Применение агониста каппа опиоидных рецепторов периферического действия ici 204,448 для приготовления средств для лечения синдрома отмены никотина

ПРИМЕНЕНИЕ АГОНИСТА КАППА ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ICI 204,448 ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА ОТМЕНЫ НИКОТИНА Изобретение относится к области медицины, а именно к применению ICI 204,448 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления средств для синдрома отмены никотина. Для лечения синдрома отмены никотина млекопитающему перорально вводят ICI 204,448 или его фармацевтически приемлемую соль. Средства синдрома отмены никотина могут быть приготовлены в единичной дозированной лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из таблетированной формы, капсулированной формы, порошка, раствора или сиропа.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ"НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ НОРМАЛЬНОЙ ФИЗИОЛОГИИ ИМЕНИ П.К. АНОХИНА" РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК (ФГБУ "НИИНФ ИМ. П.К. АНОХИНА" РАМН) (RU) Изобретение относится к области медицины и касается применения агонистов периферических каппа-опиоидных рецепторов, например ICI 204,488, для облегчения процесса бросания курить у субъектов, нуждающихся в этом. Курение табака является фактором риска рака легких, облитерирующего эндартериита и сердечнососудистых заболеваний. Известные средства для лечения табакокурения представляют собой препараты, содержащие никотин для заместительного лечения или ядовитые средства для аверсивной терапии (Г.В. Погосова, Н.М. Ахмеджанов, Н.П. Качанова, И.Е. Колтунов "Современные принципы медикаментозного лечения табакокурения и никотиновой зависимости", Профилактическая медицина, 2009, 5, с. 29-34). Ни те ни другие не оказывают должного эффекта либо из-за возобновления усиленного синдрома отмены, либо из-за отсутствия воздействия на патогенетические механизмы зависимости. Наиболее близкий аналог описан в заявке WO 1997018781 A1 "Method of treating nicotine dependence, в которой предлагается использовать для лечения никотиновой зависимости антагонист опиатных рецепторов налмефен. Однако, такое применение требует системного введения препарата с воздействием на центральную нервную систему, что приводит к ряду побочных эффектов. Агонисты каппа-опиоидных рецепторов, как показали ряд авторов, приводят к усилению синдрома отмены никотина в связи с угнетением выброса дофамина из дофаминсодержащих терминалей в прилежащем ядре и усилением обратного захвата дофамина (Spanagel R., Ytrtz A., Shippenberg T.S. Opposingsystems by chronic nicotine modulate the nicotine withdrawal syndrome in an age-dependent manner. Psychopharmacology (Berl), 2012, vol.224, p.289-301). Таким образом, для купирования синдрома отмены никотина необходимо подавить активность каппа-опиоидной системы в ЦНС, в частности в прилежащем ядре. Однако, применение центральных антагонистов каппа-опиоидных рецепторов может приводить к серьезным нарушениям работы ЦНС. Наши работы (Судаков С.К., Тригуб М.М. Гипотеза реципрокного взаимодействия центрального и периферического отделов эндогенной опиоидной системы. Бюл. экспер. биол. 2008, т.146, 12, с.604-607) показали, что воздействие агонистов периферических опиоидных рецепторов приводит к подавлению активности одноименной системы в центре. Таким образом, периферическое применение агонистов каппа-опиоидных рецепторов, не проникающих через гематоэнцефалический барьер, должно привести к подавлению активности каппа-опиоидной системы в ЦНС,усилению выброса дофамина в прилежащем ядре и подавлению синдрома отмены никотина. Кроме того,известно, что отмена никотина у никотинзависимых субъектов приводит к увеличению потребления пищи, что нередко является причиной отказа от бросания курить. Известен селективный агонист каппа-опиоидных рецепторов ICI 204,448. В связи с тем, что данное соединение не проникает через гематоэнцефалический барьер, его используют в научных целях, в тех случаях, когда необходимо исследовать эффекты центрального или периферического действия раздельно. ICI 204,448 имеет CAS121264-04-8, химическое название (RS)-[3-[1-(3,4-дихлорофенил)ацетил]метилоамино]-2-(1-пирролидинил)этил]фенокси]гидрохлорид уксусной кислоты, где RS - стереохимические изомеры, и структурную формулу (I) Авторами ранее обнаружено, что ICI 204,448 подавляет усиление пищевого поведения, вызванное отменой никотина у никотинзависимых субъектов при оральном применении. Этот эффект ICI 204,448 неизвестен и не может быть предсказан очевидным образом исходя из известного механизма действия этого соединения. Задачей изобретения является создание безопасного и эффективного средства для лечения никотиновой зависимости. В рамках настоящего изобретения предложено средство для лечения синдрома отмены никотина у млекопитающего, характеризующееся тем, что это средство содержит селективный агонист каппаопиоидных рецепторов ICI 204,448 или его фармацевтически приемлемую соль. Кроме того, предложены способ лечения синдрома отмены никотина, характеризующийся тем, что млекопитающему перорально вводят ICI 204,448 или его фармацевтически приемлемую соль для приготовления средства для лечения синдрома отмены никотина. Конкретные варианты реализации заявленных изобретений могут предусматривать применение в качестве фармацевтически приемлемой соли ICI 204,448 гидрохлорида CAS121264-04-8; доза ICI 204,448 в единичной дозированной форме для лечения синдрома отмены никотина может составлять 0,2 мг, а средство для лечения синдрома отмены никотина может быть приготовлено в единичной дозированной лекарственной форме, выбранной из группы, состоящей из таблетированной формы, капсулированной формы, порошка, раствора или сиропа. Используя настоящее изобретение, становится возможным подавлять синдром отмены никотина у млекопитающих, нуждающихся в этом. Предпочтительно млекопитающее - это человек, страдающий никотиновой зависимостью (табакокурением). Изобретение поясняется фиг. 1, иллюстрирующей изменение двигательной активности крыс различных экспериментальных групп в условных единицах согласно примеру 2, фиг. 2, иллюстрирующей изменение уровня метаболизма (ккал/кг/ч) крыс различных экспериментальных групп согласно примеру 3, и фиг. 3, иллюстрирующей потребление корма (г) крысами различных экспериментальных групп согласно примеру 4. Следующие примеры демонстрируют изобретение. Примеры приведены только для иллюстрации и не ограничивают никоим образом настоящее изобретение. Пример 1. Снижение уровня тревожности, повышенного во время отмены никотина. Эксперименты проведены на крысах линии Wistar, самцах весом в начале экспериментов 200-220 г. Крыс содержали в условиях искусственного освещения (12 ч в сутки), постоянного доступа к стандартному комбинированному корму и воде в клетках по 10 животных. В течение 7 дней крысам вводили никотин подкожно в дозе 2 мг/кг дважды в сутки. Следующие 7 дней крысам вводили никотин дважды в сутки в дозе 3 мг/кг. Контрольным животным вводили изотонический раствор хлорида натрия. Последняя инъекция никотина (физ.раствора) при этом производилась за 24 ч до эксперимента. Непосредственно перед экспериментом крысам вводили внутрижелудочно физ. раствор (контроль) или орально ICI 204,448 в дозе 200 мкг/кг. Спустя 30 мин животные помещались в установку "крестообразный приподнятый лабиринт", где осуществляли регистрацию поведения крысы: латентный период первого выхода на открытые лучи, количество и время пребывания на открытых лучах, время пребывания в различных отделах лабиринта, количество и время "реакций чистки". Различия считали достоверными при р 0,05,вычисляя t-критерий для непарных случаев. Результаты (табл. 1) достоверно показывают, что применение ICI 204,448 подавляет анксиогенный эффект отмены никотина. Таблица 1 Достоверно отличается от животных в состоянии отмены никотина, р 0,05 (n=10). Пример 2. Подавление усиления двигательной активности, вызванного отменой никотина. Эксперименты проведены на крысах линии Wistar, самцах весом в начале экспериментов 200-220 г. Крыс содержали в условиях искусственного освещения (с 8 до 20 ч), постоянного доступа к стандартному комбинированному корму и воде. Крысы были разделены на 3 группы по 8 животных в каждой. Крысам первой группы в течение 14 дней дважды в сутки подкожно вводили изотонический раствор хлорида натрия. Животным второй и третьей групп 7 дней подкожно дважды в сутки вводили раствор никотина(никотина тартрат фирмы ISN biomedical Inc, Ohio, USA) в дозе 2 мг/кг, а затем в течение еще 7 дней в дозе 3 мг/кг. Первой группе крыс перед экспериментом подкожно вводили изотонический раствор хлорида натрия внутрижелудочно через специальный зонд. Животным второй группы последнюю инъекцию никотина производили за 24 ч до эксперимента, а непосредственно перед экспериментом им вводили внутрижелудочно изотонический раствор хлорида натрия. Животные третьей группы также получали последнюю инъекцию никотина за 24 ч до эксперимента, непосредственно перед экспериментом им орально вводили ICI204, 448 (TOCRIS, Германия) в дозе 200 мкг/кг. Сразу после внутрижелудочного введения крыс индивидуально помещали в установку"Phenomaster" (TSE, Германия), где у них в условиях стандартной "домашней" клетки с приведенными выше условиями содержания регистрировали в течение 24 ч за каждые 60 мин двигательную активность по количеству пересеченных квадратов. Для оценки статистически значимых различий между параметрами, полученными у экспериментальных и контрольных животных, использовали анализ вариант (ANOVA) и t-критерий Стьюдента. На фиг. 1 показано, что применение ICI 204,448 достоверно снижает двигательную активность крыс, повышенную при отмене никотина в светлое время суток. Пример 3. Подавление усиления метаболизма, вызванного отменой никотина. Эксперименты проведены на крысах линии Wistar, самцах весом в начале экспериментов 200-220 г. Крыс содержали в условиях искусственного освещения (12 ч в сутки), постоянного доступа к стандартному комбинированному корму и воде. Крысы были разделены на 3 группы по 8 животных в каждой. Крысам первой группы в течение 14 дней дважды в сутки подкожно вводили изотонический раствор хлорида натрия. Животным второй и третьей групп 7 дней подкожно дважды в сутки вводили раствор никотина (никотина тартрат фирмы ISN biomedical Inc, Ohio, USA) в дозе 2 мг/кг, а затем в течение еще 7 дней в дозе 3 мг/кг. Первой группе крыс перед экспериментом подкожно вводили изотонический раствор хлорида натрия внутрижелудочно, через специальный зонд. Животным второй группы последнюю инъекцию никотина производили за 24 ч до эксперимента, а непосредственно перед экспериментом им вводили внутрижелудочно изотонический раствор хлорида натрия. Животные третьей группы также получали последнюю инъекцию никотина за 24 ч до эксперимента, непосредственно перед экспериментом им орально вводили ICI 204,448 (TOCRJS, Германия) в дозе 200 мкг/кг. Сразу после внутрижелудочного введения крыс индивидуально помещали в установку"Phenomaster", производства компании TSE (Германия), где у них в условиях стандартной "домашней" клетки с приведенными выше условиями содержания регистрировали в течение 24 ч за каждые 60 мин потребление кислорода и продукцию углекислого газа, по которым рассчитывался уровень метаболизма животного в ккал/ч/кг. Для оценки статистически значимых различий между параметрами, полученными у экспериментальных и контрольных животных, использовали анализ вариант (ANOVA) и t-критерий Стьюдента. На фиг. 2 показано, что применение ICI 204,448 достоверно снижает метаболизм крыс, повышенный при отмене никотина в светлое время суток. Пример 4. Подавление усиления пищевого поведения крыс, вызванного отменой никотина. Эксперименты проведены на крысах линии Wistar, самцах весом в начале экспериментов 200-220 г. Крыс содержали в условиях искусственного освещения (12 ч в сутки), постоянного доступа к стандартному комбинированному корму и воде. Крысы были разделены на 3 группы по 8 животных в каждой. Крысам первой группы в течение 14 дней дважды в сутки подкожно вводили изотонический раствор хлорида натрия. Животным второй и третьей групп 7 дней подкожно дважды в сутки вводили раствор никотина (никотина тартрат фирмы ISN biomedical Inc, Ohio, USA) в дозе 2 мг/кг, а затем в течение еще 7 дней в дозе 3 мг/кг. Первой группе крыс перед экспериментом подкожно вводили изотонический раствор хлорида натрия внутрижелудочно, через специальный зонд. Животным второй группы последнюю инъекцию никотина производили за 24 ч до эксперимента, а непосредственно перед экспериментом им вводили внутрижелудочно изотонический раствор хлорида натрия. Животные третьей группы также получали последнюю инъекцию никотина за 24 ч до эксперимента, непосредственно перед экспериментом им орально вводили ICI 204,448 (TOCRIS, Германия) в дозе 200 мкг/кг. Сразу после внутрижелудочного введения крыс индивидуально помещали в установку"Phenomaster", производства компании TSE (Германия), где у них в условиях стандартной "домашней" клетки с приведенными выше условиями содержания регистрировали в течение 24 ч за каждые 60 мин количество съеденного корма. Для оценки статистически значимых различий между параметрами, полученными у экспериментальных и контрольных животных, использовали анализ вариант (ANOVA) и t-критерий Стьюдента. Фиг. 3 показывает, что ICI 204,448 достоверно снижает потребление пищи, повышенное при отмене никотина в светлое время суток (представлена кумулятивная кривая, где каждое последующее значение суммируется с предыдущим). Пример 5. Средство для купирования синдрома отмены никотина. Примерный состав единичной дозированной формы средства лечения синдрома отмены никотина ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Средство для лечения синдрома отмены никотина, характеризующееся тем, что оно содержит ICI 204,448 или его фармацевтически приемлемую соль. 2. Способ лечения синдрома отмены никотина, характеризующийся тем, что млекопитающему перорально вводят ICI 204,448 или его фармацевтически приемлемую соль. 3. Применение ICI 204,448 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления средства для лечения синдрома отмены никотина.