Болеутоляющая композиция для перорального применения с регулируемым высвобождением опиоида

006846 Область техники Изобретение относится к области фармации и относится к композиции и способу получения терапевтической композиции, содержащей в качестве активного вещества дигидрокодеин и/или его фармацевтически приемлемые соли, в форме таблеток с регулируемым высвобождением данного активного вещества, которое принадлежит к терапевтической группе высокоэффективных болеутоляющих средств. Уровень техники Композиция и способ получения композиции для перорального применения с регулируемым высвобождением тартрата дигидрокодеина описана в ЕР 0249347 принадлежащем Euroceltique SA. Продукт представляет собой матричную таблетку, содержащую, дополнительно к активному веществу, также подходящие вещества, образующие матрицу, которые обеспечивают постепенное высвобождение тартрата дигидрокодеина, массовых эквивалентов основания дигидрокодеина или других солей дигидрокодеина. Предпочтительно применяемыми являются гидроксиэтилцеллюлоза, цетостеариловый спирт, безводная лактоза, тальк и стеарат магния. Способ получения представляет собой гранулирование активного вещества в смеси с лактозой и гидроксиэтилцеллюлозой и водой, высушивание гранулята с последующим добавлением расплавленного цетостеарилового спирта при повышенной температуре. После смешивания с последующим охлаждением смеси воздухом, регранулирования и просеивания гранулята добавляют тальк и стеарат магния. Таблетки прессуют из данной смеси. Недостатком вышеуказанного патента является применение двух веществ, образующих матрицу для постепенного высвобождения активного вещества. Они представляют собой гидроксиэтилцеллюлозу и цетостеариловый спирт. Главным недостатком является необходимость в проведении основной технологической операции при нагревании, что требует применения устройства для гранулирования, с возможностью нагревания обрабатываемого вещества и необходимость применения расплавленного цетостеарилового спирта, который во время интенсивного перемешивания, образует оболочку на частицах гранулята активного вещества, лактозы и гидроксилэтилцеллюлозы. После охлаждения смеси, соответствующей обработки и прессования в таблетки, достигают требуемого высвобождения активного вещества из терапевтической композиции, полученной вышеуказанным способом. Сущность изобретения Вышеуказанные недостатки решаются в данном изобретении, в соответствии с которым таблетки для перорального применения с регулируемым высвобождением, содержащие терапевтическую дозу дигидрокодеина и/или эквивалентного количества других фармацевтически приемлемых солей дигидрокодеина, получают с применением нового, более простого технологического способа, который не требует какого-либо специального устройства для гранулирования со снабжением тепловой энергией и без какой-либо необходимости включения вспомогательных веществ, влияющих на высвобождение терапевтического вещества в расплавленном состоянии. Требуемый профиль высвобождения активного вещества после прессования в таблетки достигают путем применения одного вспомогательного вещества, отвечающего за требуемый эффект и фармацевтического водонерастворимого наполнителя и путем размельчения части прессованных продуктов через сито, имеющее соответствующий размер ячейки и смешивания продукта размола с первичной смесью в экспериментально определенном соотношении. Таблетки для перорального применения, полученные с использованием способа по изобретению,соответствуют требованиям для высвобождения и они не нуждаются в какой-либо дополнительной обработке, как покрытие пленкой. Они могут быть разделены по линии для облегчения возможного разламывания на меньшие дозы без какого-либо воздействия от разламывания таблетки на постепенность высвобождения применяемого активного вещества. Другим преимуществом нижеописанного изобретения является возможность переработки смеси в прессованные изделия, имеющие любое необходимое терапевтическое содержание активного вещества и любую форму, сохраняя профиль высвобождения. Принципом получения является простое смешивание активного вещества с вспомогательными веществами, смачивание смеси при перемешивании до образования требуемой структуры гранулята, ее высушивание и определение должного размера частиц гранулята, добавление смазывающего агента, облегчающего процесс прессования и образования таблеток требуемой массы, формы и устойчивости к разлому, которые являются химически и физически стабильными в течение достаточного периода времени и могут быть без проблем помещены в обычно используемые фармацевтические упаковки. Болеутоляющая терапевтическая композиция для перорального применения с регулируемым высвобождением и способ ее получения по настоящему изобретению включает, в добавление к тартрату дигидрокодеина и/или основанию дигидрокодеина и/или фармацевтическим солям дигидрокодеина, другие вспомогательные вещества, подходящие для фармацевтических препаративных форм, а именно:a) микронизированный эфир глицерина и бегеновой кислоты, имеющий размер частиц от 1 до 100 мкм, предпочтительно имеющий такое распределение размера частиц, что 90% из них имеют размер от 1,5 до 60 мкм.-1 006846 Было обнаружено экспериментально и подтверждено, что наиболее приемлемое содержание эфира глицерина и бегеновой кислоты, для достижения требуемых свойств терапевтической композиции по настоящему изобретению составляет от 10 до 65 мас.%, предпочтительно от 20 до 50 мас.% таблетки;b) фармацевтически приемлемые соли щелочных металлов фосфорной кислоты, предпочтительно дигидрат фосфата кальция, в количестве от 10 до 60 мас.%, предпочтительно от 15 до 50 мас.% таблетки;c) сополимер винилпирролидона и винилацетата в соотношении 6:4, имеющий относительную молекулярную массу от 45000 до 70000, в количестве от 1,0 до 6 мас.%, предпочтительно от 1,5 до 4,0 мас.%;d) микронизированная соль щелочного металла фумаровой кислоты и стеарилового спирта, предпочтительно натриевая соль эфира фумаровой кислоты и стеарилового спирта, имеющая размер частиц до 10 мкм, предпочтительно до 8 мкм, в количестве от 0,2 до 3 мас.%, предпочтительно от 0,8 до 1,5 мас.%. Неожиданно было обнаружено и подтверждено, что требуемый профиль высвобождения активного вещества из терапевтической композиции по описываемому изобретению может быть установлен путем модифицирования соотношения эфира глицерина и бегеновой кислоты и дигидрата фосфата кальция в таблетке. Кроме того, было обнаружено и подтверждено, что путем размельчения прессованных изделий через сито соответствующего размера и репрессования продукта размола получают неожиданно быстрое снижение скорости высвобождения активного вещества. Комбинирование количеств первичной смеси для прессования таблеток и размельченной смеси позволяет влиять на процесс высвобождения активного вещества из таблетки. Сущность получения твердой лекарственной формы для перорального применения по настоящему изобретению заключается в смешивании в высокоскоростном фармацевтическом гомогенизаторе для влажной гомогенизации активного вещества вместе с микронизированным эфиром глицерина и бегеновой кислоты, имеющим размер частиц от 1,5 до 60 мкм, в количестве от 20 до 50 мас.% и с солями щелочных металлов фосфорной кислоты, предпочтительно с использованием дигидрата фосфата кальция, в количестве от 15 до 50 мас.%. Данную смесь постепенно увлажняют раствором сополимера винилпирролидона-винилацетата в соотношении 6:4, имеющим относительную молекулярную массу от 45000 до 70000 в количестве от 1,5 до 4,0 мас.% в смеси этилового спирта и воды, где этиловый спирт составляет от 10 до 80 об.%, предпочтительно от 25 до 70 об.%. Смесь кратковременно перемешивают до формирования агломерата. Полученный таким образом агломерат сушат в боксе или сушат в псевдоожиженном слое или сушат в вакууме или сушат микроволнами, предпочтительно сушат в псевдоожиженном слое, так чтобы окончательная влажность составляла от 0,1 до 2,0 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 1,5 мас.%. Температура продукта при сушке должна достигать 35-42 С, предпочтительно 39-41 С. Высушенный агломерат подвергают обработке для изменения размера частиц для соответствия требованиям способа прессования таблеток и гомогенизируют с микронизированной натриевой солью сложного эфира стеарилового спирта с фумаровой кислотой. После тщательной гомогенизации смесь готова для процесса прессования таблеток. Для достижения требуемого профиля высвобождения активного вещества из таблетки, 1-99 мас.%,предпочтительно 65-85 мас.% окончательной смеси для прессования прессуют в прессованные изделия любой формы и массы, имеющие устойчивость к разломам от 40 Н до 110 Н, предпочтительно от 60 Н до 85 Н, указанные прессованные изделия размельчают вибрационным методом через сито, имеющее размер отверстий от 0,65 до 0,8 мм, предпочтительно 0,7 мм, и продукт размола тщательно гомогенизируют с ранее непрессованным и неразмолотым остатком полученной партии. Смесь прессуют в роторной машине для производства таблеток в таблетки, имеющие требуемое содержание активного вещества, устойчивость к разлому составляющую от 40 Н до 110 Н, предпочтительно от 60 до 85 Н. Таблетки могут быть плоской круглой формы, линзообразной формы, овальной или другой формы, с возможным присутствием линии разлома на одной или двух поверхностях таблетки. Полученные таким образом таблетки могут быть помещены в универсальные упаковки, предназначенные для фармацевтических продуктов, предпочтительно в блистерные упаковки, состоящие из формуемого листа из комбинации ПВХ/ПВДХ и алюминиевой фольги, покрытой адгезивным веществом. Примеры. Предмет изобретения проиллюстрирован, но не ограничен, следующими примерами. Пример 1. а) Композиция таблетки Тартрат дигидрокодеина 33,33% Эфир глицерина и бегеновой кислоты 46,66% Дигидрат фосфата кальция 16,39% Сополимер винилпирролидона-винилацетата 2,51% Стеарилфумарат натрия 1,11%-2 006846 Тартрат дигидрокодеина, в подходящем фармацевтическом грануляторе, смешивают с микронизированным эфиром глицерина и бегеновой кислоты, имеющим размер частиц от 1 до 60 мкм и с дигидратом фосфата кальция. Смесь постепенно увлажняют раствором сополимера винилпирролидонавинилацетата в соотношении 6:4 в смеси 48% этилового спирта-воды до образования агломерата. Агломерат переносят в сосуд устройства для сушки в псевдоожиженном слое и сушат при среднем ожижении при температуре подаваемого воздуха 55 С, пока температура продукта не достигнет 40 С, что в то же время показывает завершение процесса сушки. Высушенный гранулят подвергают обработке для изменения размера частиц посредством вибрационного просеивания через сито, имеющее отверстия от 0,65 до 0,8 мм и гомогенизируют в сухом гомогенизаторе со смачивающим агентом, а именно, микронизированным стеарилфумаратом натрия. К этому времени смесь готова для прессования в таблетки во вращающейся машине для производства таблеток, имеющих требуемое содержание тартрата дигидрокодеина и требуемую устойчивость к разломам; с) Результаты теста на растворимость (способ USP Paddle 900 мл, 100 об/мин, вод. буфер рН 1,6-7,2)a) Композиция таблетки Тартрат дигидрокодеина 33,33% Эфир глицерина и бегеновой кислоты 16,39% Дигидрат фосфата кальция 46,66% Сополимер винилпирролидона-винилацетата 2,51% Стеарилфумарат натрия 1,11%b) способ получения: такой же как в примере 1c) результаты теста на растворимостьa) Композиция таблетки Тартрат дигидрокодеина 30,15% Эфир глицерина и бегеновой кислоты 28,90% Дигидрат фосфата кальция 37,69% Сополимер винилпирролидона-винилацетата 2,26% Стеарилфумарат натрия 1,00%b) способ получения: такой же как в примере 1c) результаты теста на растворимостьa) Композиция таблетки такая же, как в примере 1;b) способ получения такой же, как в примере 1, до стадии прессования таблеток из окончательного гранулята, из которого 25 мас.% оставляют, оставшиеся 75% прессуют в прессованные изделия, которые размельчают способом просеивания через сито, имеющее размер отверстий от 0,65 до 0,80 мм. После размельчения оба продукта гомогенизируют и полученный продукт подвергают прессованию, таким образом получая таблетки, которые имеют требуемое содержание активного вещества и требуемые форму и устойчивость к разломам;c) результаты теста на растворимость Промышленная применимость Изобретение может быть использовано в фармацевтической промышленности в производстве терапевтической композиции, содержащей постепенно высвобождающийся болеутоляющий терапевтический агент дигидрокодеин и/или его фармацевтически приемлемые соли. Композиция по настоящему изобретению является пригодной для облегчения среднетяжелых и тяжелых болей, таких как боли после хирургических операций, боли после повреждений, хронические боли в позвоночнике, тяжелый артрит, острый остеопороз, нейрогенные боли, боли, связанные с раком, и другие боли.-3 006846 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Болеутоляющая терапевтическая композиция для перорального применения с регулируемым высвобождением, отличающаяся тем, что она содержит дигидрокодеин и/или его фармацевтически или терапевтически приемлемую соль в качестве активного вещества, микронизированный бегенат глицерина,улучшающий указанное регулируемое высвобождение, фармацевтический водонерастворимый наполнитель и другие вспомогательные вещества, композиция представлена в форме смеси двух фракций, одна из которых была прессована и размельчена, а другая представляет собой примешанный первичный гранулят. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что водонерастворимым наполнителем является по меньшей мере одна фармацевтически приемлемая соль щелочного металла фосфорной кислоты. 3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что содержание активного вещества в ней составляет от 25 до 40 мас.%, предпочтительно от 27 до 35 мас.%. 4. Композиция по п.2, отличающаяся тем, что наполнителем является дигидрат фосфата кальция. 5. Композиция по любому из предшествующих пунктов, отличающаяся тем, что вспомогательными веществами являются дигидрат фосфата кальция в количестве от 10 до 60 мас.%, предпочтительно от 15 до 50 мас.%, эфир глицерина и бегеновой кислоты, имеющий размер частиц от 1 до 100 мкм, предпочтительно так, чтобы 90% частиц имели размер от 1,5 до 60 мкм, и находились в количестве от 10 до 60 мас.%, предпочтительно от 20 до 50 мас.%, сополимер винилпирролидона и винилацетата в соотношении 6:4, имеющий относительную молекулярную массу от 45000 до 70000 в количестве от 1 до 6 мас.%,предпочтительно от 1,5 до 4 мас.% и микронизированная натриевая соль сложного эфира фумаровой кислоты и стеарилового спирта, имеющая размер частиц до 10 мкм, предпочтительно до 8 мкм, в количестве от 0,2 до 3 мас.%, предпочтительно от 0,8 до 1,5 мас.%. 6. Способ получения терапевтической композиции по п.1, отличающийся тем, что активное вещество перемешивают с микронизированным эфиром глицерина и бегеновой кислоты с дигидратом фосфата кальция, при перемешивании смесь увлажняют раствором сополимера винилпирролидона и винилацетата в соотношении 6:4, имеющего относительную молекулярную массу от 45000 до 70000 в смеси этилового спирта и воды, таким образом смесь образует агломерат и затем от 1 до 99 мас.%, предпочтительно от 65 до 85 мас.% агломерата прессуют в прессованные изделия любой формы и массы, имеющие устойчивость к разломам от 40 до 110 Н, предпочтительно от 60 до 85 Н, указанные прессованные изделия размельчают вибрационным методом через сито, имеющее размер отверстий от 0,65 до 0,8 мм, предпочтительно 0,7 мм, и размельченный продукт тщательно гомогенизируют с предварительно не прессованным и не размельченным остатком полученной партии.