Микрогранулы омепразола, защищенные от желудочного сока, способ их получения и фармацевтические препараты

1 Настоящее изобретение относится к галеновой форме омепразола в виде микрогранул,защищенных от желудочного сока, имеющих улучшенную стабильность во времени. Изобретение относится также к способу изготовления названных микрогранул и к фармацевтическим препаратам, их содержащим. Омепразол или 5-метокси-2-(4-метокси 3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1 бензимидазол известен как мощный ингибитор кислой желудочно-кишечной секреции (шведский патент 78 042310) и может использоваться для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. Также известно, что омепразол легко разрушается в кислой и нейтральной средах. Период полураспада омепразола равен 10 мин при рН ниже 4, 18 ч при рН, равном 6,5 и, приблизительно, 300 дням при рН, равном 11. Поэтому галеновые формы омепразола для орального применения готовятся защищенными от желудочного сока, чтобы активное начало достигало тонкой кишки, не разрушившись. Было замечено, что при продолжительном хранении в обычных условиях (температура 25 С и степень влажности порядка 40-75 С) классические составы не стабильны во времени. Омепразол разрушается, появляются патогенные продукты разложения, состав окрашивается. Стабильность омепразола зависит также от влажности, тепла, присутствия органических растворителей, даже в следовых количествах, и света в малых дозах. Органические растворители обычно используют в способах изготовления составов омепразола, чего желательно избегать по экологическим причинам. Чтобы составы, защищенные от желудочного сока, содержащие омепразол или щелочную соль омепразола, сохраняли свою стойкость при длительном хранении, активное начало часто ассоциируют с одним из таких эксципиентов как щелочное вещество (см. заявку на патент ЕР - 247983); например соль натрия, калия, кальция или алюминия, органической кислоты, такой как например фосфорная кислота, угольная или лимонная кислота,- антикислотное вещество, например оксид или гидрооксид алюминия, магния или кальция,фармацевтически приемлемый органический буфер, например основная аминокислота или одна из ее солей, в частности, тригидроксиметиламинометан,инертное вещество, например маннит (см. заявку на патент ЕР-646 006) или диоксид титана (см. заявку на патент 0 96737 195),дегидратирующий агент при заключительном кондиционировании состава. Однако было замечено, что стойкость составов предшествующего уровня техники не 002879 2 достаточна, и целью настоящего изобретения является получение цветоустойчивого, защищенного от желудочного сока состава микрогранул омепразола, с улучшенной стабильностью при длительном хранении, обладающего,кроме того, желаемыми терапевтическими качествами: стойкость к растворению в кислой среде и быстрая растворимость в нейтральной среде. Таким образом, объектом настоящего изобретения являются микрогранулы омепразола,защищенные от желудочного сока, имеющие профили растворения, зависимые от конкретного терапевтического применения, и которые предпочтительно стабильны во времени. Настоящее изобретение касается нового состава омепразола, защищенного от желудочного сока, содержащего, по меньшей мере, одно гидрофобное вещество, выбираемое для увеличения стойкости активного начала при желаемом профиле растворения. Чтобы достичь цели настоящего изобретения, заявитель, в частности,оптимизировал состав рецептуры путем отбора комбинаций из нескольких гидрофобных веществ. Микрогранулы омепразола, являющиеся объектом настоящего изобретения, предпочтительно не содержат щелочных соединений в виде солей,ионных поверхностно-активных веществ,таких как лаурилсульфат, широко используемый для стабилизации омепразола, и следов органических растворителей. Микрогранулы омепразола согласно изобретению состоят каждая из активного слоя,содержащего активное начало, и внешнего слоя,защищающего от желудочного сока, содержащего защищающий от желудочного сока агент,и отличаются тем, что они содержат, по меньшей мере, одно гидрофобное вещество. Выбирают такие гидрофобные вещества,которые не взаимодействуют химически с омепразолом, могут быть легко применимы при изготовлении состава, и которые совместимы с используемыми эксципиентами и позволяют получить профили растворения и высвобождения, желаемые для данного терапевтического применения. В активном слое гидрофобное вещество является силиконовым маслом и составляет предпочтительно от 5 до 40 вес.% омепразола. В предпочтительном варианте выполнения активный слой, содержащий омепразол, покрывают, по меньшей мере, одним защитным слоем. Этот защитный слой может содержать разбавитель или покрывающий агент, ассоциированный с гидрофобным пластификатором. Во внешнем защищающем от желудочного сока слое можно ассоциировать с агентом, защищающим от желудочного сока, гидрофобный агент, который выбирают предпочтительно из глицеридов. 3 Согласно наиболее предпочтительному способу выполнения в микрогранулах согласно изобретению используют комбинацию разных гидрофобных агентов, позволяющих улучшать стабильность состава. Согласно предпочтительному способу выполнения, микрогранулы согласно изобретению содержат слой активного начала, содержащий омепразол, силиконовое масло, связующее вещество,выбранное из любых фармацевтически приемлемых связующих веществ, и солюбилизатор активного начала,первый защитный слой, содержащий один или несколько фармацевтически приемлемых разбавителей, и одно связующее вещество, выбираемое из любых фармацевтически приемлемых связующих,второй гидрофобный защитный слой, содержащий покрывающий агент и гидрофобный пластификатор,слой, обеспечивающий защиту от желудочного сока, содержащий энтерический пленкообразующий агент, пластификатор и гидрофобное вещество. Слой активного начала содержит силиконовое масло, которое составляет предпочтительно от 5 до 40 вес.% от веса активного начала. Этот слой включает в себя также неионное поверхностно-активное вещество, выбираемое преимущественно из полисорбатов (Montanox 80 или Montane 20-60, которое составляет от 5 до 15 вес.% от веса активного начала. Активный слой содержит преимущественно одно связующее вещество, выбираемое из фармацевтически приемлемых связующих, в данном случае, гидроксипропилметилцеллюлозу, массовое соотношение которой составляет 30-50% по отношению к весу активного начала. Первый защитный слой предпочтительно содержит одно инертное вещество, выбираемое из фармацевтически приемлемых разбавителей,в том числе маннита (который не гигроскопичен) в массовом соотношении от 100 до 300, и предпочтительно, 200 вес.% от веса активного начала. Этот слой содержит также одно связующее вещество, выбираемое из фармацевтически приемлемых связующих, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу, которое составляет 10-30 вес.%, и наиболее предпочтительно, 20 вес.% от веса маннита. При необходимости в этот защитный слой может быть включено смазывающее средство,выбираемое из фармацевтически приемлемых смазывающих средств, в данном случае, тальк(который не гигроскопичен), составляющее от 0 до 100 вес.% от веса активного начала. Второй защитный слой состоит из растворимого в воде покрывающего агента, выбираемого из фармацевтически приемлемых пленко 002879 4 образующих агентов, и, преимущественно, из гидроксипропилметилцеллюлозы,составляющей от 1 до 10, преимущественно 5 вес.% от веса микрогранул, полученных после формирования первого защитного слоя. Предпочтительно во втором защитном слое используют гидрофобный пластификатор,такой как Myvacet, составляющий 10-30 вес.% от веса сухого лака выбранного покрывающего агента. Если необходимо, используют агент для смазки, выбираемый из фармацевтически приемлемых смазывающих веществ, предпочтительно, тальк (который не гигроскопичен), составляющий от 10 до 50 вес.%, предпочтительно 15 вес.% от веса сухого лака выбранного покрывающего агента. Внешний слой, обеспечивающий защиту от желудочного сока, содержит защищающий пленкообразующий агент, предпочтительно сополимер метакриловой кислоты, как например,Еudragit L30D, из расчета 15-30%, предпочтительно 20% сухого слоя полимера по отношению к обработанной массе микрогранул. Преимущественно, в пленкообразующий агент, обеспечивающий защиту от желудочного сока, включают одно или несколько гидрофобных веществ, выбираемых из восков и масел,часто используемых в фармацевтическом производстве, предпочтительно Gelucire 50-13, в соотношении 5-20 вес.% от веса сухого лака выбранного пленкообразующего агента. При необходимости, для внешнего, защищающего от желудочного сока, слоя можно использовать пластификатор, выбираемый из фармацевтически приемлемых пластификаторов. Предпочтительно использовать триэтилцитрат, составляющий от 5 до 20, предпочтительно 10 вес.% от веса сухого лака выбранного пленкообразующего агента. При необходимости с целью усиления влагостойкости защищающего от желудочного сока слоя можно использовать агент для смазки, выбираемый из фармацевтически приемлемых смазывающих веществ. Предпочтительно использовать тальк. Согласно предпочтительному варианту выполнения настоящего изобретения активный слой наносят на нейтральное ядро, состоящее,например, из сахарозы и крахмала, диаметр которого равен от 700 до 900 микрон. Гранулометрия микрогранул согласно изобретению предпочтительно составляет от 0,5 до 3 мм, и более предпочтительно от 0,7 до 2 мм. Объектом настоящего изобретения является также способ получения микрогранул согласно изобретению. Этот способ отличается тем, что его осуществляют в водной среде без использования какого-либо органического растворителя. 5 Описанные в настоящем изобретении микрогранулы получают с помощью любого оборудования, приспособленного для получения и покрытия защитным слоем микрогранул, хорошо известного специалисту в этой области и, в частности, с помощью оборудования типа классической мешалки, перфорированной мешалки или аппаратов с псевдоожиженным слоем. Согласно предпочтительному способу выполнения изобретения, микрогранулы согласно изобретению получают нанесением на нейтральное ядро, преимущественно в псевдоожиженном слое, путем последовательных пульверизаций водной суспензии омепразола и силиконового масла,при необходимости водной суспензии разбавляющего вещества, и/или водной суспензии покрывающего агента и гидрофобного пластификатора, и водной суспензии защищающего от желудочного сока агента, называемого также энтерическим пленкообразующим агентом. Согласно наиболее предпочтительному варианту выполнения микрогранулы согласно изобретению формируют на нейтральном ядре в псевдоожиженном слое путем последовательных пульверизаций водной суспензии омепразола и силиконового масла,водной суспензии маннита,водной суспензии гидроксипропилцеллюлозы и водной суспензии защищающего от желудочного сока агента. За каждым этапом пульверизации следует,преимущественно, этап просеивания и сушки при температуре, которая ниже температуры плавления каждого из компонентов, входящих в состав микрогранул на данном этапе. Микрогранулы, полученные согласно этому способу, содержат, преимущественно, меньше 1,5, предпочтительно 0,5 вес.% воды. Объектом настоящего изобретения являются также фармацевтические препараты, содержащие микрогранулы согласно изобретению, получаемые описанным выше способом. Эти препараты имеют, предпочтительно, форму желатиновых капсул, содержащих приблизительно от 5 до 60 мг омепразола. Другие характеристики и преимущества настоящего изобретения выявятся в свете нижеуказанных примеров и фигур. Фиг. 1 представляет кривую растворенияin vitro при рН, равном 6,8, желатиновой капсулы по изобретению (кривая а) в сравнении с кривой растворения оральной рецептуры омепразола предшествующего уровня техники (кривая б). Фиг. 2 представляет кривую растворенияin vivo желатиновой капсулы согласно изобретению (кривая 1) в сравнении с кривой раство 002879 6 рения оральной рецептуры омепразола предшествующего уровня техники (кривая 2). Фиг. 3 представляет изменение во времени средней концентрации омепразола в плазме у 10-ти пациентов, которым вводили препарат согласно изобретению (кривая А 1), и у этих же 10 пациентов, которым вводили препарат предшествующего уровня техники (кривая В). Фиг. 4 показывает изменение с течением времени средней концентрации омепразола в плазме у 10 пациентов, которым вводили препарат согласно изобретению (кривая А 2), и у этих же 10 пациентов, которым вводили препарат предшествующего уровня техники (кривая С). Пример 1. Получают микрогранулы в аппарате с псевдоожиженным слоем, типа OHLMAN. А) Подготовка активного начала Получают суспензию активного начала,имеющую следующий состав: Состав суспензии активного начала Омепразол Очищенную воду перемешивают и добавляют последовательно Pharmacoat 603 (производный фирмой SEPPIC), Polysorbate 80 (производимый фирмой фирмой SEPPIC), Dimethicone (производимый фирмами LAMBERT иRIVIERE) и омепразол. Перемешивание суспензии продолжают в течение всего периода подготовки Neutres 20Neutres 20, покрытые защитной оболочкой, затем просеивают и сушат в течение 4 ч при температуре примерно 50 С. б) Предварительная подготовка Рhаrmасоаt/маннит Получают суспензию, состоящую из 4 вес.% Pharmacoat 603, 20 вес.% маннита 25(оба выпускаются фирмой ROQUETTE) и 76% очищенной воды. На полученные перед этим покрытые и просушенные нейтральные ядра наносят путем напыления подготовленную суспензию. Полученные с напыленной суспензией нейтральные ядра просеивают, сушат от 1 до 4 ч при приблизительно 50 С. с) Предварительная подготовка смеси Этот этап предварительного формирования осуществляют в тех же условиях, что и этап предварительного формирования смеси Pharmacoat/маннит. При нанесении суспензии путем напыления на этапах а), в) и с) температура гранул поддерживается от 26 до 28 С. д) Защитное покрытиеL30D/Gelucire Готовят суспензию защитного покрытия следующего состава: Состав суспензии защитного покрытияGATTE FOSSE), плавящийся при 50 С. Затем микрогранулы, покрытые защитной оболочкой, просеивают и сушат при температуре примерно 45 С в течение 4 ч, затем смазывают тальком. Потери при осушивании микрогранул составляют порядка от 0,5 до 1% через 15 мин при 95 С в конце каждого из этапов от а) до д). Пример 2. Формируют микрогранулы согласно способу из примера 1 для получения следующих составов А и В. Композиция Массовый процент Состав А Состав В 47,5 36,2 7,9 9,0 9,1 11,2 0,8 0,9 0,8 0,9 12,0 20,3 0,9 0,9 0,9 1,2 16,6 16,2 1,6 1,6 1,6 1,6 Содержание (мг/г) Тест на устойчивость к желудочному соку (массовый процент) через 2 ч при рН 1,2 затем в течение 30 мин при рН 6,8 Согласно Европейской Фармакопее тесты на растворимость in vitro выполняют с помощью прибора с лопастью, вращающейся со скоростью 100 об./мин, в 750 мл воды при 37 С 0,5 С и рН =1,2, в которые добавляют через два часа 250 мл водного раствора Nа 3 РO4 при рН=12,5,чтобы получить 1 л раствора при рН =6,8. Тест на стабильность Определяют стабильность состава А, не кондиционированного в течение определенного времени в реальных условиях хранения (т.е. при 25 С и 40% относительной влажности). Состав А Тест на устойчивость к желудочному соку (%) по истечении 2 ч при рН=1,2 затем в течение 30 мин при рН=6,8 Содержание примесей (%) Цвет Микрогранулы А и В, полученные в примере 2, помещают в желатиновые капсулы размера 2, соответственно обозначенные GA и GB. Первый тест осуществляют в условиях ускоренного старения, согласно стандарту ICH(при 40 С и 75% относительной влажности). Тесты на стабильность желатиновых капсул GA и GB в зависимости от времени, выполняют, помещая желатиновые капсулы во флаконы из непрозрачного полиэтилена. Анализ примесей определяют УФ спектрометрией после разделения с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии(ВЭЖХ). Тесты на устойчивость к желудочному соку выполняются в тех же условиях, что и в примере 2, и должны соответствовать следующей норме, чтобы считаться положительными: 10% или меньше через 2 ч при рН 1,2 и более 75% через 30 мин при рН 6,8. Анализ количественного содержания активного начала и содержания воды осуществляют,соответственно,согласно нормамUSP905 и USP921. Результаты тестов на стабильность желатиновых капсул GA и GB в условиях ускоренного старения показаны, соответственно, в табл. 1 и 2.GA Дозировка (мг/капсула) Тест на устойчивость к желудочному соку (%) через 2 ч при рН 1,2 затем в течение 30 мин при рН 6,8 Содержание воды (%) Содержание примесей (%) ЦветGB Дозировка(мг/капсула) Тест на устойчивость к желудочному соку (%) через 2 ч при рН 1,2 затем в течение 30 мин при рН 6,8 Содержание воды (%) Содержание примесей (%) Цвет 1,4 2,0 1,8 1,9 0,4 1,0 2,7 10,2 Белесый Белесый Серый Серый Таблица 2 2 мес 19,9 Затем осуществляют сравнительный анализ стабильности микрогранул GA и состава предшествующего уровня техники также в условиях ускоренного старения. Табл. 3 показывает возросшую стабильность микрогранул согласно настоящему изобретению по отношению к составу предшествующего уровня техники, выпускаемому фирмой ASTRA под названием Mopral (патент ЕР 247 983). Содержание примесей (%) Клинические испытания Целью этих испытаний является проверить, что составы согласно изобретению не приводят к потере биодоступности активного начала. Первое испытание осуществляют при сравнении параметров биодоступности активного начала состава согласно изобретению, обозначенного А 1, и состава предшествующего уровня техники, обозначенного В, выпускаемого под названием Losec фирмой ASTRA. Это испытание проводилось на 10 пациентах, которым вводили разовую дозу 20 мг микрогранул согласно изобретению. Концентрацию омепразола в плазме отслеживали в течение 8 ч после введения. После 7 дней отдыха эти же 10 пациентов принимали разовую дозу 20 мг состава В. Точно так же концентрацию омепразола в плазме наблюдали регулярно в течение 8 ч после введения. Фиг. 3 показывает изменение средней концентрации омепразола в плазме (измеренной на 10 пациентах), вычисленное для A1 и, затем, для В. Табл. 4 дает среднее значение основных параметров биодоступности активного начала,соответствующее кривым А 1 и В. Лечение Второе испытание выполняют в тех же условиях, что и предыдущее, вводя пациенту состав согласно изобретению, обозначенный А 2,затем состав предшествующего уровня техники,обозначенный С, выпускаемый под названиемPrilosec фирмой MERCK. На фиг. 4 представлено изменение во времени средней концентрации омепразола в плазму у 10 пациентов, измеренное для А 2 и С. 10 В табл. 5 представлено среднее значение основных параметров биодоступности активного начала, соответствующее кривым А 2 и С. Лечение ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Микрогранулы омепразола, состоящие каждая из активного слоя, содержащего активное начало, и внешнего, защищающего от желудочного сока слоя, содержащего защищающий от желудочного сока агент, отличающиеся тем,что активный слой содержит силиконовое масло. 2. Микрогранулы по п.1, отличающиеся тем, что силиконовое масло, содержащееся в активном слое, составляет 5-40 вес.% от веса омепразола. 3. Микрогранулы по п.1 или 2, отличающиеся тем, что активный слой покрывают, по меньшей мере, одним защитным слоем. 4. Микрогранулы по пп.1-3, отличающиеся тем, что защитный слой содержит разбавитель или покрывающий агент в комбинации с гидрофобным пластификатором. 5. Микрогранулы по любому из пп.1-4, отличающиеся тем, что во внешнем, защищающем от желудочного сока слое комбинируют защищающий от желудочного сока агент с гидрофобным агентом. 6. Микрогранулы по любому из пп.1-5, отличающиеся тем, что каждая микрогранула содержит слой активного начала, содержащий омепразол, силиконовое масло, связующее вещество,выбранное из любых фармацевтически приемлемых связующих, и солюбилизатор активного начала,первый защитный слой, содержащий один или несколько фармацевтически приемлемых разбавителей и связующее вещество,второй гидрофобный защитный слой, содержащий покрывающий агент и гидрофобный пластификатор,защищающий от желудочного сока слой,содержащий энтерический пленкообразующий агент, пластификатор и гидрофобное вещество. 7. Микрогранулы по п.6, отличающиеся тем, что солюбилизатор представляет собой неионное поверхностно-активное вещество, выбранное из полисорбатов. 8. Микрогранулы по любому из пп.6 или 7,отличающиеся тем, что связующее вещество представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу. 9. Микрогранулы по любому из пп.6-8, отличающиеся тем, что первый защитный слой содержит в качестве разбавителя маннит. 10. Микрогранулы по любому из пп.6-9,отличающиеся тем, что второй защитный слой состоит из покрывающего агента, такого как гидроксипропилметилцеллюлоза и гидрофобного пластификатора, такого как Myvacet. 11. Микрогранулы по любому из пп.6-10,отличающиеся тем, что содержащееся в защищающем от желудочного сока слое гидрофобное вещество выбрано из глицеридов. 12. Микрогранулы по любому из пп.1-11,отличающиеся тем, что активный слой наносят 12 на нейтральное ядро и что гранулометрия микрогранул составляет от 0,5 до 3 мм. 13. Способ получения микрогранул по любому из пп.1-12, отличающийся тем, что его осуществляют в водной среде. 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что формирование микрогранул производят в псевдоожиженном слое. 15. Фармацевтические препараты, содержащие микрогранулы по любому из пп.1-12 или полученные согласно способу по любому из пп.13 или 14, которые содержат приблизительно 5-60 мг омепразола.