Таблетки с пленочным покрытием, содержащие в качестве активного компонента дроспиренон, и способ их получения

ТАБЛЕТКИ С ПЛЕНОЧНЫМ ПОКРЫТИЕМ, СОДЕРЖАЩИЕ В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО КОМПОНЕНТА ДРОСПИРЕНОН, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Изобретение относится к таблетке с пленочным покрытием, содержащей дроспиренон и обладающей улучшенной стойкостью к воздействию факторов окружающей среды, в особенности,атмосферной влаге. Кроме того, изобретение относится к способу получения сердцевин (ядро) таблеток с пленочным покрытием, в котором нанесение активного компонента на сердцевину может быть осуществлено при повышенном уровне безопасности. Бодиш Аттила, Греинер Иштван,Надь Каса Йонатан Михай (HU) Агуреев А.П. (RU) Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к таблетке с пленочным покрытием, содержащей дроспиренон и обладающей улучшенной стойкостью к воздействию факторов окружающей среды, в особенности, атмосферной влаге. Кроме того, изобретение относится к способу получения сердцевин (ядра) таблеток с пленочным покрытием, при котором нанесение активного компонента на сердцевину может быть осуществлено при повышенном уровне безопасности. Уровень техники В течение нескольких десятков лет использовали контрацептивы, содержащие комбинации из гестагена и эстрогенового компонента. Дроспиренон (химическое название: 6,7;15,16-диметилен-3 оксо-17-прегн-4-ен-21,17-карболактон) известен из описания патента DE 2652761, в котором раскрывается его использование в качестве мочегонного соединения. В описании патента DE 3022337 раскрывается прогестиноподобное действие данного соединения и его использование в качестве контрацептивного средства. Кроме того, в описании изобретения DE 3022337 также описывается и возможность приема дроспиренона совместно с этинилэстрадиолом. В случае гормональных композиций в фармацевтической промышленности обычно используют два типа способов мокрого гранулирования. Одним из них является способ гранулирования с использованием токов Фуко, который недавно смогли объединить с микроволновым вакуумным высушиванием. В сравнении со способом высушивания в псевдоожиженном слое недостатки одноемкостного способа с использованием токов Фуко заключаются в длительном времени выполнения операции в ходе процесса высушивания и неоднородном распределении тепла, которое может возникать время от времени и может приводить в результате к возникновению явления локального перегрева. Два вышеупомянутых явления могут неблагоприятным образом повлиять на качество продукта. Еще одним способом является способ высушивания в псевдоожиженном слое, который не может считаться одноемкостной технологией, поскольку в ходе операции сырая масса должна быть переведена в высушивающий аппарат, что значительно увеличивает риск возникновения внешнего воздействия на гормоны. Дополнительная возможность для гранулирования связана со способом гранулирования и высушивания в псевдоожиженном слое в аппарате, в котором раствор или суспензию активного компонента распыляют на массе порошка. В этом случае в зависимости от давления распыления методика распыления обеспечивает достижение контролируемого воздействия на степень диспергирования частиц жидкости. Однако существует риск высыхания небольших частиц жидкости на воздухе и покидания ими рабочей зоны вместе с движущимся воздушным потоком до их вхождения в контакт с порошком. Еще одна опасность заключается в приставании частиц жидкости к стенке аппарата. Эти эффекты могут оказать воздействие на однородность продукта и могут стать причиной всевозрастающей потери активного компонента. Необходимо обратить внимание на то, что активные компоненты, в особенности, гормональные вещества, которые покидают аппарат вместе с воздушным потоком, всегда предполагают наличие определенного риска для здоровья. Как можно видеть, способ распыления не создает возможности получения продуктов без потери активного компонента. Чем меньшими будут уровни содержания активного компонента в системе, тем большим будет проявление вышеупомянутых недостатков. В случае гормональных продуктов данная проблема является особенно актуальной. Возможное решение вышеупомянутой проблемы заключается в распылении активного компонента в форме суспензии; однако в этом случае могут возникать проблемы с неоднородностью. В EP 1214076 описывается способ получения дроспиреноновых композиций, в котором вследствие относительно высокого уровня содержания активного компонента в композиции (3 мг/таблетка) дроспиренон перерабатывают в тонкодисперсной форме без использования какого-либо типа растворителя. В этой технологической методике распределение активного компонента в системе может быть намного более неоднородным в сравнении со случаем диспергирования активного компонента в молекулярнодиспергированной форме. При использовании активного компонента в тонкодисперсной форме в ходе методики таблетирования еще один недостаток заключается в слипании, что может сделать способ изготовления сердцевин таблеток конкретным (некорректным). В фармацевтической промышленности ядра гормональных таблеток всегда имеют покрытие. Методика нанесения покрытия играет двоякую роль: она уменьшает пыление продукта во время упаковывания и облегчает пероральный прием таблеток (поступление через пищевод). Цель заявителя заключается в обеспечении таблеток с пленочным покрытием, содержащих дроспиреноновый активный компонент, где композиция и структура таблетки с пленочным покрытием, соответствующей изобретению, исключают недостатки способов, описанных в технической литературе. Кроме того, цель заявителя заключается в предложении способа нанесения покрытия на поверхность сердцевин таблеток. Способ по изобретению безопасен и прост в реализации в промышленном масштабе,и нанесение дроспиренонового активного компонента на ядро может быть осуществлено при повышенном уровне безопасности. Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к способу получения сердцевин (ядра) таблеток с пленочным по-1 017869 крытием, содержащих дроспиреноновый активный компонент, в котором раствор активного компонента в органическом растворителе непрерывно или периодически прикапывают на поверхность псевдоожиженного слоя без использования давления распыления. В то же самое время при использовании горячего воздушного потока контролируют температуру продукта и удаляют из сырого материала молекулы растворителя. Кроме того, настоящее изобретение относится к таблеткам с пленочным покрытием, содержащим дроспиреноновый активный компонент, и обладающим улучшенной стойкостью к воздействию факторов окружающей среды, в особенности, влажности воздуха, у которых покрытие наносят на сердцевины, полученные в соответствии с вышеупомянутой методикой. Это покрытие обеспечивает улучшенную стойкость к воздействию факторов окружающей среды, в особенности, влаги в случае повышенной влажности воздуха. Осуществление изобретения Настоящее изобретение относится к способу получения сердцевин таблеток с пленочным покрытием, содержащих дроспиреноновый активный компонент, в котором раствор активного компонента в органическом растворителе непрерывно или периодически прикапывают на поверхность псевдоожиженного слоя без использования давления распыления при одновременных контроле температуры продукта и удалении из сырого материала молекул растворителя благодаря горячему воздушному потоку. В соответствии с сущностью изобретения вышеупомянутый раствор прикапывают на поверхность слоя порошка без диспергирования капель, благодаря чему капли не рассеиваются, и все их количество падает на поверхность слоя порошка. Вследствие направления капель на фиксированные точки (точку) на поверхности псевдоожиженного слоя потеря активного компонента, описанная в технической литературе, может быть практически предотвращена. Кроме того, в результате надлежащего выбора объемного соотношения между раствором активного компонента и слоем порошка и в результате надлежащего выбора скорости воздуха сырое вещество должным образом перемешивается, и система смачивается однородно. Таким образом, добиваются получения однородного распределения активного компонента. Во всех случаях средний размер капель является большим (0,15 см 3), чем средний размер частиц для диспергированных частиц, получаемых по способу распыления. Для растворения такого большого количества активного компонента необходимо большое количество фармацевтически и экологически приемлемого растворителя. Вследствие по существу нерастворимости дроспиренона в воде подходящие растворители попадают в класс 3. В способе получения по изобретению растворителем является этанол. Этанол представляет собой наиболее выгодный растворитель с точек зрения защиты окружающей среды и техники безопасности. Способ по изобретению проиллюстрирован на фиг. 1. На технологической карте фиг. 1 продемонстрированы стадии метода. В соответствии с первой стадией в подходящем псевдоожижающем оборудовании раствор активного компонента в этаноле наносят на компоненты (кукурузный крахмал, моногидрат лактозы и прежелатинизированный крахмал) внутренней фазы. В соответствии с этим раствор дроспиренона в этаноле медленно выливают на компоненты внутренней фазы без использования распыляющего воздуха, тем самым, сводя к минимуму потерю активного компонента. После этого из влажной массы десорбируют спирт. После высушивания к компонентам внутренней фазы предварительно обработанным раствором дроспиренона добавляют этинилэстрадиол, затем смесь гомогенизируют и гранулируют при добавлении водного раствора поливинилпирролидона. Полученные гранулы высушивают, повторно гранулируют и смазывают путем добавления стеарата магния и прессуют таблетки. После этого на полученные таблетки наносят пленочное покрытие. Подобно способу распыления в случае способа по изобретению дроспиреноновый активный компонент, полученный в конце метода, в таблетках находится в аморфной форме. Как можно видеть на фиг. 2, в ходе метода, по которому раствор активного компонента в этаноле наносят на компоненты внутренней фазы, могут быть обеспечены однородное смачивание и сохранение влажности. В псевдоожиженном слое однородное распределение активного компонента обеспечивают без использования распыляющего воздуха. В результате исключения методики распыления может быть сведена к минимуму потеря активного компонента, возникающая вследствие приставания активного компонента к стенке оборудования. Кроме того, настоящее изобретение относится к таблеткам с пленочным покрытием, содержащим дроспиреноновый активный компонент и обладающим улучшенной стойкостью к воздействию факторов окружающей среды, в особенности, к влаге воздуха, где покрытие наносят на сердцевины таблеток, полученные в соответствии с вышеупомянутым способом. Данное покрытие обеспечивает получение улучшенной стойкости к воздействию факторов окружающей среды, в особенности, влаги в случае повышенной влаги в воздухе. Способ по изобретению может быть реализован при использовании слабогидрофобных полимеров,которые равномерно покрывают поверхность сердцевин. Полимеры, подходящие для использования в настоящем изобретении, включают нижеследующие, но не ограничиваются только этими: полимерные акриловая кислота, метакриловая кислота, метоксиэтилакрилат, ацетат целлюлозы, этиленоксид и полиэтиленоксид, сополимер этилен-винилацетат, метилцеллюлоза, поливинилацетат, поливиниловый спирт,поливинилпирролидон, политетрафторэтилен, поливинилиденхлорид. Как это ни странно, но покрытие по изобретению не оказывает воздействия на биологическое действие в живом организме, однако вследствие его высокой стойкости к влаге в лабораторных условиях вне организма продемонстрирован следующий профиль растворения: при проведении испытания в воде при температуре 37C, выше pH = 4,5 и с перемешиванием при 50 об./мин в течение 30 с из таблетки с пленочным покрытием высвобождаются менее чем 70% активного компонента. Далее изобретение будет подробно разъяснено при использовании следующих примеров, которые приводятся для иллюстрирования изобретения, а не для ограничения его объема. Пример 1 Сердцевины таблеток, полученные в соответствии с описанной ранее методикой, покрывают пленочным покрытием. Для получения пленочного покрытия проводят следующие стадии. При непрерывном высокоскоростном перемешивании в части очищенной воды диспергируют поверхностно-активное вещество (лаурилсульфат натрия), а после этого к смеси добавляют компоненты в виде стеариновой кислоты и полимера. В то же самое время в другой части очищенной воды диспергируют пигмент (диоксид титана), после этого две части полученных дисперсий смешивают и дополнительно перемешивают. В заключение, полученное покрытие распыляют на поверхностях сердцевин таблеток и высушивают. Пример 2 Сердцевины таблеток, полученные в соответствии с методикой, описанной в примере 1, покрывают пленочным покрытием. Для получения пленочного покрытия проводят следующие стадии. При непрерывном высокоскоростном перемешивании в части очищенной воды диспергируют поверхностноактивное вещество (лаурилсульфат натрия), а после этого к смеси добавляют компоненты в виде стеариновой кислоты и полимера. В то же самое время в другой части очищенной воды диспергируют пигмент(диоксид титана), после этого две части полученных дисперсий смешивают и дополнительно перемешивают. В заключение, полученное покрытие распыляют на поверхностях сердцевин таблеток и высушивают. Пример 3 Сердцевины таблеток, полученные в соответствии с описанной методикой, покрывают пленочным покрытием. Для получения пленочного покрытия проводят следующие стадии. При непрерывном высокоскоростном перемешивании в части очищенной воды диспергируют поверхностно-активное вещество(лаурилсульфат натрия), а после этого к смеси добавляют компоненты в виде стеариновой кислоты и полимера. В другой части очищенной воды диспергируют пигмент (диоксид титана), после этого две части полученных дисперсий смешивают и дополнительно перемешивают. В заключение, полученное покрытие распыляют на поверхностях сердцевин таблеток и высушивают. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения таблеток с пленочным покрытием, содержащих дроспиреноновый активный компонент, который включает растворение дроспиренона в этаноле, после этого непрерывное или периодическое прикапывание полученного раствора на поверхность псевдоожиженного слоя в псевдоожижающем оборудовании без использования давления распыления при одновременных контроле температуры полученного продукта и удалении из неочищенного материала молекул растворителя благодаря горячему воздушному потоку, и на полученные сердцевины наносят пленочное покрытие при использовании органических и/или водных раствора или дисперсии пленкообразующего полимера. 2. Способ по п.1, в котором пленкообразующий полимер выбирают из группы, состоящей из полимерных акриловой кислоты, метакриловой кислоты, метоксиэтилакрилата, ацетата целлюлозы, этиленоксида и полиэтиленоксида, сополимера этиленвинилацетат, метилцеллюлозы, поливинилацетата, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, политетрафторэтилена и поливинилиденхлорида. 3. Способ по п.2, в котором пленкообразующим полимером является аминоалкилметакрилатный сополимер Е. 4. Таблетка с пленочным покрытием, полученная способом по пп.1-3, включающая сердцевину, содержащую дроспиреноновый активный компонент, имеющую покрытие из слоя пленкообразующего полимера, обладающая улучшенной стойкостью к атмосферной влаге, в которой пленкообразующий полимер выбирают из группы, состоящей из полимерных акриловой кислоты, метакриловой кислоты, метоксиэтилакрилата, ацетата целлюлозы, этиленоксида и полиэтиленоксида, сополимера этиленвинилацетата, метилцеллюлозы, поливинилацетата, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, политетрафторэтилена и поливинилиденхлорида. 5. Таблетка с пленочным покрытием по п.4, в которой пленкообразующим полимером является аминоалкилметакрилатный сополимер Е.