Применение нифуратела в лечении инфекции, вызванной видами рода atopobium vaginae

ПРИМЕНЕНИЕ НИФУРАТЕЛА В ЛЕЧЕНИИ ИНФЕКЦИИ, ВЫЗВАННОЙ ВИДАМИ РОДА ATOPOBIUM VAGINAE Изобретение относится к применению нифуратела или его физиологически приемлемой соли в лечении инфекций, вызванных видом Atopobium. Помимо этого, изобретение направлено на применение нифуратела в терапии бактериурии, инфекций мочеполового тракта, инфекций наружных половых органов у пациентов обоих полов, а также бактериального вагиноза или влагалищных инфекций смешанной этиологии у женщин, в том числе вызванных видами рода Заявленное изобретение относится к применению нифуратела или его физиологически приемлемой соли в лечении инфекций, вызванных видом Atopobium. Помимо этого, изобретение направлено на применение нифуратела в терапии бактериурии, инфекций мочеполового тракта, инфекций наружных половых органов у пациентов обоих полов, а также бактериального вагиноза или влагалищных инфекций смешанной этиологии у женщин, вызванных одним или более видами рода Atopobium. Уровень техники изобретения Бактериальный вагиноз рассматривается как дисфункция влагалищной флоры, диагностируемая чаще всего у женщин детородного возраста. По сравнению с нормальной влагалищной флорой, представленной молочно-кислыми бактериями, в особенности L. crispatus, нарушенная флора традиционно характеризовалась в прошлом повышенным ростом Gardnerella vaginalis (ранее известна под названиемPrevotella spp. В последнее время возрос интерес со стороны специалистов к бактериальному вагинозу,поскольку появились результаты исследований, подтверждающие нежелательные осложнения после его перенесения, как, например, преждевременные роды (Hay Р.Е. et al. Brit. Med. J. 1994, 308:295-298), воспалительные заболевания органов малого таза (Haggerty C.L. et al. Clin. Infect. Dis. 2004, 39:990-995) и послеродовый эндометрит (Watts D.H. et al. Obstet. Gynecol. 1990, 75:52-58). Тяжесть протекания данных осложнений подчеркивает насущный характер проблемы разработки адекватного лечения бактериального вагиноза. Из уровня техники выбор медикаментозного средства для терапии бактериального вагиноза фокусируют на перроральном или наружном введении метронидазола,производного нитроимидазола, который рассматривают как идеальный препарат для терапии влагалищных инфекций негрибкового генеза. Метронидазол представляет собой медикаментозный препарат антипротозойного действия, обладающий терапевтическим эффектом в отношении возбудителей генитальных протозойных инфекций у пациентов обоих полов, как, например, трихомониаз, а также против протозойных инфекций пищеварительного тракта, как, например, кишечный амебиаз вследствие зараженияGiardia lamblia. Метронидазол также обладает ингибирующим действием в отношении роста Gardnerellavaginalis и других бактерий и одновременно рассматривается в качестве антибиотика, поскольку не подавляет нормальную флору молочно-кислых бактерий. Нифурател представляет собой производное нитрофурана и рассматривается как альтернатива метронидазолу, обладающему аналогичным эффектом в отношении протозола (простейших) (Trichomonas и Giardia lamblia) и Gardnerella, без подавления молочно-кислой флоры. Таким образом, как метронидазол, так и нифурател представляют собой антипротозойные медикаментозные средства, обладающие ингибирующей активностью в отношении Gardnerella. В последнее время появились данные о том, что новый микроорганизм, именуемый Atopobium vaginae, имеет устойчивую связь с бактериальным вагинозом (Verstraelen H. et al. Am. J. Obstet. Gynecol. 2004, 191:1130-1132) и, скорее всего, является причиной неэффективного лечения метронидазолом и возникновения рецидивов. Atopobium представляет собой анаэробную бактерию, которая до настоящего времени неизвестна из уровня техники, устойчивый к метронидазолу организм, который может быть ответственен за резистентность к антимикробным веществам (до 30%), связываемую с лечением бактериального вагиноза метронидазолом (Larsson P.G. et al. APMIS 2005, 113:305-316). Существуют данные в пользу того факта, что Atopobium vaginae составляет постоянную часть бактерии, который сохраняет плотно прилегающую биопленку на влагалищном эпителии даже после стандартной терапии метронидазолом (Swidsinski A., Mendling W. et al. Am. J. Obstet. Gynecol. 2008; 198:97.e1-97.e6) и следы которого находят в моче и эпителии мочевого пузыря половых партнеров мужского пола, женщин-пациенток с бактериальным вагинозом. К удивлению было установлено, что нифурател, медикаментозный препарат с антимикробным спектром, аналогичным метронидазолу, обладает ингибирующим действием на рост штаммовAtopobium, устойчивых к воздействию метронидазола. Описание изобретения Целью заявленного изобретения является применение нифуратела или его физиологически приемлемой соли в лечении любых инфекций, вызванных видом Atopobium. В частности, изобретение направлено на применение нифуратела или его физиологически приемлемой соли в терапии бактериурии, инфекций мочеполового тракта, инфекций наружных половых органов у пациентов обоих полов, а также бактериального вагиноза или влагалищных инфекций смешанной этиологии у женщин, вызванных одним или более видами рода Atopobium. Твердые, полутвердые или жидкие лекарственные формы нифуратела или его физиологически приемлемой соли в виде таблеток для перорального приема, капсул, драже, сиропа или крема для наружного применения, мази, геля, лосьона, пенки для глубокого нанесения во влагалище или на поверхность наружных половых органов, вульву на перивульварную область или на пенис, а также в виде вагинальных таблеток, капсул или вагинальных суппозиториев для глубокого введения во влагалище, с содержанием нифуратела от 1 до 1000 мг на разовую дозу, более предпочтительно от 10 до 500 мг на разовую дозу,наиболее предпочтительно от 50 до 400 мг на разовую дозу, приемлемы в лечении инфекций, вызванныхAtopobium; такие лекарственные формы можно вводить инфицированным пациентам согласно общепринятым методикам; в соответствии с предпочтительным вариантом введения упомянутые формы вводят регулярно, предпочтительно ежедневно. Фармацевтические композиции можно приготовить согласно общепринятым методикам с включением в состав фармацевтически приемлемых эксципиентов, адьювантов и/или носителей, также с возможным содержанием в комбинации одного или более действующих начал с взаимодополняющим или,по крайней мере, полезным действием. Активные вещества, которые можно использовать в комбинации с нифурателом в соответствии с заявленным изобретением, включают (но не ограничены) антибиотики, противогрибковые препараты,антисептические препараты, модификаторы рН, пробиотики; упомянутые активные ингредиенты можно вводить вместе с нифурателом (т.е. они могут входить в состав той же самой композиции, что и нифурател) или можно вводить отдельно от или одновременно с нифурателом. Примерами антибиотиков могут являться клиндамицин, антибиотики-макролиды, как, например,эритромицин, олеандомицин, флуритромицин, азитромицин и кларитромицин и их приемлемые соли, лактам антибиотики, как, например, пенициллин, ампициллин, амоксициллин и их соли, фторхинолоны,как, например, офлоксацин, норфлоксацин, ципрофлоскацин и их соли, аминогликозиды, как, например,гентамицин, амикацин, канамицин, неомицин и их соли. Примеры противогрибковых препаратов включают соединения 1-гидрокси-2-пиридона и их соли,например циклопирокс, рилопирокс, пироктон, циклопирокс оламин; производные имидазола и их соли,например клотримазол, эконазол, изоконазол, кетоконазол, миконазол, тиоконазол, бифоназол, фентиконазол и оксиконазол; производные полиэна и их соли, например нистатин, натамицин и амфотерицин; производные аллиламина и их соли, например нафтифин и тербинафин; производные триазола и их соли,например флуконазол, итраконазол, терконазол и вориконазол; производные морфолина и их соли, например аморолфин и морфолины, описанные в US-A-5120530, упомянутые в описании при помощи ссылок; гризеофульвин и соответствующие соединения, например гризеофульвина; ундеценовая кислота и ее соли, в частности цинковые и кальциевые соли ундеценовой кислоты; толнафтат и его соли и флуцитозин и его соли. Противогрибковые препараты могут выбирать из природного сырья, например растительных экстрактов. Примеры данных экстрактов включают масло чайного дерева (Melaleuca alternifolia), лавандовое масло (Lavandula officinalis chaix) и экстракт листьев дерева ним (Azadirachta indica). В качестве антисептических препаратов могут применяться бензалкония хлорид, бензетония хлорид, цетримония бромид, хлоргексидин, деквалиниума хлорид, триклокарбан, триклозан, салициловая кислота, бензойная кислота и ее соли, п-гидроксибензойная кислота и ее эфиры. Примеры модификаторов рН включают аскорбиновую кислоту, уксусную кислоту, молочную кислоту и ее соли. Примеры пробиотиков включают виды рода Lactobacillus. Примеры композиций, приготовленных в соответствии с заявленным изобретением, включают таблетки, капсулы, драже или сироп, приемлемые для перрорального введения; крем для наружного применения, мазь, гель, лосьон, пенка, для глубокого нанесения во влагалище или на поверхность наружных половых органов, вульву на перивульварную область, или на пенис, или головку пениса, или на препуциальную кожную складку; а также вагинальные таблетки, капсулы или суппозитории для глубокого введения во влагалище. Фармацевтические композиции и практическое применение заявленного изобретения более подробно изложены в следующих примерах, имеющих описательный характер и не носящих ограничительный характер касательно сути заявленного изобретения. Пример 1. Выпустили таблетку для перрорального приема следующего качественного и количественного состава: Процесс состоит из приготовления (в защищенном от попадания солнечных лучей месте) связующего раствора с водой и полиэтиленгликолем при температуре нагрева 45 С при постоянном перемешивании; затем добавляют гранулят во вращающуюся корзинку производства Glatt с псевдоожиженным слоем путем смешивания с нифурателом и крахмалом до гомогенной массы, до набрызга спреем со связующим раствором, затем высушивают при температуре всасываемого воздуха 60 С; после этого добавляют тальк и стеарат магния. Изготовление таблеток выполняют на вращающейся установке для таблетирования с подходящим пуансоном. Конечный продукт представляет собой таблетку желтого цвета с гладкой поверхностью. Пример 2. Провели анализ in vitro с целью исследования чувствительности Atopobium vaginae к нифурателу в сравнении с метронидазолом. Десять штаммов Atopobium vaginae (Culture Collection Centre, University ofGteborg, Sweden) инкубировали в чашках с кровяным агаром Columbia (5% (об/об) овечьей крови) в течение 3 дней при 361 С в анаэробной среде. К агару Brucella добавили 5 мкг гемина (солянокислого гематина), 1 мкг витамина K1 на 1 мл и 5% (об/об) овечьей крови использовали для определения минимальной дозы антибиотика, угнетающей рост бактерий. Нифурател и метронидазол (предварительно растворенные в диметилсульфоксиде) добавили к среде. Пределы концентрации в замерах составляли 0,125256 мкг/мл для нифуратела и метронидазола. Получили следующие результаты: нифурател подавил рост всех штаммов при минимальной дозе в пределах от 0,15 до 1 мкг/мл, в то время как метронидазол проявил активность в отношении упомянутого патогенна только при высокой/очень высокой концентрации (8-256 мкг/мл), как представлено в таблице. Поскольку величина минимальной дозы антибиотика, угнетающей рост бактерий, общепринято рассматривается как показатель чувствительности микробиоты к противогрибковому препарату, можно заключить, что Atopobium показал чувствительность к воздействию нифуратела при одновременной устойчивости к метронидазолу. Сравнение значений минимальных доз антибиотика, угнетающих рост бактерий,в отношении различных штаммов Atopobium vaginae Пример 3. Приготовили сироп следующего состава, вес./вес.%: Приготовление. Композицию приготовили (в защищенном от попадания солнечного света помещении) следующим способом: 1) из деионизированной воды карбоксиметилцеллюлозы (3,75% в воде) приготовили гель. Гель оставили на ночь для набухания,2) отдельно подготовили раствор из воды, сахарозы (50%) и хлористого натрия (0,5%),3) приготовили смесь нифуратела (0,4%) и полисобата 80 (1%) с водой. Перемешали смесь до гомогенного состояния,4) в закрытый сосуд с мешалкой добавили деионизированную воду, сорбитол и глицерол, раствор 2) и сахарозу. Смесь поддерживали в состоянии постоянного перемешивания. Затем добавили метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат и диоксид кремния. Нагрев при 100 С провели при постоянном перемешивании в течение 30 мин. После охлаждения до 80 С добавили лимонную кислоту. После этого охладили до 40 С, добавили гель 1) и провели подготовку 3) при постоянном перемешивании. В результате получили сироп в форме гомогенной суспензии. Пример 4. Выпустили вагинальную таблетку следующего состава: Приготовление. Композицию приготовили (в защищенном от попадания солнечного света помещении) нижеописанным способом. Смесь нифуратела, лактозы и кукурузного крахмала поместили в гранулятор-сушилку "в кипящем слое" и подвергли грануляции со связующим раствором, приготовленным из кукурузного крахмала, полиэтиленгликоля 6000 и воды. По истечении достаточного промежутка времени на высыхание гранулят смешали со стеаратом магния, винной кислотой и бикарбонатом натрия и затем переместили в установку для таблетирования: получили таблетку желтого цвета с гладкой поверхностью. Пример 5. Приготовили композицию в форме крема следующего состава: Приготовление. В закрытый сосуд с мешалкой добавили воду, карбомер, глицерол и пропиленгликоль. К полученному раствору добавили нифурател, нистатин, оба консерванта, ксалифин Xalifin 15 и прочие ингредиенты. Полученная эмульсия представляет собой гомогенный крем желтого цвета. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение нифуратела или его физиологически приемлемой соли в лечении инфекции, вызванной одним или более видами рода Atopobium vaginae. 2. Применение по п.1, характеризующееся тем, что указанная инфекция представляет собой бактериурию, уретрит, инфекции мочевых путей или наружных половых органов у пациентов-мужчин и/или женщин. 3. Применение по п.1, характеризующееся тем, что указанная инфекция представляет собой бактериальный вагиноз или вагинальные инфекции смешанной этиологии у пациентов-женщин. 4. Применение по любому из предшествующих пунктов, характеризующееся тем, что нифурател вводят пациентам в форме фармацевтической композиции, предпочтительно представляющей собой таблетки, капсулы, драже или сироп, приемлемые для перорального введения; крем для наружного применения, мазь, гель, лосьон, пенку для глубокого нанесения во влагалище или на поверхность наружных половых органов, вульву, на перивульварную область, или на пенис, или головку пениса, или на препуциальную кожную складку; вагинальные таблетки, капсулы или вагинальные суппозитории для глубокого введения во влагалище. 5. Применение по п.4, характеризующееся тем, что в составе указанной композиции содержание нифуратела или его соли составляет от 1 до 1000 мг на разовую дозу. 6. Применение по п.4, характеризующееся тем, что в составе указанной композиции содержание нифуратела или его соли составляет от 10 до 500 мг на разовую дозу. 7. Применение по п.4, характеризующееся тем, что в составе указанной композиции содержание нифуратела или его соли составляет от 50 до 400 мг на разовую дозу. 8. Применение по любому из предшествующих пунктов, характеризующееся тем, что нифурател вводят пациентам в комбинации или одновременно по меньшей мере с одним действующим началом,выбираемым из антибиотиков, противогрибковых препаратов, антисептических препаратов, модификаторов рН, пробиотиков. 9. Применение по п.8, характеризующееся тем, что по меньшей мере один антибиотик выбирают из следующего перечня: клиндамицин, антибиотики-макролиды, включая эритромицин, олеандомицин,флуритромицин, азитромицин и кларитромицин и их приемлемые соли, -лактам антибиотики, включая пенициллин, ампициллин, амоксициллин и их соли, фторхинолоны, включая офлоксацин, норфлоксацин,ципрофлоксацин и их соли, аминогликозиды, как, например, гентамицин, амикацин, канамицин, неомицин и их соли. 10. Применение по п.8, характеризующееся тем, что по меньшей мере один противогрибковый препарат выбирают из соединения 1-гидрокси-2-пиридона и их соли, включая циклопирокс, рилопирокс,пироктон, циклопирокс оламин; производные имидазола и их соли, включая клотримазол, эконазол, изоконазол, кетоконазол, миконазол, тиоконазол, бифоназол, фентиконазол и оксиконазол; производные полиэна и их соли, включая нистатин, натамицин и амфотерицин; производные аллиламина и их соли,включая нафтифин и тербинафин; производные триазола и их соли, включая флуконазол, итраконазол,терконазол и вориконазол; производные морфолина и их соли, включая аморолфин и морфолины, гризеофульвин и соответствующие соединения, включая гризеофульвин; ундеценовая кислота и ее соли, в частности цинковые и кальциевые соли ундеценовой кислоты; толнафтат и его соли и флуцитозин и его соли. 11. Применение по п.8, характеризующееся тем, что по меньшей мере один противогрибковый препарат выбирают из экстрактов растений, включая масло чайного дерева (Melaleuca alternifolia), лавандовое масло (Lavandula officinalis chaix) и экстракт листьев дерева ним (Azadirachta indica). 12. Применение по п.8, характеризующееся тем, что по меньшей мере один антисептический препарат выбирают из бензалкония хлорида, бензетония хлорида, цетримония бромида, хлоргексидина, деквалиниума хлорида, триклокарбана, триклозана, салициловой ксилоты, бензойной кислоты и их солей, пгидроксибензойной кислоты и ее эфиров. 13. Применение по п.8, характеризующееся тем, что по меньшей мере один из модификаторов рН выбирают из аскорбиновой кислоты, уксусной кислоты, молочной кислоты и их солей. 14. Применение по п.8, характеризующееся тем, что по меньшей мере один из пробиотиков выбирают из видов рода Lactobacillus.