими свойствами этого соединения, является важным его получение при помощи эффективного способа промышленного синтеза, который легко может быть осуществлен в промышленном масштабе и обеспечивает получение агомелатина с высоким выходом и очень хорошей степенью очистки. В заявке на патент EP 0447285 описано получение агомелатина посредством восьми стадий, используя в качестве исходного вещества 7-метокси-1-тетралон, что обеспечивает в среднем выход меньше чем 30%. В заявке на патент EP 1564202 заявителем был описан новый, намного более эффективный и осуществимый в промышленном масштабе путь синтеза посредством только четырех стадий, что предоставляет возможность получать агомелатин высоковоспроизводимым образом в хорошо определенной кристаллической форме. В настоящее время заявитель продолжал свои исследования и разработал новый способ синтеза агомелатина, который является еще более эффективным, чем описанный в известном уровне техники: агомелатин получают непосредственно, используя в качестве исходного вещества (7 метокси-1-нафтил)ацетонитрил, который предоставляет возможность осуществить полный синтез только в три стадии, используя в качестве исходного вещества 7-метокси-1-тетралон. Этот новый способ предоставляет возможность получить агомелатин воспроизводимым образом и без необходимости лабораторной очистки, с чистотой, совместимой с его применением в качестве фармацевтически активного компонента. Сохранение одной или более стадий в способе синтеза всегда является желательным для промышленности, поскольку это позволяет сохранить время, увеличить выход и, следовательно, уменьшить окончательную стоимость. Тем не менее, уменьшение количества стадий в процедуре синтеза не является тривиальным действием, в особенности, когда задействованы промышленные количества: объединение двух стадий в одну приводит к повышению числа и количества присутствующих реагентов и вследствие повышения комплексности смеси очистка продукта реакции становится более сложной. В завершение, возможность появления вторичных продуктов в связи с одновременным присутствием большого количества реагентов является очень высокой. Сейчас заявитель разработал промышленный способ, который предоставляет возможность получить агомелатин непосредственно, используя в качестве исходного вещества (7-метокси-1-нафтил)ацетонитрил. В частности, настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза соединения формулы (I) где способ характеризуется тем, что подвергают реакции (7-метокси-1-нафтил)ацетонитрил формулы (II) который подвергают восстановлению водородом в присутствии никеля Ренея в среде, содержащей уксусный ангидрид в полярной протонной среде, получая соединение формулы (I), которое выделяют в-1 015545 форме твердого вещества. Соединение формулы (II) получают с помощью общепринятых реакций органической химии. Соединение формулы (II) может быть получено, например, путем конденсации цианоуксусной кислоты с 7 метокситетралоном с последующим окислением продукта конденсации, как описано в заявках на патентEP 1564204 и EP 1564205. Предпочтительно превращение соединения формулы (II) в соединение формулы (I) в соответствии с изобретением осуществляют под минимальным давлением 5 бар и более предпочтительно осуществляют, используя давление от 10 до 50 бар водорода. Благоприятно, превращение соединения формулы (II) в соединение формулы (I) в соответствии с изобретением осуществляют при температуре от 25 до 90C и в особенности от 50 до 70C. Количество никеля Ренея, используемое в реакции превращения соединения формулы (II) в соединение формулы (I), составляет по меньшей мере 5 вес.% и более предпочтительно от 10 до 20 вес.%. Реакционная среда для реакции превращения соединения формулы (II) в соединение формулы (I) предпочтительно содержит один или более полярных протонных растворителей, таких как этанол, уксусная кислота и/или вода и более предпочтительно этанол и/или вода. Необязательно, реакционная среда дополнительно содержит ацетат натрия. Этот способ является особенно ценным, учитывая следующие обоснования: он предоставляет возможность получить соединение формулы (I) в промышленном масштабе за одну стадию, используя в качестве исходного вещества (7-метокси-1-нафтил)ацетонитрил, с очень хорошим выходом больше чем 85%; этот новый способ, соответственно, позволяет получить соединение формулы (I) только за 3 стадии, используя в качестве исходного вещества 7-метокситетралон; полученное соединение формулы (I) имеет воспроизводимым образом характеристики кристаллической формы, описанные в заявке на патент EP 1564202; режимы эксплуатации были разработаны таким образом, чтобы предоставить возможность минимизировать образование основного побочного продукта реакции: N,N-бис[2-(7-метокси-1 нафтил)этил]ацетамид, который возникает в результате димеризации между двумя промежуточными продуктами реакции; a priori в действительности это является очень сложным - принимая во внимание длительное существование вторичной реакции, которая значительно повышается по величине, если реакцию осуществляют в виде реакции "в одном сосуде" - предусматривая непосредственное получение соединения формулы (I), используя в качестве исходного вещества (7-метокси-1-нафтил)ацетонитрил в чистых условиях, которые согласуются с его последующим фармацевтическим применением; продолжительные и чрезвычайно подробные описания режимов эксплуатации необходимы для получения содержания примесей для димеризованного соединения, которые приемлемы для последующего применения соединения формулы (I) в качестве лекарственного средства. Примеры, представленные ниже, приведены с целью иллюстрации, но никоим образом не ограничивают изобретение. Пример 1. N-[2-(7-Метокси-1-нафтил)этил]ацетамид. Стадия A. (7-Метокси-3,4-дигидро-1-нафтил)ацетонитрил. В реактор объемом 670 л вносили 85,0 кг 7-метокси-1-тетралона, 60,3 кг цианоуксусной кислоты и 15,6 кг гептановой кислоты в толуоле в присутствии 12,7 кг бензиламина (или 11,0 кг анилина). Смесь нагревали в колбе с обратным холодильником. После израсходования всего исходного субстрата раствор охлаждали и фильтровали. Образованный осадок промывали толуолом и затем полученный фильтрат промывали 2 н. раствором гидроксида натрия и затем водой до достижения нейтральности. После упаривания растворителя полученное твердое вещество перекристаллизовывали из смеси этанол/вода (80/20),получая указанный в заглавии продукт с выходом 90% и с химической чистотой больше чем 99%. Точка плавления 48-50C. Стадия B. (7-Метокси-1-нафтил)ацетонитрил. В реактор объемом 670 л вносили 12,6 кг 5% палладия на угле в толуоле, который нагревали в колбе с обратным холодильником; затем добавляли 96,1 кг (7-метокси-3,4-дигидро-1-нафтил)ацетонитрила,растворенного в толуоле, а также 63,7 кг аллилметакрилата. Реакцию объединяли при дефлегмации и за превращением наблюдали с помощью парофазной хроматографии. После израсходования всего исходного субстрата реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем фильтровали. После упаривания толуола полученный твердый остаток перекристаллизовывали из смеси этанол/вода(80/20), получая указанный в заглавии продукт с выходом 91% и с химической чистотой больше чем 99%. Точка плавления 83C. Стадия C. N-[2-(7-Метокси-1-нафтил)этил]ацетамид. В реактор объемом 8 л вносили 136 г никеля Ренея, 2,06 л этанола и 0,23 л воды. Во время перемешивания при 70C и под давлением 30 бар водорода медленно добавляли соединение, полученное на стадии В (0,8 кг), растворенное в уксусном ангидриде (2,4 л). После окончания добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч под давлением водорода 30 бар; затем в реакторе снижали давление и жидкости фильтровали. После концентрирования смеси остаток кристаллизовали из смеси этанол/вода-2 015545 35/65, получая указанный в заглавии продукт с выходом 89% и с химической чистотой больше чем 99%. Точка плавления 108C. Пример 2. Определение кристаллической формы соединения N-[2-(7-метокси-1-нафтил) этил]ацетамида, полученного в примере 1. Регистрацию данных осуществляли при помощи дифрактометра Bruker AXS D8 с высокой разрешающей способностью со следующими параметрами: угловой диапазон 3-90 в пересчете на 2, шаг 0,01 и 30 с на шаг. Порошок N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида, полученный в примере 1, помещали на передающую закрепленную подложку. Источником рентгеновских лучей являлась медная трубка (CuK1=1,54056 ). Установка включала передний монохроматор (Ge(111) кристалл) и полупроводниковый детектор с энергетической разрешающей способностью (МХР-D1, Moxtec-SEPH). Соединение хорошо кристаллизовалось: ширина луча на половине высоты составляла порядка 0,07 в пересчете на 2. Таким образом были определены следующие параметры: кристаллическая структура элементарной ячейки: моноклинная,параметры элементарной ячейки: a=20,0903 , b=9,3194 , c=15,4796 , =108,667,пространственная группа: P2l/n,число молекул в элементарной ячейке: 8,объем элементарной ячейки:Vэлементарной ячейки=2746,742 3,плотность: d=1,13 г/см 3. Пример 3. Определение с помощью диаграммы рентгеновской порошковой дифракции кристаллической формы соединения N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида, полученного в примере 1. Кристаллическую форму соединения, полученного в примере 1, характеризовали с помощью следующей диаграммы рентгеновской порошковой дифракции, измеренной с помощью дифрактометра Siemens D5005 (медный антикатод) и выраженной в виде межплоскостного расстояния d, угла Брегга 2 и относительной интенсивности (выраженной в виде процента относительно наиболее интенсивной линии) ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ промышленного синтеза соединения формулы (I) который характеризуется тем, что подвергают реакции (7-метокси-1-нафтил)ацетонитрил формулы (II) который подвергают восстановлению водородом в присутствии никеля Ренея в среде, содержащей уксусный ангидрид в полярной протонной среде, получая соединение формулы (I), которое выделяют в форме твердого вещества. 2. Способ синтеза соединения формулы (I) по п.1, который характеризуется тем, что реакцию осуществляют под давлением от 10 до 50 бар водорода. 3. Способ синтеза соединения формулы (I) по п.1, который характеризуется тем, что реакцию осуществляют при температуре от 25 до 90C. 4. Способ синтеза соединения формулы (I) по п.1, который характеризуется тем, что количество никеля Ренея, используемое в реакции, составляет от 10 до 20 вес.%. 5. Способ синтеза соединения формулы (I) по п.1, который характеризуется тем, что реакционная среда для реакции содержит этанол и/или воду. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2