Способ получения эзомепразола

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения эзомепразола или его солей путем оптического разделения омепразола с помощью бинола (1,1'-би-2-нафтола). Область техники Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения эзомепразола путем оптического разделения омепразола с помощью бинола (BINOL) (1,1'-би-2-нафтола). Предшествующий уровень техники Омепразол и его терапевтически приемлемые щелочные соли описаны в ЕР 5129 и ЕР 124495 соответственно. Оптическое разделение омепразола с использованием хиральной ацильной группы, такой как манделоил, описано в WO 94/27988. В DE 4035455 описано разделение энантиомеров омепразола с использованием диастереомерных простых эфиров. Оптическая очистка энантиомерно обогащенного омепразола с применением кристаллизации рацемата описана в WO 96/02261. Разделение омепразола путем биовосстановления описано в WO 96/17077 и энантиоселективное получение омепразола путем биоокисления описано в WO 96/17076. В IPCOM000126473D описан способ оптического разделения с использованием N-бензилцинхониниума. Также были описаны способы оптического разделения омепразола посредством комплекса включения с бинолом. В соответствии с CN 1223262A указанный комплекс включения образуется в смеси растворителей, содержащей токсичный растворитель бензол, и в WO 2008/004245 описано применение толуола, который также представляет собой вредный растворитель. В WO 2008/149204 описано оптическое разделение омепразола с использованием бинола в присутствии ароматических или полиароматических фенолов. В WO 2006/094904 описано образование комплекса включения бинола в растворителе и в присутствии амина, такого как триэтиламин. Однако снова применяют нежелательный растворитель толуол. Наконец, в WO 2007/013743 описано получение комплекса включения в растворителе, содержащем слабое основание, такое как амин. Слабое основание применяют для предотвращения окрашивания указанного комплекса в нежелательный черный цвет. Помимо данных проблем, омепразол и его энантиомер эзомепразол представляют собой чувствительные к температуре соединения и должны храниться при относительно низких температурах, так как в противном случае может происходить значительное разложение. Таким образом, известные способы связаны с проблемой, заключающейся в том, что комплекс эзомепразол-(S)-бинол, как правило, осаждается из горячего раствора. Это может создавать проблему из-за чувствительности эзомепразола к нагреванию и более высоким температурам. Подробное описание изобретения Следовательно, целью настоящего изобретения является предложение способа получения эзомепразола посредством образования оптически высокочистого комплекса включения бинола, который не требует применения вредных растворителей и сводит к минимуму воздействие высоких температур. Данная цель неожиданно решается с помощью способа согласно настоящему изобретению. Способ согласно настоящему изобретению для получения эзомепразола или его соли включает следующие этапы:(a) приготовление при 0-70C (i) раствора омепразола и (S)-бинола в растворителе, содержащем гидроксид или алкоголят щелочного металла, при этом молярное соотношение между омепразолом и гидроксидом или алкоголятом составляет от 1:0,005 до 1:0,7, или (ii) раствора соли омепразола со щелочным или щелочно-земельным металлом и (S)-бинола в растворителе;(b) осаждение комплекса эзомепразол-(S)-бинол обработкой указанного раствора антирастворителем или охлаждение реакционной смеси до 20-30C для инициации кристаллизации;(d) превращение комплекса эзомепразол-(S)-бинол в эзомепразол или его соль. На этапе (a) (i) добавляют низкие концентрации гидроксидов или алкоголятов щелочного металла или щелочноземельного металла, выступающих в качестве солюбилизирующего агента. Молярное соотношение между омепразолом и солюбилизирующим агентом составляет предпочтительно от 1:0,005 до 1:0,7 и более предпочтительно от 1:0,01 до 1:0,10. Предпочтительным является использование гидроксида натрия или калия. Подходящие растворители могут быть выбраны из группы, включающей спирты, воду, галогенированные углеводороды, сложные эфиры, простые эфиры, кетоны, нитрилы, сульфоксиды, амиды и/или любые смеси указанных веществ. Предпочтительно растворитель представляет собой спирт, кетон, воду,галогенированный углеводород и/или любые смеси указанных веществ, более предпочтительно растворитель представляет собой спирт или смесь спирта и воды. Указанный спирт, в частности, представляет собой этанол, пропанол или бутанол. Предпочтительный кетон представляет собой ацетон, и предпочтительный простой эфир представляет собой диоксан. Подходящий антирастворитель может быть выбран из группы, включающей углеводороды, сложные эфиры, простые эфиры, кетоны и/или любые смеси указанных веществ. Предпочтительно указанный антирастворитель представляет собой углеводород, такой как гексан, гептан или циклогексан, и более предпочтительно гептан и/или циклогексан. Раствор согласно этапу (a) (i), в частности, готовят путем смешивания омепразола и (S)-бинола в растворителе с добавлением солюбилизирующего агента при температурах, в частности, от примерно 0-70C, предпочтительно 10-55C и более предпочтительно 20-35C. Раствор, полученный на этапе (a) (i),может быть охлажден или к раствору, полученному на этапе (a) (i), может быть добавлен антирастворитель, полученную суспензию, как правило, перемешивают в течение примерно от 0,5 до 10 ч и предпочтительно от 2 до 5 ч. Объемное соотношение растворителя и антирастворителя может составлять от 0,1 до 10, предпочтительно составляет от 0,4 до 2,5 и наиболее предпочтительно от 0,6 до 1,6. При необходимости, комплекс эзомепразол-(S)-бинол может быть перекристаллизован с помощью того же растворителя или комбинации растворитель/антирастворитель. В соответствии с другим воплощением способа согласно настоящему изобретению на этапе (a) (ii) получают раствор соли щелочного или щелочно-земельного металла и омепразола и (S)-бинола в растворителе. Предпочтительным является применение магниевой соли омепразола. Предпочтительный растворитель и предпочтительная температура являются такими, как указаны выше для этапа (a) (i). Способ согласно настоящему изобретению предусматривает комплекс эзомепразол-(S)-бинол, обладающий оптической чистотой (измеряемой согласно способу, описанному в Европейской Фармакопее 6,3, определение процента (R)-изомера, примеси F), далее также называемой энантиомерной чистотой,составляющей, в частности, более 99% и предпочтительно более 99,5%. Химическая чистота (измеряемая путем ВЭЖХ согласно Европейской Фармакопее 6,3) составляет, в частности, более 99% и предпочтительно примерно 99,5%. Неожиданно, способ согласно настоящему изобретению позволяет получать комплекс эзомепразол(S)-бинол такой высокой чистоты при отсутствии необходимости во вредных растворителях и при умеренных температурах. Указанный комплекс может быть легко разделен посредством традиционных мероприятий, таких как фильтрация. Эзомепразол может быть выделен из комплекса эзомепразол-(S)-бинол любым известным способом, таким как способ, описанный в CN 1223262A, WO 2006/094904, WO 2007/013743 иWO 2008/004245. Предпочтительным является выделение эзомепразола на этапе (d) способа путем действия на комплекс гидроксидом щелочного металла в смеси органического растворителя и воды. Указанный гидроксид предпочтительно представляет собой NaOH, и указанный органический растворитель предпочтительно представляет собой изопропилацетат. Эзомепразол, полученный способом согласно настоящему изобретению, может быть превращен в любую фармацевтически приемлемую соль и предпочтительно соль магния. Магниевая соль эзомепразола, полученная способом согласно настоящему изобретению, предпочтительно содержит от 0 до 1%(S)-Бинол, используемый в способе согласно настоящему изобретению, может быть выделен из реакционной смеси, в частности, путем действия на органический слой после отделения эзомепразола водным раствором с последующим отделением органического слоя, на который необязательно действуют активированным углем. (S)-Бинол может быть выделен из раствора традиционными способами, а затем перекристаллизован из растворителя, такого как спирт, предпочтительно этанол. Далее настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано посредством примеров. Примеры Получение комплекса эзомепразол-(S)-бинол. Пример 1. Суспензию 50,0 г (0,1447 моль) омепразола в 250 мл 96% этанола с добавлением 0,46 г(0,0360 моль) гидроксида калия постепенно добавляют к раствору 25 г (0,0870 моль) (S)-(-)-бинола в 250 мл 95% этанола при 60-65C. Полученный раствор медленно охлаждают до 20-25C и выдерживают при данной температуре в течение 5 ч; pH суспензии составляет 9,9. Продукт фильтруют, промывают или ресуспендируют 25 мл 95% этанола и, наконец, промывают 25 мл циклогексана. Продукт сушат при 40C с получением 36,2 г (S)-омепразол-(S)-бинола с энантиомерной чистотой более 99,5%. Пример 2. Суспензию 100,0 г (0,2895 моль) омепразола в 500 мл 96% этанола с добавлением 4,6 г (0,072 моль) гидроксида калия постепенно добавляют к раствору 50 г (0,1746 моль) (S)-(-)-бинола в 500 мл 95% этанола при 60-65C. Полученный раствор медленно охлаждают до 30C, в раствор вносят в качестве затравки 1 г комплекса (S)-омепразол-(S)-бинол и выдерживают при 20-25C в течение 10 ч, pH суспензии составляет 10,0. Суспензию охлаждают до 0-5C и перемешивают в течение 3 ч. Продукт фильтруют,промывают или ресуспендируют 25 мл 95% этанола и, наконец, промывают 700 мл 96% этанола. Продукт сушат при 40C с получением 47,6 г (S)-омепразол-(S)-бинола с энантиомерной чистотой более 99,5%. Пример 3. 10,0 г (0,0289 моль) омепразола добавляют к раствору 5 г (0,0174 моль) (S)-(-)-бинола в 80 мл 1-бутанола, 20 мл воды с добавлением 0,29 г (0,00718 моль) гидроксида натрия при 60-65C. Полученный раствор медленно охлаждают до 20-25C и выдерживают при данной температуре в течение 5 ч, pH суспензии составляет 10,2. Продукт фильтруют, промывают или ресуспендируют 20 мл водного 1-бутанола(4:1). Продукт сушат при 40C с получением 4,8 г (S)-омепразол-(S)-бинола с энантиомерной чистотой более 99,5%. Пример 4. 10,0 г (0,0289 моль) омепразола добавляют к раствору 5 г (0,0174 моль) (S)-(-)-бинола в 80 мл 1-пропанола, 20 мл воды с добавлением 0,29 г (0,00718 моль) гидроксида натрия при 60-65C. Полученный раствор медленно охлаждают до 20-25C и выдерживают при данной температуре в течение 5 ч, pH суспензии составляет 9,9. Продукт фильтруют, промывают или ресуспендируют 20 мл водного 1-пропанола (4:1). Продукт сушат при 40C с получением 4,6 г (S)-омепразол-(S)-бинола с энантиомерной чистотой более 99,5%. Пример 5. Раствор 51,6 г (0,0724 моль) омепразола магния в 300 мл метанола постепенно добавляют к раствору 25 г (0,0870 моль) (S)-(-)-бинола в 500 мл 95% этанола при 50-55C. Полученный раствор концентрируют под вакуумом до половины объема (примерно 500 мл), затем медленно охлаждают до 20-25C и выдерживают при данной температуре в течение 5 ч. Продукт фильтруют, промывают или ресуспендируют 25 мл 95% этанола и, наконец, промывают 25 мл циклогексана. Продукт сушат при 40C с получением 34,1 г (S)-омепразол-(S)-бинола с хроматографической чистотой более 99,5%. Пример 6. Суспензию 50,0 г (0,1447 моль) омепразола в 200 мл ацетона с добавлением 0,46 г (0,0360 моль) гидроксида калия постепенно добавляют к раствору 25 г (0,0870 моль) (S)-(-)-бинола в 200 мл ацетона при 60-65C. Продукт осаждают 500 мл гексана при 20-25C и перемешивают при данной температуре в течение 2 ч. Суспензию фильтруют и промывают 50 мл гексана. Влажный продукт растворяют в 1000 мл ацетона, концентрируют под вакуумом до половины объема (примерно 500 мл) и осаждают 600 мл гексана при 20-25C. Суспензию выдерживают в течение 2 ч. Продукт промывают 50 мл гексана и сушат при 40C с получением 37,6 г эзомепразол-(S)-бинола с хроматографической чистотой более 99,5%. Порошковая рентгенограмма комплекса эзомепразол-(S)-бинол показана на фигуре. Пример 7. Суспензию 50,0 г (0,1447 моль) омепразола в 200 мл диоксана с добавлением 0,46 г (0,0360 моль) гидроксида калия постепенно добавляют к раствору 25 г (0,0870 моль) (S)-(-)-бинола в 200 мл диоксана при 60-65C. Продукт осаждают 500 мл циклогексана при 20-25C и перемешивают при данной температуре в течение 2 ч. Суспензию фильтруют и промывают 50 мл циклогексана. Влажный продукт растворяют в 1000 мл диоксана, концентрируют под вакуумом до половины объема (примерно 500 мл) и осаждают 600 мл циклогексана при 20-25C. Суспензию выдерживают в течение 2 ч. Продукт промывают 50 мл циклогексана и сушат при 40C с получением 30,2 г (S)-омепразол-(S)-бинола с хроматографической чистотой более 99,9%. Получение эзомепразола магния. Пример 8. 100,0 г (0,1583 моль) (S)-омепразол-(S)-бинола и 500 мл изопропилацетата добавляют к 500 мл водного раствора, содержащего 9,9 г NaOH, при комнатной температуре. Фазы разделяют и водный слой снова экстрагируют 500 мл изопропилацетата с доведением pH до 12,00,1. Водный слой разделяют на две равные половины и осаждают магниевую соль S-омепразола:a) 1,68 г (0,04155 моль) оксида магния при 20-25C при перемешивании в течение 12 ч и доведенииpH до 10,00,1. Продукт фильтруют, промывают или ресуспендируют 150 мл воды и сушат при 40C с получением 20,8 г эзомепразола магния;b) 100 мл водного раствора 3,96 г (0,04155 моль) хлорида магния при 20-25C при перемешивании в течение 4 ч и доведении pH до 10,00,1. Продукт фильтруют, промывают или ресуспендируют 150 мл воды и сушат при 40C с получением 24,1 г эзомепразола магния. Пример 9. 100,0 г (0,1583 моль) (S)-омепразол-(S)-бинола и 500 мл изопропилацетата добавляют к 500 мл водного раствора, содержащего 9,9 г NaOH при комнатной температуре. Фазы разделяют и снова экстрагируют 500 мл изопропилацетата с доведением pH до 12,00,5. Водный слой отделяют, добавляют 250 мл метанола и магниевую соль (S)-омепразола осаждают 100 мл водного раствора 7,92 г (0,0831 моль) хлорида магния при 20-25C при перемешивании в течение 4 ч. Продукт фильтруют, промывают или ресуспендируют 150 мл воды и сушат при 40C с получением 50,0 г эзомепразола магния. Дигидрат (S)-омепразола магния в виде полиморфной формы А кристаллизуют следующим образом. 50,0 г (S)-омепразола магния растворяют в 500 мл метанола при 25-30C или фильтруют с получением прозрачного раствора. Раствор концентрируют до 90-100 мл (содержание 30-35%). Концентрированный раствор охлаждают до 202C, к раствору постепенно добавляют 400 мл смеси ацетон/вода (4:1) так, чтобы температура не превышала 25C. Суспензию перемешивают в течение 12 ч при 202C, затем 3 ч при 0-5C, фильтруют и промывают 50 мл ацетона. Примерно 70 г влажного продукта сушат под вакуумом или в воздушной сушилке с вращением сначала при температуре от 20 до 35C в течение примерно 6-10 ч, а затем постепенно от 10 до 60-70C в течение 1-2 ч при необходимости. Сушку контролируют с помощью анализа методом Карла Фишера, потери массы при сушке (LOD) и газовой хроматографии. Выход: 40,0 г дигидрата (S)-омепразола магния в виде полиморфной формы А. Размер частиц двух партий полученной формы A дигидрата эзомепразола Mg был следующим. Размер частиц определяли методом рассеяния лазерного излучения с использованием, например,устройства Malvern Mastersizer 2000 с растительным маслом в качестве разбавляющей среды. Удельную площадь поверхности измеряли путем адсорбции азота с использованием 6-точечного метода Брунауэра,Эммета и Теллера (BET). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения эзомепразола или его соли, включающий следующие стадии:(a) приготовление при 50-70C (i) раствора омепразола и (S)-бинола в растворителе, содержащем гидроксид или алкоголят щелочного металла, при этом молярное соотношение между омепразолом и гидроксидом или алкоголятом составляет от 1:0,005 до 1:0,7, или (ii) раствора соли омепразола со щелочным или щелочно-земельным металлом и (S)-бинола в растворителе;(b) осаждение комплекса эзомепразол-(S)-бинол охлаждением реакционной смеси до 20-30C для инициации кристаллизации;(d) превращение комплекса эзомепразол-(S)-бинол в эзомепразол или его соль. 2. Способ по п.1, в котором стадию (а) осуществляют при 50-55C. 3. Способ получения эзомепразола или его соли, включающий следующие стадии:a) приготовление при 0-70C (i) раствора омепразола и (S)-бинола в растворителе, содержащем гидроксид или алкоголят щелочного металла, при этом молярное соотношение между омепразолом и гидроксидом или алкоголятом составляет от 1:0,005 до 1:0,7, или (ii) раствора соли омепразола с щелочным или щелочно-земельным металлом и (S)-бинола в растворителе;b) осаждение комплекса эзомепразол-(S)-бинол обработкой указанного раствора антирастворителем для инициации кристаллизации;d) превращение комплекса эзомепразол-(S)-бинол в эзомепразол или его соль. 4. Способ по п.3, в котором стадию (а) осуществляют при 10-55C. 5. Способ по любому из пп.3 и 4, в котором антирастворитель представляет собой углеводород. 6. Способ по любому из пп.3-5, в котором соотношение (объемное) растворителя и антирастворителя составляет от 0,1 до 10. 7. Способ по п.1 или 3, в котором гидроксид щелочного металла представляет собой гидроксид натрия или калия. 8. Способ по п.1 или 3, в котором растворитель представляет собой спирт, кетон, воду, галогенированный углеводород или смесь указанных веществ. 9. Способ по п.1 или 3, в котором (S)-бинол выделяют из реакционной смеси после выделения эзомепразола, осуществляемого на стадии (d). 10. Способ по п.1 или 3, в котором комплекс эзомепразол-(S)-бинол обладает оптической чистотой,составляющей более 99%. 11. Способ по п.1 или 3, в котором соль эзомепразола представляет собой эзомепразол магния. 12. Способ по п.1 или 3, в котором на стадии (a) (ii) используют магниевую соль омепразола. 13. Способ по п.1 или 3, в котором на стадии (d) на комплекс эзомепразол-(S)-бинол действуют гидроксидом щелочного металла в смеси органического растворителя и воды.