Способы снижения содержания фибриногена

1 Настоящее изобретение касается областей медицинской химии, фармакологии и клинической медицины, имеющих дело с системой коагуляции (свертывания) крови у людей. Коагуляция является результатом действия сложной системы, которая контролирует образование матричных протеинов. Эти матричные протеины, наряду с другими элементами крови,такими как тромбоциты, образуют барьер, который может остановить перенос жидкостей живого организма, особенно крови. Травматическое повреждение кровеносных сосудов, вызывающее кровотечение, устраняется системой коагуляции, и нарушение действия этой системы может привести к серьезным и опасным для жизни ситуациям, таким как гемофилия. Однако существует много ситуаций, когда система коагуляции может быть активирована, когда это не нужно, что приводит к блокированию тока жидкостей, необходимых для жизнедеятельности организма, таких как кровь, и вызывает серьезные повреждения тканей. Некоторые примеры патологических проявлений, связанных с нежелательной и патологической коагуляцией,включают эмболию легочной артерии, ишемию миокарда, инфаркт миокарда, церебральный тромбоз, инсульт, местную гиперкоагуляцию,вызванную воспалением, синдромы, связанные с диссеминированной внутрисосудистой коагуляцией и т.п. Таким образом, необходимо постоянно поддерживать равновесие и контролировать систему коагуляции, чтобы сохранять гомеостаз и хорошее здоровье. Фибриноген представляет собой димерный протеин с молекулярной массой 3400 (3,4 КД),находящейся в системе кровообращения и в других жидкостях организма. Этот протеин является источником и резервуаром протеина фибрина. Фибрин является основным строительным блоком для матрицы, которая образует тромбы в системе кровообращения. В системе коагуляции фибриноген превращается в растворимый фибрин под действием фермента тромбина. Образование тромбина из предшественника - протромбина, регулируется сложной цепью взаимодействия протеинов,которые известны как внутренние и внешние системы коагуляции. Растворимый фибрин, полученный в результате действия тромбина на фибриноген, далее превращается в нерастворимую форму под действием фактора XIIIa. Полученный в результате этого нерастворимый фибрин образует матрицу, которая наряду с другими элементами крови, такими как тромбоциты,вызывает образование сгустка крови или тромба и таким образом останавливает кровотечение.(Дополнительные подробности относительно системы коагуляции см. Goodman and Gilman,s,The Pharmacologic Basis of Therapeutics, Eds.Eds. Isselbacher, Adams, Braunwald, Petersdorf,and Wilson, 9th Ed., McGraw-Hill Book Co. NYC,1980, Chap. 54: и ссылки на статьи, цитированные в этих работах). В настоящее время имеется много терапевтических препаратов, которые используются для регулирования системы коагуляции. Каждый из этих препаратов, часто, хотя и является эффективным для предотвращения или лечения неконтролируемой коагуляции, дает нежелательные побочные эффекты, которые ограничивают его применение. Примерами препаратов,которые предотвращают коагуляцию, являются: 1). Гепарин, полимер глюкозаминоглюкана,блокирует некоторые факторы коагуляции, что приводит к снижению превращения протромбина в тромбин. Этот препарат должен вводиться путем инъекции, и, поскольку он представляет собой гетерогенную смесь, контроль его действия часто затруднен. 2). Кумарины и индан-1,3 дионы, например, варфарин, дикумарол, фениндон и т.д. воздействуют на зависимые от витамина К факторы свертывания крови. Хотя эти вещества эффективны, и их можно применять перорально, они часто являются слишком эффективными в том смысле, что следует принимать меры предосторожности, чтобы ограничить возможное неконтролируемое кровотечение, которое может привести к повышенной заболеваемости и смертности. Кроме того, имеются также препараты, которые действуют уже на образовавшиеся сгустки крови (тромбы), и препараты, которые разрушают нежелательные тромбы, как только они образуются. Эти препараты действуют по другому механизму, чем те, которые описаны выше, а именно, эти вещества активируют превращения плазминогена в плазмин, который в свою очередь гидролизует фибрин и таким образом растворяет уже образовавшиеся или образующиеся тромбы. Эти вещества известны как тромболитики и включают стрептокиназу, урокиназу и активатор плазминогена. Эти вещества весьма дорогостоящие и должны вводитьcя путем инъекций, что ограничивает их применение для предотвращения свертывания крови. Недостатком каждого их этих веществ является наличие характерного побочного эффекта, связанного с механизмом их действия, что ограничивает их применение. Тенденция к излишней эффективности либо в предотвращении образования тромбов, либо в гидролизе тех тромбов, которые являются необходимыми, или,другими словами, наличие слишком узкого терапевтического индекса является общей проблемой для всех этих веществ и, по-видимому,для других, действующих по аналогичным механизмам. Таким образом, большинство из обычно применяемых веществ противопоказаны пациентам, подвергающимся хирургическим операциям, биопсии, реанимации при заболеваниях сердца и легких или процедурам с исполь 3 зованием катетера, или подвергающихся действию других факторов, которые вызывают риск кровотечения. К таким факторам относятся язвы, раны, гипертония, инфекции, произошедший ранее инсульт и т.п. Узкий терапевтический индекс известных антикоагулянтов и тромболитиков создает проблемы в обычных ситуациях, когда желательно иметь лучше контролируемую степень антикоагуляции. Например, хирурги часто сталкиваются с дилемой, когда пациенту необходима хирургическая операция и в то же время требуется терапия с применением антикоагулянтов. Пациент, страдающий от ишемической болезни сердца, может нуждаться в операции шунтирования,и образование тромбов может быть необходимо для заживления после операции, однако, нежелательные неконтролируемые тромбы могут вызвать еще большую ишемию и возможно инфаркт. Кроме того, имеющиеся в настоящее время препараты создают потенциальные проблемы,когда они используются для предотвращения нежелательной коагуляции, из-за их склонности давать патологический гипокоагуляционный эффект, и это делает их непредсказуемыми и потенциально опасными при длительном применении. Например, пациенты, которых лечили имеющимися в настоящее время препаратами для предотвращения ишемии, такую как инсульт головного мозга, подвергаются риску кровоизлияния, если они получают травму, такую как смещение или перелом кости. Очевидно, что для медицины было бы очень ценно, если бы имелось средство, которое не блокировало бы полезное свертывание крови и не разрушало бы образующиеся тромбы, но значительно снижало бы порог свертывания для того, чтобы снизить риск нежелательного и патологического свертывания крови. Известно, что эстрогены снижают уровень содержания фибриногена у человека. Известно также, что эстроген оказывает весьма значительный защитный эффект на сердечнососудистую систему. Имеются противоречивые данные о точном механизме, по которому эстроген оказывает этот защитный эффект. Использование эстрогена для лечения избыточной коагуляции не было до конца исследовано из-за его нежелательных побочных эффектов. Эти побочные эффекты проявляются на тканях половой системы у мужчин или заключаются в угрозе развития рака матки или молочной железы у женщин. Однако недавно исследования показали взаимосвязь между использованием эстрогена в постклимактерическом периоде у женщин и снижением вероятности инфаркта миокарда,являющегося последствием нежелательной коагуляции. Вещество, которое обладало бы способностью ингибировать нежелательную коагуляцию, такое как эстроген, но без его побочных 4 эффектов, имело бы большой потенциал для применения при лечении людей. Помимо хорошо документально подтвержденной роли фибриногена в каскаде процессов, приводящих к коагуляции крови, фибриноген участвует в качестве действующего фактора в некоторых других патологических процессах. Фибриноген и фибрин найдены в синовиальной жидкости суставов при их воспалении. Фибриноген и фибрин сопутствуют опухолевым метастазам. Снижение уровня фибриногена в этих условиях без возникновения гипокоагуляции может быть полезным. Настоящее изобретение касается способов снижения уровня фибриногена у человека,включающих введение человеку, которому это необходимо, эффективного количества соединения формулы I в которой R представляет собой Nпирролидинил или N-пиперидинил; или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. Настоящее изобретение касается обнаружения того факта, что определенным образом выбранную группу 2-арил-3-ароилбензо[b] тиофенов, соединений формулы I, можно применять для снижения уровня содержания фибриногена у человека. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к дополнительным кислым или основным солям, о которых известно, что они нетоксичны и часто используются в фармацевтической литературе. Обычно используемые дополнительные кислые соли включают: неорганические соли, образуемые путем присоединения серной кислоты, азотной кислоты, соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты,фосфорной кислоты, фосфористой кислоты и т.п.; или органические соли, образуемые путем присоединения уксусной кислоты, муравьиной кислоты, бензойной кислоты, лимонной кислоты, метансульфоновой кислоты и т.п. Обычно используемые дополнительные основные соли представляют собой соли, образуемые гидроксидами щелочных или щелочно-земельных металлов, гидроксидом аммония, алкиламин или ароматическими аминами и т.п. Предпочтительной солью этого изобретения может быть гидрохлорид. Предпочтительным вариантом осуществления этого изобретения является гидрохлоридная соль соединения формулы I, в которой R представляет собой N-пиперидинил. Это соединение, ралоксифен (Raloxifene), имеет химиче 5 ское название [2-(4-гидроксифенил)-6-гидроксибензо[b]тиен-3-ил] [4-[2-(1-пиперидинил)этокси]-фенил]метанонгидрохлорид. Соединения, использованные в способах и композициях настоящего изобретения, могут быть синтезированы согласно методикам, таким как методики, которые подробно описаны в патенте США 4133814 и в патенте США 4418068, которые включены в качестве ссылки. Обычно процесс начинается с бензо[b]тиофена,имеющего 6-гидроксильную группу и с 2-(4 гидроксифенильной) группой. Исходное соединение защищают,алкилируют 4-[2-(1 пиперидинил)этокси]бензоилом или 4-[2-(1 пирролидинил)этокси]бензоилом, затем удаляют защищенные группы и получают соединения формулы I. Фармацевтические композиции можно получить по известным методикам. Например, из соединений этого изобретения можно получить композиции с обычными наполнителями, разбавителями или носителями в виде таблеток, капсул и т.п. Примеры наполнителей, разбавителей и носителей, которые являются подходящими для таких композиций, включают следующие вещества: наполнители и сухие разбавители,такие как крахмал, сахара, маннит и производные кремниевой кислоты; связующие вещества,такие как карбоксиметилцеллюлозы и другие производные целлюлозы, альгинаты, желатин и поливинилпирролидон; увлажняющие вещества,такие как глицерин; дезинтегрирующие вещества, такие как агар-агар, карбонат кальция и бикарбонат натрия; вещества, заменяющие растворение, такие как парафин; ускорители резорбции, такие как четвертичные аммониевые соединения; поверхностно-активные вещества(ПАВ), такие как цетиловый спирт, моностеарат глицерина; адсорбирующие носители, такие как каолин и бентонит; и смазки, такие как тальк,стеараты кальция и магния и твердые полиэтиленгликоли. Готовые фармацевтические формы могут представлять собой пилюли, таблетки,порошки, лепешки, сиропы, аэрозоли, саше,крахмальные капсулы, эликсиры, суспензии,эмульсии, мази, суппозитории, стерильные растворы для инъекций или стерильные порошки в упаковке, в зависимости от типа использованного наполнителя. Кроме того, соединения этого изобретения хорошо подходят для составления композиций лекарственных форм с длительным выделением действующего вещества. Эти композиции могут быть составлены так, чтобы они выделяли активный ингредиент только или предпочтительно в определенной части желудочно-кишечного тракта, возможно в течение некоторого промежутка времени. Такие композиции должны включать в себя покрытия, оболочки или защитные матрицы, которые могут быть сделаны из полимерных веществ или восков. 6 Конкретная дозировка соединения формулы I, требуемая для снижения содержания фибриногена или для лечения, ингибирования или предотвращения осложнений у пациента, страдающего от нежелательной (неконтролируемой) коагуляции, путем снижения уровня фибриногена, зависит от таких факторов как тяжесть заболевания, способ введения лекарства и частота его приема, и лучше всего это решает лечащий врач. Обычно приемлемые и эффективные дозы могут составлять от 10 до 800 мг и более типично от 20 до 100 мг. Такие дозы можно назначать пациенту, нуждающемуся в лечении, для приема от одного до трех раз в день или настолько часто, насколько необходимо. Предпочтительная доза может составлять 60 мг в день при пероральном применении. Композиции, которые следуют ниже, приведены с целью иллюстрации и никоим образом не предназначены для огpаничения объема изобретения. Общее содержание активных ингредиентов в таких композициях составляет от 0,1 до 99,9% от веса композиции. Термин активный ингредиент означает соединение формулыI, предпочтительно ралоксифен. Композиция 1: желатиновые капсулы. Количество,Ингредиент мг/капсула Активный ингредиент 50-600 Крахмал NF 0-500 Крахмальный сыпучий порошок 0-500 Силиконовая жидкость, 350 сантистоксов 0-15 Ингредиенты смешивали, пропускали через сито 45 меш (пo гранулометрической шкале США) и заполняли ими капсулы из твердого желатина. Композиция 2: таблетки. Ингредиент Активный ингредиент Крахмал Микрокристаллическая целлюлоза Поливинилпирролидон (10%-ный раствор в воде) Карбоксиметилцеллюлоза, натриевая соль Стеарат магния Тальк Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускали через сито 45 меш (США) и тщательно смешивали. Раствор поливинилпирролидона смешивали с полученными порошками, которые затем пропускали через сито 14 меш (США). Полученные таким образом гранулы сушили при 50-60 С и пропускали через сито 18 меш (США). Натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, стеарат магния и тальк предварительно пропускали через сито 60 меш (США) и добавляли к упомянутым выше гранулам и тщательно перемешивали. Полученный материал прессовали на таблетирующей машине и получали таблетки. Композиция 3: аэрозоль. Ингредиент Активный ингредиент Этанол Пропеллент 22 (хлордифторметан) Всего Активный ингредиент смешивали с этанолом и смесь добавляли к части пропеллента 22,охлажденного до -30 С, и переносили в устройство для заполнения. Затем требуемое количество загружали в аэрозольный баллон из нержавеющей стали и разбавляли оставшимся количеством пропеллента. Затем в аэрозольный баллон вставляли клапанное устройство. Композиция 4: суппозитории. Ингредиент Активный ингредиент Глицериды насыщенной жирной кислоты Активный ингредиент пропускали через сито 60 меш (США) и суспендировали в глицеридах жирной кислоты, которые предварительно нагревали до их температуры плавления. Смесь выливали в форму для изготовления суппозиториев и давали ей остыть. Композиция 5: суспензии. Суспензия, каждая из которых содержала 100 мг вещества по формуле I на дозу в 5 мл. Ингредиент Активный ингредиент Карбоксиметилцеллюлоза,натриевая соль Сироп Раствор бензойной кислоты(0,1 М) Ароматизатор Краситель Очищенная вода до общего объема Вес 100 мг 50 мг 1,25 мл 0,10 мл Количество варьируется (q.v.) Количество варьируется (q.v.) Общий объем 5 мл Соединение формулы I пропускали через сито 45 меш (США) и смешивали с натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы и с сиропом до образования однородной пасты. Добавляли раствор бензойной кислоты, ароматизатор и краситель, растворенные в воде, и смесь тщательно перемешивали. Добавляли воду, чтобы довести общий объем смеси до требуемого объема. Следующая ниже демонстрация применения настоящего изобретения приведена с целью иллюстрации, и ее ни в коем случае не следует 8 истолковывать как ограничение объема изобретения. Триста девяносто здоровых женщин, находящихся в постклимактерическом периоде, были разделены на четыре произвольные группы. Одна группа получала плацебо, одна группа получала гормонозамещающую терапию (HRT)(сопряженные лошадиные эстрогены (премарин) при дозе 0,625 мг/сутки и 2,5 мг медроксипрогестеронацетата (провера) при дозе 2,5 мг/сутки), одна группа получала ралоксифенгидрохлорид (соединение формулы I, где R представляет собой N-пиперидинил) при дозе 60 мг/сутки, и одна группа получала ралоксифенгидрохлорид при дозе 120 мг/сутки. Для всех групп дозы вводились перорально. Перед началом терапии для каждой пациентки определяли фоновый уровень фибриногена. Уровни фибриногена определяли после 6 месяцев терапии. Результаты представлены в виде среднего снижения процентного содержания фибриногена в момент окончания терапии по сравнению с первоначальным уровнем фибриногена. Результаты этого клинического испытания суммированы в таблице. Было также отмечено, что во всех терапевтических группах не было никаких экстраординарных случаев нежелательного кровотечения и никаких серьезных патологических побочных эффектов. Таблица Терапевтическая группа Процентное снижение Плацебо-2,82 Ралоксифен при дозе 60 мг-12,18 а,в Ралоксифен при дозе 120 мг ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ снижения содержания фибриногена у человека, включающий введение человеку, который нуждается в этом, соединения формулы I в которой R представляет собой Nпирролидинил или N-пиперидинил; или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата. 2. Способ по п.1, в котором R представляет собой N-пиперидинил. 3. Способ по п.2, в котором указанное соединение является его гидрохлоридной солью. 4. Способ по п.1, в котором указанный человек является женщиной. 5. Способ по п.3, в котором указанная женщина находится в постклимактерическом периоде. 10 6. Способ по п.1, в котором вводимая доза составляет 60 мг/сутки при пероральном способе применения.