Хондропротекторная фармацевтическая композиция в форме лиофилизата и способ ее получения

(56) RU-C1-2290922 Инструкция по медицинскому применению препарата ДОНА. Регистрационный номер: П Настоящее изобретение относится к комбинированной хондропротекторной фармацевтической композиции, содержащей глюкозамина сульфат, хондроитина сульфат, лидокаин и диэтаноламин и выполненной в форме порошка для приготовления раствора для внутримышечных инъекций. Композиция может применяться в терапии дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов и позвоночника, в частности остеоартроза, при острых болезненных состояниях, в том числе повторно в случае необходимости.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЗАКРЫТОЕ АКЦИОНЕРНОЕ ОБЩЕСТВО "МЕДИМЭКС" (ЗАО Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к комбинированной хондропротекторной фармацевтической композиции, обладающей регенерирующими, противовоспалительными и анальгезирующими свойствами, содержащей глюкозамина сульфат и хондроитина сульфат и выполненной в форме порошка для приготовления раствора для внутримышечных инъекций. Предпосылки к созданию изобретения Дегенеративно-дистрофические заболевания суставов и позвоночника, в частности остеоартроз, являются чрезвычайно распространенной причиной нетрудоспособности, вызывающей ухудшение качества жизни, особенно у пожилых людей. В основе дегенеративных дистрофических изменений при артрозе лежит повреждение хряща с последующей воспалительной реакцией, поэтому часто артроз называют артрозо-артритом. Артроз всегда связан с деформацией костной ткани, в связи с чем его также называют остеоартритом или деформирующим артрозом. Терминологические определения - остеоартроз, артроз, остеоартрит, деформирующий артроз - в настоящее время в X Международной классификации болезней представлены как синонимы. В основе поддержания функции сустава лежит хондромодулирующая терапия. Препаратыхондропротекторы (хондроитина сульфат и глюкозамин) применяют в виде курсового лечения внутрь. Хондроитина сульфат - высокомолекулярный полисахарид - обладает хондропротективным, хондростимулирующим и регенерирующим действием. Участвует в построении основного вещества хрящевой и костной ткани, стимулирует синтез глюкозаминогликанов, нормализует метаболизм гиалиновой ткани, способствует регенерации хрящевых поверхностей и суставной сумки, тормозит прогрессирование остеоартроза. Обладает анальгезирующим действием, уменьшает болезненность суставов, боли в состоянии покоя и при ходьбе, выраженность воспаления, способствует снижению потребности в нестероидных противовоспалительных средствах (НПВС) (Регистр лекарственных средств РЛС. Энциклопедия лекарств. Ежегодный сборник. ООО "РЛС-2004", 11 выпуск, с. 969). Глюкозамин обладает стимулирующим регенерацию хрящевой ткани, противовоспалительным,обезболивающим действием. Стимулирует биосинтез аминогликанов, способствует восстановлению хрящевых поверхностей и уменьшению дегенеративных изменений в суставах. Нормализует продукцию внутрисуставной жидкости, уменьшает болезненность суставов, улучшает их подвижность (Регистр лекарственных средств РЛС. Энциклопедия лекарств. Ежегодный сборник. ООО "РЛС-2004", 11 выпуск, с. 254). Первичная биологическая роль глюкозамина непосредственно обусловлена его способностью стимулировать биосинтез гликозаминогликанов и гиалуроновой кислоты, необходимых для формирования протеогликанов, находящихся в структурной матрице сустава. Хондроитин сульфат обеспечивает дополнительный субстрат для формирования здоровой суставной матрицы. Известно большое количество препаратов хондропротекторного действия в различных лекарственных формах, содержащих хондроитина сульфат и/или глюкозамин в качестве активного вещества. Инъекционной форме препарата зачастую отдают предпочтение в тех случаях, когда требуется достижение быстрого терапевтического результата, например при острых болезненных состояниях. При инъекционном способе введения лекарственного препарата активное вещество не проходит через желудочнокишечный тракт и не подвергается значительной трансформации. Так, биодоступность глюкозамина при пероральном приеме составляет всего 25% (эффект "первого прохождения" через печень), а хондроитина сульфата - 13% (http://www.grls.rosminzdrav.ru/InstrImg.aspxidReg=9421t=grlsView). В этой связи длительность курсового лечения твердыми лекарственными формами препаратами на основе глюкозамина и/или хондроитина сульфата значительно больше, чем инъекционными формами. Так устойчивый лечебный эффект достигается при приеме препаратов, например, "АРТРА" в таблетках не менее 6 месяцев, в то время как для инъекционных препаратов курс лечения составляет 4-6 недель(http://www.grls.rosminzdrav.ru/InstrImgMZ.aspxidReg=37480page=1t=grls View). Патент РФ 2118156 выдан на лекарственную форму противоартрозного средства на основе глюкозамина в виде композиции двух стерильных растворов веществ в воде для инъекций, смешиваемые перед их использованием. К недостаткам данной лекарственной формы относится необходимость смешивания двух растворов перед использованием, а также значительное количество вспомогательных компонентов. Из патентов РФ 2275199, 2282437 и 2275190 известны средства в виде инъекционных растворов для лечения болезней суставов на основе глюкозамина и/или хондроитина сульфата. Данные средства содержат в своих составах неионное ПАВ - моноэфир олеиновой кислоты и полиоксиэтилированного сорбитана, который может вызывать аллергические реакции у некоторой части пациентов. В патентах РФ 2021812, 2200018 и 2458693 описаны различные лекарственные формы на основе хондроитина сульфата для применения при лечении артрологических заболеваний. Поскольку экзогенный глюкозамин дополнительно продуцирует синтез хондроцитами эндогенных хондроитина сульфата и протеогликанов, являясь их универсальным предшественником, включение в состав препарата смеси моносахарида - соли глюкозамина и полисахарида - хондроитина сульфата обеспечит достижение синергического эффекта при лечении артрологических заболеваний. В патенте РФ 2290922 было показано, что использование комбинации моносахарида глюкозамина и полисахарида хондроитина предпочтительнее с точки зрения повышения хондропротективной активности и достижения терапевтического эффекта. Предложенное средство выполнено в лиофилизированной форме и показывает высокую хондропротективную активность и стабильность в течение 2 лет. Однако в составе данного средства используется трисамин (синоним "трометамол"), который имеет некоторые ограничения при его применении. Так, повторно трисамин можно вводить не раньше, чем через 48-72 ч после предыдущего введения (Регистр лекарственных средств РЛС. Энциклопедия лекарств. Ежегодный сборник. ООО "РЛС-2004", 11 выпуск, с. 883). Кроме того, реально на фармацевтическом рынке отсутствуют лекарственные препараты - хондропротекторы в инъекционной форме или форме порошка для приготовления раствора для инъекций на основе комбинации глюкозамина и хондроитина сульфата. Задачей изобретения является создание комбинированной хондропротекторной фармацевтической композиции глюкозамина сульфата и хондроитина сульфата в форме порошка для приготовления раствора для внутримышечных инъекций, содержащей в качестве вспомогательных компонентов относительно безопасные вещества, которые можно вводить повторно в случае необходимости. Описание изобретения Поставленная задача решается фармацевтической композицией, содержащей активные вещества хондропротекторы: глюкозамина сульфат и хондроитина сульфат, лидокаина гидрохлорид в качестве анестетика, буферирующее вещество диэтаноламин при следующем соотношении компонентов, мас.%: Заявляемая хондропротекторная фармацевтическая композиция, обладающая регенерирующими,противовоспалительными и анальгезирующими свойствами, расширяет арсенал средств для лечения болезней суставов за счет использования совместно с высокоэффективной комбинацией хондропротекторов относительно безопасных дополнительных компонентов - анестетика лидокаина и буферирующего вещества диэтаноламина. Глюкозамина сульфат в составе заявляемой фармацевтической композиции присутствует в виде комплекса 2-дезокси-2-амино-бета-D-глюкопиранозы (глюкозамина) сульфата с двумя молекулами натрия хлорида. Глюкозамина сульфат натрия хлорид - вещество (молекулярная масса = 573,31), полученное путм кислотного гидролиза из хитина панциря морских ракообразных, в котором ионы глюкозамина (молекулярная масса = 179,17), сульфата, хлорида и натрия представлены в стехиометрических пропорциях 2:1:2:2. Хондроитина сульфат - 4-(гидрогенсульфат) (в виде натриевой соли) - природный высокомолекулярный мукополисахарид, получаемый из хрящей трахеи крупного рогатого скота. Предложенный для введения в состав заявляемой фармацевтической композиции лидокаин - (2 диэтиламино)-N-(2,6-диметилфенил)ацетамид - относится к группе анестетиков (Регистр лекарственных средств РЛС. Энциклопедия лекарств. Ежегодный сборник. ООО "РЛС-2004", 11 выпуск, с. 484). В заявляемом составе лиофилизированной композиции лидокаин используется в виде гидрохлорида и выполняет функцию анестетика - обеспечивает относительно безболезненное введение препарата, так как инъекции хондропротекторных препаратов в силу высокой концентрации активных веществ - глюкозамина сульфата и хондроитина сульфата - и высокой вязкости часто бывают достаточно болезненными. Для достижения физиологически приемлемого уровня pH готового раствора (от 6,5 до 7,5), близкого к pH крови, в заявляемом изобретении используют буферирующее вещество диэтаноламин - 2,2 иминодиэтанол. Содержание лидокаина гидрохлорида и диэтаноламина в составе заявляемой композиции является оптимальным и найдено экспериментальным путем. Соотношение глюкозамина сульфата и хондроитина сульфата может изменяться в зависимости от того, какой квалификации препарат требуется Rapid, Mikst или Long. Изобретение осуществляют следующим способом. Сначала готовят раствор, для чего в воде для инъекций, насыщенной азотом, растворяют поочередно лидокаина гидрохлорид, глюкозамина сульфат (в виде соли - натрия хлорида) и хондроитина сульфат (в виде соли натрия). Затем проводят корректировкуpH диэтаноламином и стерилизующую фильтрацию. Для стерилизующей фильтрации используется система фильтров с фильтрующими элементами с размером пор 0,45 и 0,2 мкм. После фильтрации проводится сушка методом сублимации. Процесс сушки можно осуществлять в лотках или сразу во флаконах. При осуществлении процесса в лотках раствор в них разливают так, чтобы слой раствора составлял 10-12 мм, затем заполняют лотками лиофильную сушилку и проводят сушку методом сублимации. Если сушку проводят непосредственно во флаконах, то после стерилизующей фильтрации раствор по 2 мл разливают во флаконы, после чего флаконами заполняют лиофильную сушилку и проводят сушку методом сублимации. Сублимацию осуществляют в соответствии со следующим режимом. 1. Заполнение сушилки осуществляется при температуре минус 10C. 2. Затем температуру в сушилке понижают до минус 30C и при данной температуре делают выдержку в течение 15 ч. 3. По окончании выдержки в сушилке создают вакуум, температуру повышают до минус 15C и при данной температуре проводят выдержку в течение 5 ч, снова повышают температуру до 0C и выдерживают 3 ч. 4. Затем повышают температуру до 20C и проводят выдержку при данной температуре в течение 4 ч. 5. Затем повышают температуру до 35C и проводят выдержку при данной температуре в течение 20 ч. 6. По окончании процесса сушки вакуум отключают и проводят выгрузку. Если процесс вели в лотках, то полученный после сушки порошок из лотков подвергают измельчению и просеву. Затем фасуют во флаконы в токе азота, укупоривают резиновой пробкой и обкатывают колпачком. Если сублимировали во флаконах, то после выгрузки из сушилки флаконы укупоривают резиновой пробкой и обкатывают колпачком. Примеры Изобретение иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. Для приготовления 1 кг порошка по заявляемому изобретению сначала готовят раствор, для чего в 5 л воды для инъекций, насыщенной азотом, растворяют поочередно 6,7 г лидокаина гидрохлорида, 740 г глюкозамина сульфата натрия хлорид и 236,3 г хондроитина сульфата натрия. Затем проводят корректировку pH диэтаноламином в количестве 25 г и стерилизующую фильтрацию. После фильтрации раствор разливают в лотки, заполняют лотками лиофильную сушилку и проводят сушку методом сублимации. Полученный после сушки порошок подвергают измельчению и просеву. Затем фасуют во флаконы в токе азота, укупоривают резиновой пробкой и обкатывают колпачком. Масса содержимого в 1 флаконе составляет 857 мг. Пример 2. Для приготовления 1 кг порошка по заявляемому изобретению в 5 л воды для инъекций, насыщенной азотом, при температуре 35-40C растворяют при перемешивании 12 г лидокаина гидрохлорида, 732 г глюкозамина сульфата натрия хлорида и 233 г хондроитина сульфата натрия, перемешивают. Проводят корректировку pH диэтаноламином в количестве 23 г, затем проводят стерилизующую фильтрацию. После фильтрации раствором заполняют лиофильную сушилку и проводят сушку во флаконах методом сублимации. По окончании процесса сушки вакуум отключают и проводят выгрузку флаконов, укупоривают резиновой пробкой и обкатывают колпачком. Масса содержимого в 1 флаконе составляет 857 мг. Пример 3. Способом из примера 1 готовят раствор, который содержит 50 г лидокаина гидрохлорида, 350 г глюкозамина сульфата натрия хлорида и 500 г хондроитина сульфата натрия. В этом случае содержание диэтаноламина составляет 100 г. После фильтрации раствор разливают в лотки, затем заполняют лотками лиофильную сушилку и проводят сушку методом сублимации. По окончании процесса сушки вакуум отключают и проводят выгрузку лотков. Полученный после сушки порошок подвергают измельчению и просеву. Затем фасуют во флаконы в токе азота, укупоривают резиновой пробкой и обкатывают колпачком. Масса содержимого в 1 флаконе составляет 857 мг. Пример 4. Из 5 г лидокаина гидрохлорида, 850 г глюкозамина сульфата натрия хлорида, 130 г хондроитина сульфата натрия и 15 г диэтаноламина способом, описанным в примере 1, получают 1 кг лиофилизата по изобретению. Исследуемый препарат хранили в стеклянных флаконах вместимостью 10 мл в защищенном от света месте, при температуре 252C и относительной влажности 605%. Стабильность препарата исследовали на основе показателей физико-химических свойств раствора, полученного из лиофилизата состава: глюкозамина сульфат 500 мг (69%); хондроитина сульфат 200 мг (27,6%); лидокаина гидрохлорид 5 мг(0,7%); диэтаноламин 20 мл (2,7%). Для проверки показателя цветности и прозрачности готовили раствор из лиофилизата: 2,5 г лиофилизата (смеси из нескольких флаконов) растворяли в 25 мл воды, свободной от диоксида углерода, получали 10% раствор, спектрофотометре измеряли оптическую плотность раствора в сравнении с водой, свободной от диоксида углерода. Результаты исследования стабильности представлены в таблице. Лиофилизированная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению сохраняет стабильность в течение 2 лет (всего срока годности) и полностью готова для приготовления раствора для внутримышечных инъекций. Для приготовления раствора для внутримышечного введения из лиофилизата по заявляемому изобретению содержимое флакона растворяют в 3 мл воды для инъекций, далее ис-3 023041 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Хондропротекторная фармацевтическая композиция в форме лиофилизата, содержащая глюкозамина сульфат и хондроитина сульфат, отличающаяся тем, что дополнительно содержит лидокаин и диэтаноламин при следующем соотношении компонентов, мас.%: глюкозамина сульфат - 35-85; хондроитина сульфат - 13-50; лидокаина гидрохлорид - 0,5-5; диэтаноламин - 1,5-10. 2. Хондропротекторная фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что имеет следующее соотношение компонентов, мас.%: глюкозамина сульфат - 69,0; хондроитина сульфат - 27,6; лидокаин гидрохлорид - 0,7; диэтаноламин - 2,7. 3. Способ получения фармацевтической композиции по п.1 или 2, заключающийся в том, что в воде для инъекций, насыщенной азотом, растворяют поочередно лидокаина гидрохлорид, глюкозамина сульфат и хондроитина сульфат, проводят корректировку pH диэтаноламином, осуществляют стерилизующую фильтрацию, затем проводят сушку раствора методом сублимации. 4. Способ получения по п.3, отличающийся тем, что сублимацию раствора проводят при следующих режимах: загружают в сушилку при температуре -10C; затем выдерживают 15 ч при температуре-30C; затем создают вакуум и выдерживают 5 ч при температуре -15C, 3 ч - при температуре 0C, 4 ч при температуре 20C, 20 ч - при температуре 35C; затем вакуум отключают и проводят выгрузку.