Комбинация, содержащая β-агонист и прогестин, и ее применение для лечения или предотвращения атрофии мышечной ткани

КОМБИНАЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ -АГОНИСТ И ПРОГЕСТИН, И Е ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ АТРОФИИ МЫШЕЧНОЙ ТКАНИ Гилберт Джулиан Клайв, Гриствуд Роберт Вильям (GB) Представитель: Согласно изобретению предложена комбинация для лечения или предотвращения атрофии мышечной ткани, содержащая 2-агонист и прогестин, в форме продукта для раздельного,одновременного или последовательного введения. Предложено также применение комбинации 2-агониста и прогестина для лечения или предотвращения атрофии мышечной ткани, а также способ лечения или предотвращения атрофии мышечной ткани, при котором пациенту раздельно в разных дозированных формах, одновременно или последовательно в любом порядке, или вместе в виде единой дозированной формы вводят 2-агонист и прогестин.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЭКЕЙШЕ ФАРМА ЛИМИТЕД (GB) Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к лечению заболеваний и болезненных состояний, при которых происходит потеря мышечной массы. Предшествующий уровень техники У раковых пациентов обычно развивается синдром истощения, называемый синдромом анорексии/кахексии. Его преобладание с развитием заболевания увеличивается, и он наблюдается более чем у 80% пациентов с развитым раком. Есть уверенность, что это не полностью понятное состояние имеет многофакторное происхождение. Точные диагностические критерии отсутствуют, однако это состояние,как правило, включает потерю веса, анорексию, утомление/слабость, хроническую тошноту, сниженный двигательный статус и физиологический стресс вследствие изменений в облике тела. Оно невосприимчиво к введению пищи. Синдром повышает заболеваемость, и по оценке он объясняет 10-20% смертности от рака. Раковая кахексия означает большее, чем просто дефицит поступления калорий. Потеря веса, наблюдаемая у раковых пациентов, отличается от потери веса при голодании, где потеря веса тела преимущественно на 75% вызвана утратой жира, а остальное относится к мускулам. При этом у раковых пациентов потеря веса одинаково распределена между жиром и мышцами. Полагают, что метаболические ненормальности вызываются сочетанием комбинации побочных продуктов опухоли и высвобождения цитокинов хозяина, происходящего при раковой анорексии/кахексии. Считается, что при раке основную, но не исключительную, роль играют TNF, IL-1, IL-6 и интерферон-гамма. В добавление к этому, опухоль может продуцировать вещества, вызывающие кахексию. При кахексии утрачивается значительная часть мышечной массы, но происходят также и метаболические изменения. Они включают избыточную продукцию лактата и преимущественную атрофию 2-го типа мышечных волокон, которые вызывают повышенный анаэробный метаболический гликолиз. Существующие в настоящее время способы лечения раковой кахексии включают применение гестагенных средств (мегестрол-ацетата и медрокси-прогестерон-ацетата) и кортикостероидов, в том числе дексаметазона, метилпреднизолона и преднизолона. Перспективные способы лечения включают применение ингибиторов СОХ-2, например целекоксиба, нимесулида, кеторолака, индометацина, ибупрофена,этодолака и диклофенака; каннабиноидов, например дронабинола; антидепрессантов, таких как миртазапин и оланзапин; модуляторов цитокинов, таких как талидомид; пентоксифиллина; метаболических ингибиторов, таких как гидразин-сульфат; анаболиков, таких как оксандролон, нандролон-деканоат и флуоксиместерон; ингибиторов превращения ангиотензина; антагонистов ангиотензина II и ингибиторов ренина. В классе гестагенных средств (прогестинов) наиболее изучен мегестрол-ацетат. Было установлено,что он вызывает у 15% подвергнутых лечению раковых пациентов прибавку веса более чем на 5%, причм имеются доказательства того, что существенная часть прибавки веса обеспечена жиром. Механизм его действия неясен и может быть связан с активностью анаболических глюкокортикоидов, действием на высвобождение цитокинов и ингибированием IL-1 и IL-6, а также TNF. Он стимулирует аппетит. В нескольких клинических испытаниях было показано, что мегестрол-ацетат или медрокси-прогестеронацетат (МПА) улучшают аппетит, усиливают потребление калорий и улучшают питательный статус. В дозах от 160 мг (40 мг перорально 4 раза в день) до 1600 мг мегестрол оказывал положительное действие на аппетит, потребление калорий, прибавку веса тела (в основном за счт жира) и ощущение хорошего самочувствия, оптимальная доза составляла 800 мг в день. Рекомендуется, чтобы пациент начинал с наименьшей дозы (160 мг в день) и доза постепенно повышалась в соответствии с клинической реакцией. Побочные эффекты пропорциональны дозировке лекарства. Эти эффекты мегестрол-ацетата, а также медрокси-прогестерон-ацетата включают тромбоэмболию, усиление периферического отка, гипертензию, гипергликемию, облысение, синдром Кашинга и подавление работы надпочечников, а при внезапном прекращении применения лекарства - недостаточность надпочечников. Прогестины рекомендуют пациентам, у которых ожидаемая длительность жизни превышает 4 недели. Кортикостероиды оказывают заметное симптоматическое действие и улучшают аппетит, усвоение пищи, ощущение хорошего самочувствия и внешний вид. Однако это действие ограничено несколькими неделями. Из-за значительных побочных эффектов при длительном применении и кратковременного воздействия на кахексию их предпочтительно применяют у пациентов, у которых короткая ожидаемая длительность жизни и прибавление веса не является ожидаемым результатом. В добавление к раковой кахексии, значительная утрата мышечной массы и силы, часто сопровождающаяся потерей массы жира, связана с большим числом других болезненных состояний и заболеваний, в том числе с дистрофией, сепсисом, СПИДом, ожоговыми ранами, хроническим обструктивным заболеванием лгких (chronic obstructive pulmonary disease, COPD, ХОЗЛ) и застойной сердечной недостаточностью (congestive heart failure, CHF). Недавно было установлено (Busquets et al. II Cancer Res. 2004. Vol. 64, p. 6725-6731), что введение 2-агониста рацемического формотерола и крысам, и мышам с высококахексическими опухолями обращает вспять процесс истощения. Действие лекарства против истощения основано как на активации скорости синтеза белка, так и на подавлении скорости протеолиза мышц. Анализ с применением нозернблотирования показал, что лечение формотеролом приводит к снижению содержания мРНК убиквитина и субъединиц протеасом в мышцах гастрокнемиус; это, вместе с наблюдавшимся снижением активности протеасом, позволяет предположить, что основное антипротеолитические действие лекарства может основываться на ингибировании зависящей от АТФ-убиквитина системы протеолиза. Интересно, что формотерол был также способен ослаблять повышение скорости мышечного апоптоза (измеряемого по видимой в электрофорезе деструкции ДНК, а также по активности каспазы-3), происходящего у животных с опухолями. Эти авторы на основании своих исследований заключили, что формотерол проявляет мощное селективное защитное действие на мускулатуру сердца и скелета, противодействуя усиленному разрушению белка, характерного для раковой кахексии; кроме того, формотерол обладает также защитным действием против апоптоза в мышцах скелета. Они также сделали вывод, что "в отличие от того, что было установлено для других 2-агонистов, которые обладают многосторонним побочным действием и значительной токсичностью у людей, формотерол можно считать перспективным терапевтическим средством для патологических состояний, в которых решающей особенностью является гиперкатаболизм мышечных белков, таких как раковая кахексия или другие заболевания с истощением. Ритодрин обычно применяют для расслабления матки у беременных женщин. Как отмечено в патенте US 5449694, (-)-ритодрин является более активным энантиомером. Индакатерол, известный также как QAB-149 или 5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1 оксиэтил]-8-окси-1H-хинолин-2-он, является адренергическим 2-агонистом. Он представляет собой бронхолитическое средство длительного действия, которое было разработано для применения в перспективе один раз в день при астме и ХОЗЛ. Введение при этих болезненных состояниях дыхательных путей производят с помощью многодозового ингалятора сухих порошков. Сущность изобретения Согласно первому аспекту настоящим изобретением является комбинация для лечения или предотвращения атрофии мышечной ткани, содержащая 2-агонист и прогестин, в форме продукта для раздельного, одновременного или последовательного введения. Согласно второму аспекту настоящим изобретением является применение комбинации 2-агониста и прогестина для лечения или предотвращения атрофии мышечной ткани. Согласно третьему аспекту настоящим изобретением является способ лечения или предотвращения атрофии мышечной ткани, при котором пациенту раздельно в разных дозированных формах, одновременно или последовательно в любом порядке или вместе в виде единой дозированной формы вводят 2-агонист и прогестин. Детальное описание изобретения Термин "2-агонист", как он использован здесь, обозначает агонист 2-адренорецептора. Примерами 2-агонистов, пригодных для применения в настоящем изобретении, являются альбутерол, сальметерол, битолтерол, формотерол, индакатерол или ритодрин. В предпочтительном варианте осуществления изобретения 2-агонист представляет собой формотерол, ритодрин или индакатерол. Если 2-агонист является хиральной молекулой, он может быть использован как рацемат, как нерацемическая смесь или как в основном один энантиомер. В одном из вариантов осуществления изобретения 2-агонист представляет собой рацемический формотерол. В другом варианте осуществления изобретения 2-агонист представляет собой R,R-формотерол. Ещ в одном варианте осуществления изобретения 2-агонист представляет собой в основном один энантиомер, (-)-ритодрин. В другом варианте осуществления изобретения 2-агонист представляет собой рацемический ритодрин. Каждое активное средство может быть использовано согласно настоящему изобретению в любой подходящей форме, например в виде соли, гидрата или пролекарства. Например, если используютR,R-формотерол, он может быть в форме обычной соли. Как он использован здесь, индакатерол представляет собой 5-[(R)-2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1 оксиэтил]-8-окси-1 Н-хинолин-2-он. Формотерол и ритодрин могут быть рацематами или могут представлять собой в основном один энантиомер. В одном из вариантов осуществлений формотерол представляет собой фумаратную соль R,R-энантиомера, т.е. (2:1)-моногидрат фумарата (+)-(N)-[2-окси-5[1(R)-окси-2-[1(R)-метил-2-(4-метоксифенил)этиламино]этил]фенил]формамида. В другом варианте осуществления изобретения ритодрин представляет собой хлористо-водородную соль S,R-энантиомера,т.е. гидрохлорид 4-[1(S)-окси-2(R)-[2-(4-оксифенил)этиламино]пропил]фенола. Согласно второму аспекту изобретения продукт, представляющий собой 2-агонист, выбранный изR,R-формотерола, индакатерола или ритодрина, полезен в лечении или предотвращении атрофии мышечной ткани. В одном из вариантов осуществления изобретения этот продукт не содержит макролида. В предпочтительном варианте осуществления изобретения, только в том случае, когда продукт содержит ритодрин, продукт также не содержит макролида. Каждый из перечисленных 2-агонистов может быть использован независимо или в комбинации с каждым из остальных. Примерами прогестинов, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, являются мегестрол и медрокси-прогестерон-ацетат (МПА). Предпочтительно, чтобы прогестином был мегестрол. Более предпочтительно, чтобы мегестрол был в форме соли уксусной кислоты. Согласно одному из аспектов изобретением является продукт, содержащий 2-агонист и прогестин,предназначенный для применения в лечении или предотвращении атрофии мышечной ткани. В предпочтительном варианте осуществления изобретения этот продукт не содержит макролида. В одном из вариантов осуществления изобретения, только в том случае, когда 2-агонистом является формотерол, а прогестином является мегестрол-ацетат, продукт в соответствии с изобретением не содержит макролида. В другом варианте осуществления изобретения, только в том случае, когда 2-агонистом является формотерол или ритодрин, а прогестином является мегестрол-ацетат, продукт в соответствии с изобретением не содержит макролида. В дальнейшем предпочтительном варианте осуществления изобретения, только когда 2-агонистом является рацемический формотерол, а прогестином является мегестрол-ацетат, продукт в соответствии с изобретением не содержит макролида (т.е. если 2-агонистом является любое другое соединение, но не рацемический формотерол, а прогестином является любое другое соединение, но не мегестрол-ацетат, в продукт согласно настоящему изобретению может быть включн макролид). В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения, только когда 2-агонистом является рацемический формотерол или рацемический ритодрин, а прогестином является мегестрол-ацетат, продукт в соответствии с изобретением не содержит макролида (т.е. если 2-агонистом является любое другое соединение, но не рацемический формотерол или рацемический ритодрин, а прогестином является любое другое соединение, но не мегестрол-ацетат, в продукт согласно настоящему изобретению может быть включн макролид). Для целей настоящего изобретения продукт предпочтительно вводят пероральным путм (это включает введение в щку и под язык). Для перорального пути введения могут быть использованы капсулы, таблетки (в том числе быстрорастворяющиеся таблетки), растворы, суспензии, жевательные резинки, тающие таблетки или любые другие пероральные рецептуры, известные опытному специалисту в данной области. Многие такие типы рецептур известны специалистам в данной области и могут быть использованы при практической реализации изобретения. Например, для введения продукта согласно настоящему изобретению могут быть использованы таблетки с немедленным высвобождением и с регулируемым высвобождением лекарства. В качестве альтернативы продукт согласно настоящему изобретению можно вводить парентеральным путм. Технологии инъекции с немедленным высвобождением и контролируемым высвобождением доступны специалистам в данной области и могут быть использованы для практической реализации изобретения, когда используется парентеральная доставка. Подходящие уровни дозировок могут быть определены любым подходящим методом, известным специалистам в данной области. Будет понятно, однако, что конкретный уровень дозировок для каждого отдельного пациента будет зависеть от многих факторов, в том числе от активности конкретного применяемого препарата, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, пути введения, скорости выведения, комбинации лекарственных средств и тяжести подлежащего лечению болезненного состояния. Для продукта согласно настоящему изобретению, содержащего более одного активного агента, соответствующие активные агенты могут быть включены в рецептуру вместе в виде единой дозовой формы. В качестве альтернативы, они могут быть представлены в разных дозовых формах, а упакованы вместе, или их можно вводить независимо. В некоторых случаях пациент может получать одно лекарство для лечения по другим показаниям; тогда настоящее изобретение состоит во введении другого лекарства. Может быть полезным комбинировать или вместе вводить продукт согласно настоящему изобретению с другими классами лекарств. Лекарства, которые можно совместно вводить с продуктом согласно настоящему изобретению, включают (но не ограничиваются ими) кортикостероиды, прокинетические средства, каннабиноиды, эйкозапентаэнойную кислоту и нестероидные противовоспалительные средства. Соответствующие лекарства можно вводить одновременно, по отдельности или последовательно. Продукт согласно настоящему изобретению полезен для лечения и предотвращения атрофии мышечной ткани. Предпочтительно, чтобы атрофия мышечной ткани происходила в сочетании с уменьшением массы жира. В предпочтительном варианте осуществления изобретения атрофия мышечной ткани связана с раковой кахексией/анорексией. В других вариантах осуществления изобретения атрофия мышечной ткани связана с одним или более из болезненных состояний, выбранных из ХОЗЛ, дистрофии, сепсиса, СПИДа,ожоговых ран, застойной сердечной недостаточности, диабета, состояния неподвижности, старения, цирроза печени, почечной недостаточности, ревматоидного артрита, расстройства пищеварения, синдрома усталости и болезни Альцгеймера. Приведнные далее результаты исследований могут предоставить доказательства применимости настоящего изобретения. Исследования. Эти исследования были проведены на модели асцитной гепатомы Yoshida АН-130 у крыс, которая является особенно пригодной модельной системой для изучения механизмов, участвующих в развитии кахексии. Рост опухоли в организме хозяина вызывает быструю и прогрессирующую потерю веса тела и истощение тканей, в особенности скелетной мускулатуры. В этих исследованиях оценивали действие 2 агонистов: рацемического формотерола, R,R-формотерола, рацемического ритодрина, одного энантиомера (-)-ритодрина и индакатерола на атрофию мышечной ткани, вызванную развитием опухоли. Исследовали также совместное введение каждого из этих 2-агонистов с прогестином и мегестрол-ацетатом. Использовали крыс линии Wistar весом около 100 г (Busquets et al. II Cancer Res. 2004. Vol. 64,p. 6725-6731). Животных содержали при регулярном световом цикле свет-темнота (свет с 8 ч утра до 8 ч вечера) с неограниченным доступом к пище и воде. В их диете содержались 54% углеводов, 17% белка и 5% жира, поглощение пищи измеряли ежедневно. Крысам вводили внутрибрюшинно инокулят 108 клеток асцитной гепатомы Yoshida AH-130, полученных из экспоненциально растущих опухолей. Животные были разделены на группы: группы, где они получали испытуемые лекарства, и группы,где они получали плацебо. Введение лекарств производили путм подкожной инъекции. Через 7 дней после имплантации опухолей животных взвешивали и усыпляли смесью кетамин/ксилацин. Опухоли удаляли из брюшной полости и измеряли их объм и насыщенность клетками. Затем клетки отделяли от асцитной жидкости центрифугированием при 100g в течение 10 мин. Ткани быстро извлекали, взвешивали и замораживали в жидком азоте. Измеряли исходный вес тела, конечный вес тела, увеличение веса, вес скелета, общее потребление пищи, общее потребление воды, вес мышц, включая тибиалис, длинный разгибатель пальцев, гастрокнемиус и солеус, вес жира, в том числе белой жировой ткани (спинной и предгенитальной) и коричневой жировой ткани, вес органов, в том числе печени, сердца, почек и селезнки, объм опухолей и их насыщенность клетками. Эти исследования были спланированы так, чтобы показать, что рацемический формотерол,R,R-формотерол, рацемический ритодрин, один энантиомер (-)-ритодрин и индакатерол ингибируют потерю массы скелетных мышц, вызванную развитием опухоли. Это должно происходить при минимальном увеличении или отсутствии увеличения веса сердца или снижения потребления пищи. Эти исследования были также спланированы так, чтобы показать, что совместное введение каждого из перечисленных 2-агонистов с мегестрол-ацетатом обеспечивает дополнительный успех в ингибировании уменьшения мышечной и/или жировой ткани, вызванное развитием опухоли, в селективности этих эффектов и в увеличении потребления пищи. В первоначальном опыте крыс с опухолями разделили на 3 группы. Первая группа не подвергалась воздействию; животные второй группы получали 10 мкг/кг в день фумарата рацемического формотерола; а животные третьей группы получали комбинацию 10 мкг/кг в день рацемического формотерола и 100 мг/кг в день мегестрол-ацетата. Крыс обследовали в течение 3 дней. Общее потребление пищи в первой (не подвергавшейся воздействию) группе на 3-й день составило 431 г на 100 г веса тела крысы (n=10). Общее потребление пищи для второй группы (только рацемический формотрол) на 3-й день составило 452 г на 100 г веса тела крысы (n=9). Общее потребление пищи для третьей группы (рацемический формотерол плюс мегестрол-ацетат) на 3-й день составило 482 г на 100 г веса тела крысы (n=10). Увеличение потребления пищи у животных, получавших комбинацию(третья группа), составило 11,6%, и эта разница была статистически достоверной. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Комбинация для лечения или предотвращения атрофии мышечной ткани, содержащая 2-агонист и прогестин в форме продукта для раздельного, одновременного или последовательного введения. 2. Комбинация согласно п.1, где прогестином является мегестрол. 3. Комбинация согласно п.2, где мегестрол находится в виде соли уксусной кислоты. 4. Комбинация согласно п.1, где прогестином является медрокси-прогестерон-ацетат. 5. Комбинация согласно любому из предшествующих пунктов, где 2-агонистом является формотерол. 6. Комбинация согласно п.5, где формотерол представляет собой R,R-формотерол. 7. Комбинация согласно любому из пп.1-4, где 2-агонистом является ритодрин. 8. Комбинация согласно п.7, где ритодрин представляет собой в основном энантиомер (-)-ритодрин. 9. Комбинация согласно любому из пп.1-4, где 2-агонистом является индакатерол. 10. Комбинация согласно любому из предшествующих пунктов, где атрофия мышечной ткани связана с раковой кахексией. 11. Комбинация согласно любому из пп.1-9, где атрофия мышечной ткани связана с ХОЗЛ. 12. Комбинация согласно любому из пп.1-9, где атрофия мышечной ткани связана с дистрофией. 13. Комбинация согласно любому из пп.1-9, где атрофия мышечной ткани связана с застойной сер-4 018918 дечной недостаточностью. 14. Комбинация согласно любому из пп.1-9, где атрофия мышечной ткани связана со СПИДом. 15. Комбинация согласно любому из пп.1-9, где атрофия мышечной ткани связана с ожоговой раной. 16. Комбинация согласно любому из предшествующих пунктов, не содержащая макролид. 17. Комбинация согласно любому из предшествующих пунктов, предназначенная для перорального введения. 18. Комбинация согласно любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая кортикостероид. 19. Комбинация согласно любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая каннабиноид. 20. Применение комбинации 2-агониста и прогестина для лечения или предотвращения атрофии мышечной ткани. 21. Способ лечения или предотвращения атрофии мышечной ткани, при котором пациенту раздельно в разных дозированных формах, одновременно или последовательно в любом порядке или вместе в виде единой дозированной формы вводят 2-агонист и прогестин. 22. Способ согласно п.21, где прогестином является мегестрол. 23. Способ согласно п.22, где мегестрол находится в виде соли уксусной кислоты. 24. Способ согласно п.21, где прогестином является медрокси-прогестерон-ацетат. 25. Способ согласно любому из пп.21-24, где атрофия мышечной ткани связана с раковой кахексией, ХОЗЛ, дистрофией, ожоговой раной, застойной сердечной недостаточностью или СПИДом. 26. Способ согласно любому из пп.21-25, где 2-агонист и прогестин вводят перорально. 27. Способ согласно любому из пп.21-26, где объект лечения подвергается также лечению кортикостероидом. 28. Способ согласно любому из пп.21-27, где объект лечения подвергается также лечению каннабиноидом.