Двухфазная система доставки с регулируемым высвобождением для фармацевтических средств с высокой растворимостью и способ лечения диабета с помощью этой системы

1 Область изобретения Настоящее изобретение относится к новой лекарственной форме для лекарственных средств с высокой растворимостью в воде, таких как антидиабетический метформин, которая обеспечивает длительное высвобождение лекарственного средства, а также длительное нахождение в желудке, которое создает условия для эффективной доставки лекарственных средств,которые обычно всасываются в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, и к способу приготовления такой лекарственной формы. Предпосылки изобретения Метформин представляет собой антигипергликемический агент класса бигуанидов,используемый при лечении инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД). Он обычно продается в форме соли гидрохлорида как Glucophage (TM-BMS). Гидрохлорид метформина обладает присущей ему слабой проницаемостью в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта, приводя к всасыванию почти исключительно в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта. Его биодоступность при пероральном введении находится в диапазоне от 40 до 60%, уменьшаясь с увеличением дозировки, что означает некоторый тип насыщаемого процесса всасывания или всасывание, ограниченное проницаемостью/ временем прохождения. Он также обладает очень высокой растворимостью в воде (более 300 мг/мл при 25 С). Это может создавать трудности при обеспечении медленной скорости высвобождения из препарата и проблемы при регулировании первоначального выброса лекарственного средства из такого препарата. Эти две трудности дополнительно усложняются высокой стандартной дозой, 500 мг на таблетку,обычно необходимой для гидрохлорида метформина (Настольный справочник врача, 1997). Лекарственные средства, которые имеют всасывание, ограниченное в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, сочетающееся со слабым всасыванием в дистальной тонкой кишке, толстой кишке и ободочной кишке, обычно считают неподходящими кандидатами для приготовления в пероральные регулируемые системы доставки. Это ограничение всасывания (например в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта) называют "окном всасывания". Функции желудочно-кишечного тракта заключаются в том, чтобы продвигать вперед проглоченный материал из желудка (где имеет место переваривание пищи) в тонкую кишку (где преимущественно происходит всасывание) и далее в толстую кишку (где вода всасывается/секретируется как часть процессов регуляции общей воды организма). Время нахождения неперевариваемых материалов в желудке зависит от того, с каким субъектом имеют дело: с сытым или голодным. Типичное время опорожнения желудка для материала в форме частиц (более 2 нескольких миллиметров в диаметре) варьируют от нескольких десятков минут в голодном состоянии до нескольких часов в сытом состоянии. Время прохождения через тонкую кишку составляет от 3 до 4 ч. Пероральные системы доставки с регулируемым высвобождением функционируют путем высвобождения их полезного груза лекарственного средства в течение длительного периода времени после введения. Таким образом, лекарственные формы с регулируемым высвобождением могут находиться только относительно короткий период времени в областях желудочно-кишечного тракта, где может происходить достаточное всасывание определенных лекарственных средств. Лекарственная форма будет проходить к областям кишечника, где всасывание определенных лекарственных средств является слабым или не существует, тем не менее высвобождая содержащееся в ней лекарственное средство, хотя значительный процент ее полезного груза еще должен быть доставлен. Лекарственное средство при высвобождении из лекарственной формы в описанных условиях не будет всасываться. Таким образом, введение лекарственного средства, подверженного "окну всасывания", в общепринятой системе доставки с регулируемым высвобождением может приводить к субтерапевтическим уровням в крови и неэффективному лечению болезненного состояния, для которого это лекарственное средство было предназначено. Лекарственные средства с очень высокой растворимостью в воде (например более 100 мг/мл) может быть трудно приготовить в пероральную лекарственную форму с регулируемым высвобождением. Растворимость является движущей силой для того, чтобы лекарственное вещество растворялось в воде; причем чем больше растворимость, тем больше скорость растворения, когда все другие факторы остаются постоянными. В лекарственной форме с регулируемым высвобождением технолог пытается уменьшить скорость растворения, например, путем заключения лекарственного средства в полимерную матрицу или окружения его полимерной защитной мембраной, через которую лекарственное средство должно диффундировать, чтобы быть высвобожденным для всасывания. Для уменьшения скорости высвобождения лекарственного средства из лекарственной формы до соответствующего уровня, согласующегося с профилем уровня в крови, желаемого для лекарственного средства, обладающего очень высокой растворимостью в воде, потребовались бы очень большие количества полимера для матрицы или защитной мембраны. Если суммарная суточная доза лекарственного средства, которое должно быть доставлено, составляет порядка только нескольких миллиграмм, это может быть выполнимо, но многие лекарственные средства, 3 имеющие описанные свойства растворимости,требуют суммарных суточных доз порядка многих сотен миллиграмм. Несмотря на то, что возможно создание пероральных лекарственных форм с регулируемым высвобождением для таких продуктов путем использования больших количеств полимера, в результате может быть получена неприемлемо большая лекарственная форма. Другой проблемой, связанной с лекарственными средствами с высокой растворимостью в воде, приготовленными в лекарственную форму с регулируемым высвобождением, является то, что из этих систем может происходить значительный и изменчивый "выброс" лекарственного средства. Этот выброс лекарственного средства с высокой растворимостью в воде представляет собой первоначальное быстрое высвобождение лекарственного средства, которое происходит из пероральных лекарственных форм с регулируемым высвобождением при первом контакте с жидкостью, такой как желудочные жидкости, перед тем как установятся механизмы лекарственной формы, регулирующие высвобождение, и будет обеспечена стабильная скорость высвобождения. Гидратация любой полимерной матрицы, используемой для приготовления лекарственной формы, является предварительным необходимым условием установления стабильной скорости высвобождения. Таким образом, для установления желаемой стабильной скорости высвобождения необходим быстро гидратирующийся полимер. Однако,если используемый полимер гидратируется медленно, то может происходить нежелательный изменчивый выброс. Исследования Видона с соавторами (Vidon, N., Chaussade, S., Noel, M., Franchisseur, С.,Huchet, В., Bernier, J.J. (1988), Diabetes Researchand Clinical Practice, 4, 223-239) решительно означают, что существует всасывание метформина, ограниченное проницаемостью. Перфузия лекарственного средства в тощую кишку посредством метода интубации показала, что площадь под профилем концентрация в плазме время (мера количества всасавшегося лекарственного средства) в 2,5 раза больше по сравнению с подобным введением лекарственного средства в подвздошную кишку. Лекарственное средство не поддавалось обнаружению в плазме, когда лекарственное средство перфузировали в ободочную кишку. Лекарственное средство будет проходить вниз по тонкой кишке, после растворения из проглоченной лекарственной формы и, если скорость всасывания медленная,возможно, что лекарственное средство сможет достичь областей со слабой проницаемостью до того, как всасывание данной дозы завершится. В этом случае можно предсказать, что увеличение данной дозы приведет к уменьшению процента всасавшейся введенной дозы. 4 Можно было бы достичь усовершенствований схем лечения, использующих метформин,с помощью лекарственной формы, которая дает возможность уменьшения частоты дозирования,обеспечивая пациенту удобство, что, вероятно,улучшило бы соблюдение больным режима и схемы лечения. Было продемонстрировано, что общепринятые препараты с длительным высвобождением неизменно ухудшают доступность метформина (Pentikainen, P.J. (1986), International Journal of Clinical Pharmacology. Therapyand Toxicology, 24, 213-220). Вероятно, это происходит из-за того, что лекарственная форма несет значительную долю содержания лекарственного средства, остающуюся для высвобождения, когда лекарственная форма доносится до областей желудочно-кишечного тракта с очень слабой проницаемостью для лекарственного средства. Для уменьшения частоты дозирования скорость высвобождения из лекарственной формы должна быть такой, чтобы продлить эффективные уровни в плазме, но возможность эффективной доставки при этой скорости ослабляется объединенными влияниями значительного уменьшения проницаемости для этого лекарственного средства при прохождении от проксимальной тонкой кишки вниз к ободочной кишке и ограниченного времени нахождения в областях желудочно-кишечного тракта, где лекарственное средство хорошо всасывается. Это время прохождения вниз по "полезной" области желудочно-кишечного тракта вероятно будет только порядка нескольких часов. Сохраненная или даже улучшенная биодоступность из лекарственной формы с длительным высвобождением, которая высвобождает метформин со скоростью, которая, вероятно, может обеспечить желаемые уровни лекарственного средства в плазме в течение длительного периода времени, может, однако, быть возможна из лекарственной формы, которая обладает длительным временем нахождения в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта,противодействуя механизмам, которые повышают обычное время нахождения для твердых материалов. То, что этот принцип мог бы работать на практике, было продемонстрировано в исследовании авторов, в котором метформин вводили совместно с пропантелином, агентом,который уменьшает моторику желудочнокишечного тракта. По сравнению с введением одного метформина, данная комбинация обеспечила увеличенную ППК (площадь под кривой), замедленное tmax и длительный период времени, в течение которого сохранялись терапевтически полезные уровни лекарственного средства в плазме. Введение лекарственного средства, такого как метформин, для лечения диабета, с дополнительным лекарственным средством, таким как пропантелин, не использующимся для лечения диабета, и когда единственная цель использова 5 ния второго агента заключается в достижении длительного времени нахождения в верхнем отделе ЖК (желудочно-кишечного) тракта, имеет много недостатков, хотя, вероятно, это даст возможность эффективной длительной доставки метформина к оптимальному участку всасывания. Совместно введенное лекарственное средство может иметь другие нежелательные фармакологические эффекты или побочные эффекты, вредные для пациентов, чувствующих себя хорошо, и испортить улучшенное качество жизни, предлагаемое лечением диабета. Более того,может быть трудно или невозможно соответствующим образом совместно приготовить два агента, вследствие проблем химической совместимости или несходств растворимостей, причем последнее предотвращает требуемую скорость высвобождения агента, влияющего на время нахождения в верхнем отделе желудочнокишечного тракта. Таким образом, от пациента могло бы потребоваться принимать отдельные множественные лекарственные средства, чтобы достичь желаемого эффекта. Выбор времени приема этих двух лекарственных средств может быть существенным для эффективной доставки лекарственного средства с ограниченным окном всасывания, и многим пациентам возможно не удастся, таким образом, принять лекарственное средство правильно, что может привести к неэффективному лечению диабета. Системы, удерживаемые в желудке,из уровня техники Было бы желательно предложить лекарственную форму, которая в своей основе обладает свойством длительного нахождения в желудке,обладая некоторой устойчивостью к картине волн моторики, присутствующей в желудочнокишечном тракте, которые служат для движения материала вперед через него. Было сделано много попыток предложить это, с варьирующей степенью успеха. Возможные подходы, описанные в уровне техники, включают в себя(1) Плавающие или плавучие системы Они разработаны таким образом, что обладают низкой плотностью и, таким образом, после введения будут плавать на поверхности содержимого желудка, до тех пор, пока данная система либо не распадется (и вероятно полученные частицы не выйдут из желудка), либо данная система не всосет жидкость до точки,когда его плотность станет такой, что оно утрачивает плавучесть и легче может выходить из желудка с волной моторики, ответственной за опорожнение желудка.(2) Биоадгезивные системы Они разработаны таким образом, что впитывают жидкость после введения так, что наружный слой становится вязким, липким материалом, который прилипает к слизистой оболочке желудка/слою слизи. Это будет способствовать удерживанию в желудке до тех пор, пока 6 силы адгезии не будут ослаблены, например,путем продолжающейся гидратации наружного слоя данной системы или путем постоянного применения сдвига.(3) Набухающие и расширяющиеся системы Они разработаны так, чтобы быть достаточно маленькими при введении, чтобы не затруднять проглатывание лекарственной формы(например, менее приблизительно 23 мм в длину и менее 11 мм в ширину для овальной таблетки или таблетки, имеющей форму капсулы). При проглатывании они быстро набухают или раскрываются до размера, который предотвращает прохождение через пилорус до тех пор,пока высвобождение лекарства не разовьется до требуемой степени. Постепенное разрушение этой системы или ее распад на более мелкие частицы дает ей возможность покинуть желудок. Плавучие/плавающие системы Были разработаны плавучие системы, выполненные с возможностью плавания на поверхности содержимого желудка, в которых плавучесть создают при помощи малой плотности компонентов препарата. Например Ватанабе с соавторами (Watanabe, S., Kayano, M., Ishino,Y., Miyao, K. (1976), патент США 3976764) использовали оболочки с малой плотностью, такие как сферические частицы пенополистирола, в которые загружали слои полимера и лекарственного средства. Такая система обладает требуемой малой плотностью и не будет нуждаться в том, чтобы распадаться на мелкие кусочки,чтобы выйти из желудка, но может не иметь регулируемой потери плотности, в качестве альтернативы требуемой для того, чтобы она в итоге вышла из желудка. Она также имеет ограниченную емкость для загрузки лекарственного средства в тонкие слои, которые могут быть нанесены вокруг полистироловых оболочек. Также было бы трудно наслаивать большие количества полимера на такую систему, для того,чтобы замедлить высвобождение лекарственных средств с высокой растворимостью в воде. Шет (Sheth, P, Tossounian, J.L. (1979), патент США 4140755; Sheth. P., Tossounian, J.L.(1978), патент США 4126672; Sheth, P., Tossounian, J.L. (1979), патент США 4167558) описал гидродинамически сбалансированные системы, включающие в себя как капсулы, так и таблетки, которые обладают малой плотностью,чтобы облегчить плавание на поверхности содержимого желудка, и которые медленно разрушаются после введения, теряя плавучесть и выталкиваясь из желудка. Плавучесть также может быть комбинирована с регуляцией высвобождения лекарственного средства при различных значениях рН,чтобы сделать устройство с лучшей регуляцией в случае лекарственных средств с очень заметной зависимостью растворимости от рН (Dennis, 7A.B., Lee, К., Timmins, P. (1992), патент США 5169638), следовательно, растворением содержащегося лекарственного средства в зависимости от окружающего рН. Эти подходы могут быть применимы ко многим лекарственным средствам, дозируемым в дозах до максимального значения в несколько сотен миллиграмм в сутки, но не могут быть применимы к подобным или более высоким уровням доз лекарственных средств с высокой растворимостью в воде. Когда необходимы большие количества полимера для замедления высвобождения лекарственного средства, как в случае применения лекарственных средств с высокой растворимостью в воде, лекарственная форма в виде капсулы может быть невозможна из-за размера. Более того, относительно равномерное распределение лекарственного средства в модификациях таблеток этой технологии не могло бы легко регулировать эффект выброса,наблюдаемый для лекарственного средства с высокой растворимостью в воде. Подход с двухслойной таблеткой (Franz,M.R., Oth, M.P. (1993), патент США 5232704), где возникновение плавучести переходит от изолированного слоя к слою, содержащему лекарственное средство, обладающее свойством регулировать скорость высвобождения, мог бы преодолеть некоторые из проблем,наблюдаемых для гидродинамически сбалансированных систем, но этот тип системы, вероятно, был бы способен нести только небольшой полезный груз лекарственного средства, вследствие ограничений по размерам. Подходы, включающие в себя возникновение газа in situ в пределах системы, когда газ,при возникновении, задерживается в пределах лекарственной формы, способствуя плавучести,могли бы предложить улучшенную регуляцию степени, времени наступления и продолжительности плавучести. Ишикава (Ishikawa, M., Miyaka, Y., Watanabe, S. (1989), патент США 4844905) описал такое устройство с ядром,загруженным лекарственным средством, окруженным слоем, генерирующим газ, который, в свою очередь, окружен полимерным слоем, ответственным за регуляцию высвобождения лекарственного средства из этой системы. Кажется, что такие плавающие или плавучие лекарственные формы имели бы ограниченный клинический успех вследствие требования,заключающегося в том, что такие лекарственные формы запивают подходящим количеством жидкости (обычное содержимое желудка может быть всего несколько десятков миллилитров,так что суммарное количество жидкости, таким образом имеющейся в наличии, не способствовало бы действию таких систем, даже когда их запьют глотком воды). Дэвис с соавторами 8 не обнаружили преимущества плавающих препаратов над неплавающими препаратами при изучении in vivo. Их действие может также зависеть от положения тела. Пациент, сидящий вертикально, может обеспечить длительное нахождение в желудке плавучей лекарственной формы, в то время как пациент, лежащий на спине, может допустить легкое поступление плавающей лекарственной формы к пилорусу и,таким образом, допустить быстрый выход лекарственной формы из желудка (Timmermans, J.,Moes, A. (1994), J. Pharm. Sci., 83, 18-24). Кажется, что физический размер таких лекарственных форм так же важен, если не более важен, чем способность плавать, для того чтобы способствовать длительному нахождению в желудке. Следовательно, можно было бы ожидать,что плавающие/плавучие лекарственные формы имеют только ограниченное применение. Биоадгезивные системы Поликарбофиль идентифицировали как подходящий полимер для того, чтобы способствовать адгезии перорально вводимых лекарственных форм к слизистой оболочке желудка,таким образом продлевая время нахождения системы, выполненной с возможностью медленной доставки лекарственного средства к всасывающим участкам в проксимальной тонкой кишке (Longer et al, J. Pharm. Sci., 74, 406 411(1985. Было обнаружено, что успех, наблюдаемый на животных моделях с такими системами, не переносится на людей, вследствие различий в количествах, консистенции и обмене слизи между животными и людьми. Биоадгезивные системы дают возможность лекарственным формам прилипать к слизи, но не к слизистой оболочке. Вероятно, слой слизи у людей сходит легко, унося с собой любую лекарственную форму. Вследствие этого, вероятно, биоадгезивные лекарственные формы не разрешат проблему длительной доставки лекарственного средства к верхнему отделу тонкой кишки у людей в течение периода времени более нескольких часов. Набухающие/расширяющиеся системы Другие решения для того, чтобы способствовать длительному нахождению в желудке,включают в себя лекарственные формы, которые быстро раскрываются в желудке до размера,который противодействует выходу из желудка. Такие системы сохраняют свою целостность в течение длительного периода времени и совсем не выйдут из желудка до тех пор, пока не произойдет распад на мелкие кусочки. Калдвелл(1988), патент США 4767627) описывает устройство крестообразной формы, сделанное из разрушающегося полимера и загруженное лекарственным средством, которое завернуто и введено в твердую желатиновую капсулу. После перорального введения желатиновая оболочка распадается и завернутое устройство разворачи 9 вается. При минимальном размере 1,6 см и максимальном размере 5 см оно не будет выходить из желудка через пилорус до тех пор, пока полимер не разрушится до того момента, когда система будет достаточно малой, чтобы она смогла выйти из желудка. Такая система действительно может закупорить пилорус или даже раскрыться раньше или позже, чем предназначается, возможно вызывая обструкцию пищевода или тонкой кишки. Как таковая, она может представлять потенциальную опасность для пациента. Альтернативный подход к использованию размера для модуляции нахождения в желудке лекарственной формы заключается в использовании системы гидрофильных разрушающихся полимеров, которая имеет подходящий размер для введения людям. При впитывании жидкости данная система набухает в течение короткого периода времени до размера, который будет способствовать длительному удерживанию в желудке, делая возможной длительную доставку содержащегося лекарственного средства к участкам всасывания в верхнем отделе желудочнокишечного тракта. Поскольку эти системы созданы из разрушающегося и гидрофильного полимера или смеси полимеров, они легко разрушаются в течение приемлемого периода времени для того, чтобы выйти из желудка. Период времени увеличения в объеме такой, что оно не будет происходить в пищеводе, и если данная система пройдет в кишечник в частично набухшем состоянии, способность к разрушению и эластичная природа гидратированного полимера будут исключать возможность обструкции кишечника данным устройством. Мамаджек (Mamajek) с соавторами (патент США 4207890) описывает систему, в которой компонент, регулирующий (измеряющий) скорость высвобождения лекарственного средства,и набухающий компонент смешаны с лекарственным средством, заключенным в мембрану. Набухающий компонент втягивает жидкость через мембрану, которая поддерживает целостность системы во время ее функционирования, а измеряющий лекарственное средство компонент регулирует скорость высвобождения лекарственного средства через мембрану. Уркварт (Urquart, J Theeuwes, F. (1984),патент США 4434153) описывает другой подход, который состоит из матрицы из гидрогеля,которая впитывает жидкость для набухания системы так, что она достигает размера, способствующего длительному удерживанию в желудке. Эта матрица окружает множество крошечных гранул, состоящих из лекарственного средства,с оболочкой, регулирующей скорость высвобождения, из жирной кислоты и воска, окружающей каждую гранулу. Шел (Shell, J.W. (1990), патент США 5007790; Shell, J.W (1993), публикация международной заявки WO 9318755; Shell, J.W. (1996), 003101 10 патент США 5582837) описал системы для доставки лекарственных средств для лечения заболеваний верхнего отдела желудочно-кишечного тракта или для доставки лекарственных средств,которые могли бы быть раздражающими или вредными для слизистой оболочки желудочнокишечного тракта. В набухающий гидрогелевый полимер заключены частицы лекарственного средства, которые растворяются сразу же, как только гидратируется матрица из гидрогеля. Размер набухшей матрицы такой, что он способствует удерживанию в желудке, но только растворенное лекарственное средство достигает слизистой оболочки, и оно может быть доставлено длительным способом. Такая система, таким образом, не повреждает слизистую оболочку твердыми частицами раздражающего лекарственного средства и является подходящей для доставки лекарственного средства в верхний отдел желудочно-кишечного тракта. Эти системы применяют только в случае лекарственных средств с ограниченной растворимостью в воде. В случае метформина желательно предложить лекарственную форму, которая дает возможность длительной доставки лекарственного средства и обладает длительным нахождением в желудке посредством набухания системы скорее, чем раскрывание или расширение завернутого устройства, и которая может быть произведена в промышленном масштабе. Длительное время нахождения в желудке требуется вследствие окна всасывания, наблюдаемого в случае метформина. Еще одной проблемой в отношении длительной доставки метформина является его очень высокая растворимость в воде. Были бы необходимы высокие уровни полимера, если бы использовались многие подходы из уровня техники для обеспечения требуемой скорости высвобождения. Это могло бы привести к быстрому и изменчивому первоначальному высвобождению (выбросу) лекарственного средства из лекарственной формы с длительным высвобождением. Последнее, таким образом, приведет к трудности при обеспечении истинной регуляции высвобождения лекарственного средства и минимальной изменчивости среди пациентов в уровнях лекарственного средства в плазме (возникающей из-за возможности изменчивого выброса лекарственного средства из таблеток, которые дали различным пациентам). Системы с регулируемым высвобождением для лекарственных средств с высокой растворимостью из уровня техники Типичные методики из уровня техники для создания пероральных лекарственных форм с регулируемым высвобождением обычно включают в себя либо матричные системы, либо системы в форме множества частиц. Матричные системы могут быть приготовлены путем равномерного смешивания лекарственного средства с гидрофильными полимерами, такими как 11 гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, полиэтиленоксид, карбомер, некоторые полимеры, полученные из метакриловой кислоты, альгинат натрия, или смесями компонентов, выбранных из указанных, и прессования полученной смеси в таблетки (используя некоторые другие эксципиенты, когда необходимо). Гидрофобные полимеры, такие как этилцеллюлоза, некоторые эфиры полимерных метакриловых кислот, ацетатбутират целлюлозы, сополимер этилена и винилацетата, могут быть равномерно включены в вышеупомянутые материалы с получением дополнительной регуляции высвобождения. Дополнительная альтернатива включает в себя заключение лекарственного средства в таблетку на основе воска путем гранулирования или просто смешивания лекарственного средства с воском, таким как карнаубский воск, микрокристаллический воск или имеющиеся в продаже очищенные эфиры жирных кислот. Как отмечалось выше, может быть невозможно использовать эти подходы к лекарственным средствам с очень высокой растворимостью в воде. Системы в форме множества частиц состоят из лекарственной формы на основе множества сфер, загруженных лекарственным средством, полученных путем наслаивания лекарственного средства на ядро, обычно сферу из сахаро-крахмальной смеси примерно 0,8 мм в диаметре, до тех пор пока не будет достигнут достаточный уровень, и затем обеспечения барьера для высвобождения лекарственного средства вокруг сферы, загруженной лекарственным средством. Сферы, загруженные лекарственным средством, также могут быть созданы путем влажного формования смеси лекарственного средства и эксципиентов, продавливания влажной массы через перфорированное сито с образованием коротких нитей, которые закругляют в аппарате для образования шарообразных частиц перед сушкой и нанесением барьера для высвобождения лекарственного средства. Барьер для высвобождения лекарственного средства может представлять собой воск, такой как карнаубский воск или эфиры глицерина и жирных кислот, или полимерный барьер, такой как смесь этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы. Они хорошо действуют для лекарственных средств с умеренной растворимостью с дозами в единицах миллиграмм до менее нескольких сотен миллиграмм в сутки. Кажется, что в некоторых примерах системы из уровня техники обеспечивают препарат с регулируемым высвобождением лекарственного средства с высокой растворимостью в воде путем улучшения подхода системы в форме множества частиц. Фишер описывает систему в форме множества частиц для лекарственных средств с высокой растворимостью, особенно агонистов опиатов (Fisher, M.C., Morella, A.M. 12 ве содержащих лекарственное средство ядер,окруженных барьером, регулирующим высвобождение лекарственного средства, который обладает свойством частично растворяться при очень кислом рН. Хансрэй (Hansraj, B.R., Bashir, R. H. (1992),европейский патент 502642) покрывал ядра,загруженные лекарственным средством, полимерами, полученными из метакриловой или акриловой кислоты, свойства которых модифицированы путем включения, по меньшей мере,одного анионного поверхностно-активного вещества. В такой системе высвобождение лекарственных средств с высокой растворимостью в воде регулируют без необходимости обращения к использованию толстых оболочек на слое,регулирующем скорость высвобождения. Ролле (Rollet, M. (1987), французский патент 2594693) достиг длительного высвобождения лекарственного средства из препарата в форме множества частиц на основе мелких частиц гидрофильных и гидрофобных кремнеземов или силикатов. Предположительно, эта система функционировала бы для лекарственных средств с высокой растворимостью в воде. Системами в форме множества частиц обычно наполняют капсулы для обеспечения форм стандартных доз из-за повреждения, вызываемого такими частицами при попытке прессовать их в таблетки. Суммарная доза, содержащаяся в одной единице, ограничена загрузкой, возможной для твердой желатиновой капсулы свободно проглатываемого размера, и составляет обычно не более нескольких сотен миллиграмм. Системы с регулируемым высвобождением в форме одной единицы, применимые к лекарственным средствам с высокой растворимостью в воде, включают в себя нанесение множественных слоев вокруг лекарственной формы,как описано Ховардом (Howard, S. A., Kotwal,P.M. (1997) патент США 5645858). Когда оболочка не используется, применяют специальные смеси полимеров или образование комплекса с лекарственным средством. Макре (Масrае, R.J., Smith J.S. (1997) публикация международной заявки WO 97/18814) использует смеси полиэтиленоксида и гидроксипропилметилцеллюлозы с возможными энтеросолюбильными полимерами для получения постоянной скорости высвобождения для лекарственных средств с высокой растворимостью в воде. Белендуик (Belenduik, G.W., McCarty, J.A., Rudnic,E.M. (1996) патент США 5484608) объединяет лекарственное средство с высокой растворимостью в воде с гидрофильным полимером на основе акриловой кислоты и диспергирует это в гидрофобной матрице. Описаны разновидности осмотических систем Альца (Alza), подходящих для лекарственных средств с высокой растворимостью в воде, таких как гидрохлорид венлафаксина(Bhatti, G.K., Edgren, D.E., Hatamkhani, Z., Wong,P.S., Wong, P.S.L. (1994) публикация международной заявки WO 94/27589). Для этих систем требуется два слоя: слой лекарственного средства и осмотически управляемый смещаемый слой, причем все окружено проницаемой для воды/не проницаемой для лекарственного средства мембраной с выпускным каналом для лекарственного средства в этой мембране. Были получены гранулы клавуланата, обладающего высокой растворимостью в воде(Palepu, N.R., Venkatesh, G.M., (1997) европейский патент 701436), с необходимостью использования защитного слоя гидрофобного воскообразного материала для того, чтобы обеспечить регулируемое высвобождение этого материала при совместном приготовлении с гранулами тригидрата амоксициллина с регулируемым высвобождением в капсулу или прессованную таблетку. Описание изобретения В соответствии с настоящим изобретением был обнаружен новый способ приготовления лекарственного средства с высокой растворимостью в воде и ограниченным окном всасывания,такого как метформин или его соль, который имеет окно всасывания в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, с получением лекарственной формы, которая в своей основе обладает длительным нахождением в желудке. Это осуществляется (а) без необходимости в совместном введении лекарственного средства, такого как пропантелин, и (б) без необходимости в препарате с малой плотностью или возникновении газа внутри препарата. Препарат по изобретению (а) достигает длительного нахождения в желудке посредством размера, но будет разрушаться in vivo, так чтобы не иметь возможности вызывать обструкцию желудка или кишечника,и (б) адекватно регулирует высвобождение лекарственного средства, причем первоначальный выброс лекарственного средства находится под контролем. Препараты по изобретению будут обеспечивать препарат лекарственного средства с длительным высвобождением с минимальной изменчивостью между пациентами по фармакокинетическим параметрам. Данное изобретение применимо ко всем лекарственным средствам, обладающим высокой растворимостью в воде и имеющим ограниченное окно всасывания. Двухфазная система доставки с регулируемым высвобождением по данному изобретению представляет собой гетерогенную двухфазную систему, которая включает в себя (1) внутреннюю твердую фазу в форме частиц, состоящую из отдельных гранул или частиц, содержащих (а) лекарственное средство, которое обладает высокой растворимостью в воде и ограниченным окном всасывания (таким как ограниченное окно всасывания в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта), и (б) материал 14 длительного высвобождения, образованный из одного или более чем одного гидрофильного полимера, и/или одного или более чем одного гидрофобного полимера, и/или одного или более чем одного гидрофобного соединения другого типа (такого, как один или более чем один воск, жирный спирт и/или эфир жирной кислоты), и (2) наружную твердую сплошную фазу, в которой диспергированы и в которую заключены гранулы или частицы внутренней твердой фазы в форме частиц, причем наружная твердая сплошная фаза включает в себя материал длительного высвобождения, образованный из одного или более чем одного гидрофильного полимера, и/или одного или более чем одного гидрофобного полимера, и/или одного или более чем одного гидрофобного соединения другого типа (такого, как один или более чем один воск,жирный спирт и/или эфир жирной кислоты). Двухфазный препарат с регулируемым высвобождением по изобретению выполнен особым образом с возможностью доставки лекарственных средств с высокой растворимостью в воде, таких как метформин и его фармацевтически приемлемые соли, регулируемым и длительным способом без значительного первоначального выброса лекарственного средства, и при этом высвобождение лекарственного средства (высвобожденного из отдельных диспергированных частиц, образующих внутреннюю твердую фазу в форме частиц) эффективно регулируется. Лекарственное средство при высвобождении из частиц внутренней фазы по существу мигрирует через наружную твердую сплошную фазу и затем высвобождается из препарата в верхний отдел желудочно-кишечного тракта, чтобы быть доступным для всасывания. Как указано, внутренняя твердая фаза будет образована из отдельных дискретных частиц или гранул, каждая из которых содержит лекарственное средство и один или более чем один полимерный материал и/или другой материал гидрофобного типа. По существу, компоненты внутренней твердой фазы в форме частиц находятся в ассоциации частиц, без защитного слоя вокруг отдельных частиц или гранул. Наружная твердая сплошная фаза предпочтительно представляет собой сплошную фазу или матрицу, при этом частицы или гранулы,включающие в себя лекарственное средство(образующие внутреннюю твердую фазу), диспергированы в сплошной наружной твердой фазе и заключены в нее. Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением предложен способ лечения диабета, при котором двухфазный препарат с регулируемым высвобождением по изобретению, содержащий антидиабетическое фармацевтическое средство, вводят пациенту, нуждающемуся в лечении. Используемое антидиабетическое фармацевтическое средство представляет собой бигуанид, предпочтительно метформин или его 15 фармацевтически приемлемую соль, такую как гидрохлорид, фумарат или сукцинат. Термин "материал длительного высвобождения", который присутствует во внутренней твердой фазе в форме частиц и в наружной твердой сплошной фазе, относится к одному или более чем одному гидрофильному полимеру, и/или одному или более чем одному гидрофобному полимеру, и/или одному или более чем одному гидрофобному материалу другого типа,такому как, например, один или более чем один воск, жирный спирт и/или эфир жирной кислоты. "Материал длительного высвобождения",присутствующий во внутренней твердой фазе в форме частиц, может быть таким же как "материал длительного высвобождения", присутствующий в наружной твердой сплошной фазе,или отличающимся от него. Однако предпочтительно, чтобы "материал длительного высвобождения", присутствующий во внутренней твердой фазе в форме частиц, отличался от "материала длительного высвобождения", присутствующего в наружной твердой сплошной фазе. Термин "высокая растворимость в воде" или подобный термин, при характеристике лекарства, лекарственного средства или фармацевтического средства для применения в препарате по изобретению, относится к растворимости в воде при температуре окружающей среды,по меньшей мере, примерно 50 мг/мл Н 2O,предпочтительно, по меньшей мере, примерно 100 мг/мл Н 2O или более и более предпочтительно более 150 мг/мл. Термин "ограниченное окно всасывания" или подобный термин, при характеристике лекарства, лекарственного средства или фармацевтического средства для применения в препарате по изобретению, относится к пероральной биодоступности менее примерно 75%, обычно менее примерно 60%, обычно уменьшающейся с увеличением дозы, и почти неизменно имеющей всасывание, ограниченное проницаемостью/ временем прохождения. Двухфазная система с регулируемым высвобождением по изобретению должна включать в себя внутреннюю твердую фазу в форме частиц в массовом соотношении к наружной твердой сплошной фазе в пределах диапазона от примерно 0,5:1 до примерно 4:1, предпочтительно от примерно 0,8:1 до примерно 2:1. Внутренняя твердая фаза в форме частиц должна содержать лекарственное средство в количестве в пределах диапазона от примерно 10 до примерно 98% по массе, предпочтительно от примерно 15 до примерно 95% по массе, и гидрофильные полимеры, и/или гидрофобные полимеры, и/или другой гидрофобный материал в количестве в пределах диапазона от примерно 5 до примерно 95% по массе, предпочтительно от примерно 7 до примерно 85% по массе, причем вышеуказанный % рассчитывают исходя из массы внутренней твердой фазы в форме час 003101 16 тиц. Когда используют смеси, гидрофильный полимер должен быть использован в массовом соотношении к гидрофобному полимеру и/или другому гидрофобному материалу в пределах диапазона от примерно 0,05:1 до примерно 19:1,предпочтительно от примерно 0,1:1 до примерно 10:1. Частицы или гранулы внутренней твердой фазы в форме частиц должны иметь средний размер частиц в пределах диапазона от примерно 30 мкм до примерно 0,8 мм, а предпочтительно от примерно 50 мкм до примерно 0,5 мм. Наружная твердая сплошная фаза может содержать смеси гидрофильного полимера и гидрофобного полимера и/или другого гидрофобного материала в массовом соотношении гидрофильного полимера к гидрофобному полимеру или другому гидрофобному материалу в пределах диапазона от примерно 200:1 до примерно 0,05:1, предпочтительно от примерно 100:1 до примерно 0,1:1. Гидрофильные полимеры, которые могут быть использованы для внутренней твердой фазы в форме частиц и/или наружной твердой сплошной фазы, включают в себя гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы,кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы,альгинат аммония, альгинат натрия, альгинат калия, альгинат кальция, альгинат пропиленгликоля, альгиновую кислоту, поливиниловый спирт, повидон, карбомер, пектат калия, пектинат калия и тому подобное, но не ограничены ими. Гидрофобные полимеры, которые могут быть использованы для внутренней твердой фазыв форме частиц и/или наружной твердой сплошной фазы, включают в себя этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, аммониометакрилатный сополимер (Eudragit RL или EudragitRS), сополимеры метакриловой кислоты (Eudragit L или Eudragit S), сополимер метакриловой кислоты и этилового эфира акриловой кислоты (Eudragit L 100-5), нейтральный сополимер эфиров метакриловой кислоты (Eudragit NE 30D), сополимер диметиламиноэтилметакрилата и эфиров метакриловой кислоты (Eudragit E 100), сополимеры винилметилового эфира и малеинового ангидрида, их соли и сложные эфиры (Gantrez), но не ограничены ими. Другие гидрофобные материалы, которые могут быть использованы для внутренней твердой фазы в форме частиц и/или наружной твердой сплошной фазы, включают в себя воски,такие как пчелиный воск, карнаубский воск,микрокристаллический воск и озокерит; жирные спирты, такие как цетостеариловый спирт, стеариловый спирт, цетиловый спирт и миристиловый спирт; и эфиры жирных кислот, такие как глицерилмоностеарат, моноолеат глицерина,ацетилированные моноглицериды, тристеарин, 17 трипальмитин, воск цетиловых эфиров, глицерилпальмитостеарат, глицерилбегенат и гидрогенизированное касторовое масло, но не ограничены ими. Когда гидрофильные полимеры и/или гидрофобные полимеры используют для внутренней твердой фазы в форме и/или наружной твердой сплошной фазы, такие полимеры могут представлять собой полимеры, содержащие ионогенные группы, или полимеры, не содержащие ионогенных групп, предпочтительно полимеры, содержащие ионогенные группы, для внутренней твердой фазы в форме частиц и предпочтительно полимеры, не содержащие ионогенных групп, для наружной твердой сплошной фазы. Предпочтительные полимеры, содержащие ионогенные группы, для применения во внутренней твердой фазе в форме частиц включают в себя альгинат натрия, карбомер (Carbopol),кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы или натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы,ксантановую смолу, сополимер метакриловой кислоты и этилового эфира акриловой кислоты,сополимер диметиламиноэтилметакрилата и эфиров метакриловой кислоты, ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, тримеллитат гидроксипропилметилцеллюлозы и малеат гидроксипропилметилцеллюлозы, причем натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы является особенно предпочтительной. Предпочтительными полимерами, не содержащими ионогенных групп, для применения в наружной твердой сплошной фазе являются те, которые обеспечивают быструю гидратацию наружной твердой сплошной фазы, чтобы минимизировать изменчивый и значительный выброс лекарственного средства, тем не менее эффективно регулируя высвобождение лекарственного средства, высвобождаемого из дискретных частиц или гранул, образующих внутреннюю твердую фазу в форме частиц. Высвобождаемое лекарственное средство должно мигрировать через полимеры, не содержащие ионогенных групп, образующие наружную твердую сплошную фазу, перед высвобождением из лекарственной формы и перед тем, как быть доступным для всасывания. Предпочтительные полимеры для наружной твердой фазы с соответствующими характеристиками гидратации включают в себя гидроксипропилметилцеллюлозу 2208 USP (согласно Фармакопее США)(гидроксипропилметилцеллюлоза с содержанием метоксила 19-24% и содержанием гидроксипропила 4-12%), причем степени вязкости варьируют от примерно 4000 до примерно 100000 сП (от примерно 4 Пас до примерно 100 Пас), и гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 USP(гидроксипропилметилцеллюлоза с содержанием метоксила 28-30% и содержанием гидроксипропила 7-12%), причем степени вязкости варь 003101 18 ируют от примерно 3 до примерно 150 сП (от примерно 3 мПас до примерно 0,15 Пас), и микрокристаллическую целлюлозу. В особенно предпочтительных воплощениях наружной твердой фазы вышеупомянутые предпочтительные полимеры используют в смеси в массовом соотношении гидроксипропилметилцеллюлоза 2208 USP: гидроксипропилметилцеллюлоза 2910 USP в пределах диапазона от примерно 25:1 до примерно 50:1, предпочтительно от примерно 30:1 до примерно 40:1. Предпочтительными двухфазными системами доставки с регулируемым длительным высвобождением в соответствии с настоящим изобретением являются следующие. А. Внутренняя твердая фаза в форме частиц(1) Метформин HCl (или другая соль, такая как сукцинат или фумарат)(2) Полимер или гидрофобный материал: этилцеллюлоза или натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы или глицерилмоностеарат (средний размер частиц гранул, образующих внутреннюю твердую фазу в форме частиц 0,05-2,0 мм) Б. Наружная твердая сплошная фаза(5 сП=5 мПас) Массовое соотношение внутренняя твердая фаза: наружная твердая фаза В. Возможные ингредиенты Смазывающее вещество стеарат Мg% по массе от внутренней твердой фазы в форме частиц 55-98% по массе от наружной твердой сплошной фазы 60-100 0-30 1-30 0,5:1-1,5:1% по массе от наружной твердой сплошной фазы 0,02-1 Предпочтительным лекарственным средством (имеющим высокую растворимость в воде) для применения в данном изобретении является метформин или его фармацевтически приемлемые соли, включая соль гидрохлорид и соли двухосновных кислот, такие как фумарат метформина (2:1) и сукцинат метформина (2:1),как описано в находящейся на рассмотрении заявке в США, порядковый номер (еще не доступен), поданной в декабре 1997 (внутренний код LA19), которая включена здесь путем ссылки. Могут быть использованы другие бигуаниды, такие как фенформин или буформин или их фармацевтически приемлемые соли. 19 Наиболее предпочтительными являются соль гидрохлорид метформина, соль сукцинат метформина (2:1) и соль фумарат метформина(2:1). При желании, метформин или его соль можно использовать в комбинации с другим антигипергликемическим агентом, который можно вводить перорально в той же самой лекарственной форме в соответствии с данным изобретением, в отдельной пероральной лекарственной форме или путем инъекции. Считают, что применение метформина или его соли в комбинации с другим антигипергликемическим агентом дает антигипергликемические результаты, большие, чем те, которые возможны от каждого из этих лекарственных средств в отдельности, и большие, чем объединенные аддитивные антигипергликемические эффекты, вызываемые этими лекарственными средствами. Другой антигипергликемический агент может представлять собой пероральный антигипергликемический агент,предпочтительно сульфонилмочевину, такую как глибурид (также известный как глибенкламид), глимепирид(описанный в патенте США 4379785), глипизид, гликлазид или хлорпропамид, другие известные сульфонилмочевины или другие антигипергликемические агенты, которые действуют на АТФ-зависимый канал -клеток, причем глибурид является предпочтительным. Метформин или его соль должны быть использованы в массовом соотношении к сульфонилмочевине в диапазоне от примерно 300:1 до примерно 50:1, предпочтительно от примерно 250:1 до примерно 75:1. Пероральный антигипергликемический агент может также представлять собой ингибитор глюкозидаз, такой как акарбоза (описан в патенте США 4904769) или миглитол (описан в патенте США 4639436), который можно вводить в отдельной пероральной лекарственной форме. Соль метформина по изобретению должна быть использована в массовом соотношении к ингибитору глюкозидаз в пределах диапазона от примерно 300:1 до примерно 2:1, предпочтительно от примерно 200:1 до примерно 25:1. Метформин или его соль можно использовать в комбинации с тиазолидиндионовым пероральным антидиабетическим агентом (который обладает эффектом чувствительности к инсулину у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом), таким как троглитазон (Warner-Lambert's Rezulin, описанный в патенте США 4572912), зорглитазон (SKB), пиоглитазон (Takeda), Мицубиси МСС-555 (описан в патенте США 5594016), GL-262570 от GlaxoWelcome, энглитазон (СР-68722, Pfizer) или дарглитазон (СР-86325, Pfizer). Метформин или его соль должен быть использован в массовом соотношении к тиазоли 003101 20 диндиону в количестве в пределах диапазона от примерно 75:1 до примерно 0,1:1, предпочтительно от примерно 5:1 до примерно 0,5:1. Сульфонилмочевина и тиазолидиндион в количествах, меньших чем примерно 150 мг перорального антидиабетического агента, могут быть включены в одну таблетку с двухфазным препаратом с регулируемым высвобождением по изобретению в качестве отдельного быстро растворяющегося слоя. Метформин или его соль можно использовать в комбинации с непероральным антигипергликемическим агентом, таким как инсулин,или с глюкагон-подобным пептидом-1 (ГПП-1),таким как амид ГПП-1 (1-36), амид ГПП-1 (736), ГПП-1 (7-37) (как описано в патенте США 5614492 для Наbеner, описание которого включено здесь путем ссылки), который можно вводить путем инъекции или путем трансдермального или трансбуккального устройств. Кроме того, в соответствии с настоящим изобретением предложен способ лечения гипергликемии, включая диабет второго типа (инсулин-независимый сахарный диабет) и/или диабет первого типа (инсулинзависимый сахарный диабет), при котором пациенту, нуждающемуся в лечении, вводят терапевтически эффективное количество двухфазного препарата по изобретению, содержащего метформин или его соль, возможно в комбинации с другим антигипергликемическим агентом. При наличии сульфонилмочевин, таких как глибурид, глимепирид, глипирид, глипизид,хлорпропамид и гликлазид, и ингибиторы глюкозидаз акарбоза или миглитол, можно использовать в препаратах, как описано выше, и в количествах и дозировке, как указано в настольном справочнике врача. При наличии, тиазолидиндионовый антидиабетический агент можно использовать в количествах в пределах диапазона от примерно 0,01 до примерно 2000 мг/сутки, что можно вводить в виде разовых или разделенных доз от одного до четырех раз в сутки. При наличии, инсулин можно использовать в препаратах в количествах и дозировке,как указано в настольном справочнике врача. При наличии, пептиды ГПП-1 можно вводить в пероральных трансбуккальных препаратах, путем назального введения или парентерально, как описано в патентах США 5346701 (TheraTech), 5614492 и 5631224, которые включены здесь путем ссылки. Следующие дополнительные типичные лекарственные средства с высокой растворимостью в воде можно использовать в двухфазной системе доставки с регулируемым высвобождением по изобретению: гипотензивные средства и антидепрессанты, относящиеся к гуанетидину (как описано в патенте США 2928829) и относящиеся к гуаноксифену (как описано в ВЕ 612362); 21 антибиотики и вироцидные средства, такие как относящиеся к амидиномицину (как описано в JP 21418),сталлимицину (как описано в DE 1039198),Арфаменину В (как описано в опубликованной заявке на европейский патент 85/133550 А 2),хитиноворину-А (как описано в опубликованной заявке на европейский патент 85/150378 А 2 и патенте США 4723004),стрептомицину (как описано в патенте США 2868779),SB-59 (как описано в Justus Liebigs, Ann.ST-789 (как описано в опубликованной заявке на европейский патент 88/260588); ингибиторы пептид гидролазы, относящиеся к нафамастату (как описано в патенте США 4454338); габексату (как описано в патенте США 3751447); сепимостату (как описано в патентах США 4777182 и 4820730); ингибиторы фактора Ха, относящиеся кDX-9065a (как описано в опубликованной заявке на европейский патент 92/0540051); противовоспалительные агенты, относящиеся к паранилину, как описано в патенте США 2877269; пептидилальдегиды (как описано в WO 94/13693); антианафилактические агенты, относящиеся к GMCHA-TBP (Батебуласт (Batebulast (как описано в патенте США 4465851); противоязвенные агенты, относящиеся к бенексату (как описано в патенте США 4348410); дезоксиспергуалину (как описано в патентах США 4518532, 4658058 и 4983328); и аргинину. Другие водорастворимые лекарственные средства, подходящие для использования в данном изобретении, включают в себя пептиды,предпочтительно имеющие молекулярную массу от примерно 100 до 10000, более предпочтительно от примерно 100 до примерно 6000, и имеющие от 2 до 35 аминокислотных группировок. Пептиды с более высокой молекулярной массой, даже таковые с молекулярной массой выше 10000, до примерно 50000, можно также поместить в двухфазные препараты по настоящему изобретению. Подходящие небольшие пептиды имеют аминокислотные группировки в количестве от примерно 2 до примерно 10, более предпочтительно от примерно 2 до примерно 6. Предпоч 003101 22 тительные небольшие пептиды включают в себя антагонисты рецепторов фибриногена (RGDсодержащие пептиды), которые являются тетрапептидами со средней молекулярной массой примерно 600. Эти пептидные антагонисты являются весьма сильными ингибиторами агрегации тромбоцитов при таких низких уровнях в плазме, как 1 пмоль/мл. Предпочтительные антагонисты фибриногена включают в себя пептид циклo(S,S)-Na-aцeтил-Cys-(Na-мeтил)ArgGly-Asp-Pen-NH2 (Ali et al, EP 0341915, описание которого включено здесь путем ссылки) и пептид цикло(S,S)-(2-мepкaптo)бeнзoил-(Naмeтил)Arg-Gly-Asp-(2-мepкaптo)-фeнилaмид (EP 0423212, описание которого включено здесь путем ссылки). Другими антагонистами фибриногена, полезными для настоящего изобретения,являются пептиды, описанные Pierschbacher etRGD-пептид может быть с пользой включен в препарат по изобретению в количестве до примерно 600 мг/г гидрофильной фазы или от 0,1 до 60 мг/г препарата. Другие пептиды, полезные в настоящем изобретении, включают в себя другие RGDсодержащие пептиды, такие как описанныеUS 4410512, но не ограничены ими. Другие подходящие пептиды включают в себя гексапептиды, такие как рилизинг-пептид гормона роста, (РПГР) His-D-Trp-Ala-Trp-DPhe-Lys-NH2, (Momany, US 4411890, описание которого полностью включено здесь путем ссылки). Их можно с пользой включать в количестве до примерно 250 мг/г гидрофильной фазы или от 0,1 до 25 мг/кг препарата. Подходящие большие полипептиды и белки для применения в препаратах с регулируемым высвобождением по настоящему изобретению включают в себя инсулин, кальцитонин, 23 элкатонин, пептид, относящийся к кальцитонингену, и свиной соматостатин, а также их аналоги и гомологи. Другие подходящие большие полипептиды включают в себя полипептиды, описанные Pierschbacher et al, US 4589881(30 остатков); Bittle et al, US 4544500 (20-30 остатков); и Dimarchi et al, EP 0204480 (34 остатков). Другой тип соединений, полезных для настоящего изобретения, включает в себя аналоги или гомологи рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (РФЛГ), которые демонстрируют высокую ЛГ-рилизинг-активность или ингибируют активность РФЛГ; аналоги или гомологи НР 5, который обладает гемопоэтической активностью; аналоги или гомологи эндотелинов, которые обладают гипотензивной активностью; аналоги или гомологи энкефалинов, которые обладают антиноцицептивной активностью; аналоги или гомологи хлорцистокинина; аналоги или гомологи циклоспорина А, который обладает иммунодепрессивной активностью; аналоги или гомологи атриального натрийуретического фактора; пептидергические противоопухолевые агенты; аналоги или гомологи гастринрилизинг пептида; аналоги или гомологи соматостатина; антагонисты гастрина, антагонисты брадикининов; антагонисты нейротензина; антагонисты бомбезина; агонисты и антагонисты окситоцина; агонисты и антагонисты вазопрессина; аналоги и гомологи гирудина; аналоги и гомологи цитозащитного пептидциклолинопептида; аналоги альфа меланоцитстимулирующего гормона (МСГ); аналоги и гомологи МСГрилизинг-фактора (Pro-Leu-Gly-NH2); пептиды,которые ингибируют коллагеназу; пептиды,которые ингибируют эластазу; пептиды, которые ингибируют ренин; пептиды, которые ингибируют протеазу ВИЧ; пептиды, которые ингибируют ангиотензин-конвертазу; пептиды,которые ингибируют химазы и триптазы, и пептиды, которые ингибируют ферменты свертывания крови. Другие подходящие лекарственные средства включают в себя непептидные терапевтические агенты, такие как антибиотики, противомикробные агенты, противоопухолевые агенты, сердечно-сосудистые и почечные агенты,противовоспалительные, иммунодепрессивные и иммуностимулирующие агенты и агенты для ЦНС (центральной нервной системы). Предпочтительно, водорастворимое лекарственное средство представляет собой метформин или его соль, как описано выше. Двухфазный препарат с регулируемым высвобождением по настоящему изобретению можно вводить различным видам млекопитающих, таким как собаки, кошки, люди и так далее, нуждающимся в таком лечении. Двухфазная система с регулируемым высвобождением по изобретению можно включать в общепринятую системную лекарственную 24 форму, такую как таблетка или капсула. Вышеупомянутые лекарственные формы могут также включать в себя необходимый физиологически приемлемый носитель, эксципиент, смазывающее вещество, буфер, антибактериальный агент,наполнитель (такой как маннит), антиоксиданты(аскорбиновая кислота или бисульфит натрия) и тому подобное. Вводимая доза должна быть тщательно подобрана в соответствии с возрастом, массой и состоянием пациента, а также способом введения, лекарственной формой, режимом и желаемым результатом. В общем, лекарственные формы препарата, содержащего метформин или его соль (либо он сам, либо с другим антигипергликемическим агентом), описанные выше,можно вводить в количествах, как описано для гидрохлорида метформина (Bristol-Myers SquibbCompany's Glucophage), как изложено в настольном справочнике врача. Комбинацию метформина или его соли и другого антигипергликемического агента можно приготовить отдельно или, когда возможно, в одном препарате, с использованием общепринятых методов приготовления лекарств. Различные препараты по изобретению могут, возможно, включать в себя один или более чем один наполнитель или эксципиент в количестве в пределах диапазона от примерно 0 до примерно 90% по массе и предпочтительно от примерно 1 до примерно 80% по массе, такой как лактоза, сахар, кукурузный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, маннит,сорбит, неорганические соли, такие как карбонат кальция и/или производные целлюлозы, такие как древесная целлюлоза и микрокристаллическая целлюлоза. Одно или более чем одно связывающее вещество может присутствовать в добавление к наполнителям или вместо них в количестве в пределах диапазона от примерно 0 до примерно 35% и предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 30% по массе от композиции. Примеры таких связывающих веществ, которые подходят для использования в данном изобретении,включают в себя поливинилпирролидон (молекулярная масса варьирует от примерно 5000 до примерно 80000 и предпочтительно примерно 40000), лактозу, крахмалы, такие как кукурузный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, сахара, аравийскую камедь и тому подобное, а также восковое связывающее вещество в тонкоизмельченной порошкообразной форме (менее чем 500 мкм), такое как карнаубский воск, парафин, спермацет, полиэтилены или микрокристаллический воск. Когда композиция должна быть в форме таблетки, она должна включать в себя одно или более чем одно смазывающее вещество для таблетирования в количестве в пределах диапазона от примерно 0,2 до примерно 8% и предпочтительно от примерно 0,5 до примерно 2% по мас 25 се от композиции, такое как стеарат магния,стеариновая кислота, пальмитиновая кислота,стеарат кальция, тальк, карнаубский воск и тому подобное. Другие общепринятые ингредиенты,которые, возможно, могут присутствовать,включают в себя консерванты, стабилизаторы,антиадгезионные вещества, или кондиционеры текучести из диоксида кремния, или скользящие вещества, такие как диоксид кремния под товарным знаком, имеющим хорошую репутацию,Syloid, а также красители FDC. Таблетки по изобретению могут также включать в себя слой покрытия, который может составлять от 0 до примерно 15% по массе от композиции таблетки. Слой покрытия, который наносят поверх наружной твердой фазы, содержащей частицы внутренней твердой фазы, заключенной в ней, может представлять собой любой общепринятый покрывающий препарат и должен включать в себя один или более чем один пленкообразователь или связывающее вещество, такое как гидрофильный полимер, подобный гидроксипропилметилцеллюлозе, и/или гидрофобный полимер, подобный нейтральному полимеру эфиров метакриловой кислоты, этилцеллюлозе, ацетату целлюлозы, сополимерам поливинилового спирта и малеинового ангидрида, -пиненовым полимерам, глицериновым эфирам древесных смол, и тому подобное, и один или более чем один пластификатор, такой как триэтилцитрат, диэтилфталат, пропиленгликоль, глицерин, бутилфталат, касторовое масло и тому подобное. Как таблетки с ядром, так и покрывающие препараты могут содержать алюминиевый лак для обеспечения цвета. Пленкообразователи наносят из системы растворителей, содержащей один или более чем один растворитель, включая воду, спирты, подобные метиловому спирту, этиловому спирту или изопропиловому спирту, кетоны, подобные ацетону или этилметилкетону, хлорированные углеводороды, подобные метиленхлориду, дихлорэтану и 1,1,1-трихлорэтану. Когда используют краситель, он должен быть нанесен вместе с композициями пленкообразователя, пластификатора и растворителя. Специалисту в данной области будет понятно, что количество лекарственного средства,требуемого для терапевтического эффекта при введении, конечно, будет варьироваться в зависимости от выбранного агента, природы и тяжести состояния и животного, подвергающегося лечению, и находиться, в итоге, на усмотрении врача. Более того оптимальное количество и интервал между отдельными дозировками лекарственного средства будут определяться природой и степенью состояния, которое лечат,формой, способом и местом введения, конкретным пациентом, которого лечат, и такой оптимум может быть определен с помощью общепринятых методик. Следует также понимать,что оптимальный курс лечения, который пред 003101 26 ставляет собой количество вводимых доз, может быть установлен специалистами в данной области с использованием общепринятых тестов для определения курса лечения. Как указано, предпочтительное лекарственное средство с высокой растворимостью в воде представляет собой метформин или его соль, которые используют в диапазоне дозировки от примерно 2 до примерно 43 мг/кг, предпочтительно от примерно 3 до примерно 36 мг/кг и более предпочтительно от примерно 4,5 до примерно 30 мг/кг (или от примерно 150 до примерно 3000 мг, предпочтительно от примерно 250 до примерно 2500 мг) при режиме в виде разовых доз или от 2 до 4 разделенных суточных доз. Двухфазный препарат с регулируемым высвобождением по изобретению можно приготовить в соответствии со следующим способом по изобретению. Смесь лекарственного средства (предпочтительно метформина HCl) и гидрофильного полимера, и/или гидрофобного полимера, и/или другого гидрофобного материала диспергируют/растворяют в подходящем растворителе,таком как вода, или инертном органическом растворителе, таком как этанол, изопропанол,ацетон или дихлорметан, или соответствующих смесях двух или более чем двух из них, с получением по существу однородной массы для гранулирования. Массу для гранулирования сушат и пропускают через сито с отверстиями от 0,5 до 2 мм, чтобы разрушить агломераты. Полученные сухие гранулы смешивают с гидрофильным полимером, и/или гидрофобным полимером, и/или другим гидрофобным материалом. Полученную смесь, обычно со смазывающим веществом, прессуют в таблетки или наполняют ими капсулы. Готовая лекарственная форма представляет собой либо прессованную таблетку, либо твердую желатиновую капсулу, предпочтительно таблетку. Таблетка может быть, возможно,покрыта пленкой. Суммарное количество лекарства на единицу дозировки должно быть таким,чтобы предложить пациентам лекарственную форму, имеющую удобный размер, но последующее проглатывание должно сохранять размер (или путем гидратации полимеров, использованных при изготовлении таблетки, набухать до размера), который не проходит легко через пилорус (15 мм или более), при принятии с пищей. Так как после гидратации таблетка набухает приблизительно в три раза по сравнению с ее размером в сухом состоянии, возможны загрузки лекарственного средства до 750 мг, в зависимости от действительных характеристик конкретного лекарственного средства. Постепенное разрушение полимеров препарата в течение периода до 15 ч гарантирует, что лекарственная форма не даст обструкцию желудочнокишечного тракта. 27 Полезные препараты метформина по изобретению демонстрируют следующую характеристику высвобождения лекарственного средства при тестировании in vitro. Время, ч% высвободившегося метформина 1 28-39 2 43-57 3 53-70 5 70-88 7 80-98 10 Более 85 Следующие примеры представляют собой предпочтительные воплощения изобретения. Пример 1. Двухфазный препарат метформина HCl. 25 г Этилцеллюлозы N10 NF растворяли/диспергировали в 100 мл 95% этанола. Эту дисперсию постепенно добавляли к 500 г гидрохлорида метформина в планетарном смесителе с получением однородной влажной массы для гранулирования. Массу для гранулирования сушили при 55 С в течение 1 ч и пропускали через сито с отверстиями 0,8 мм, чтобы разрушить агломераты. Гранулы из смеси метформина и этилцеллюлозы (541 г) смешали с 351,5 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2208 USP= 5 мПас) и 100,5 г микрокристаллической целлюлозы в планетарном смесителе в течение 10 мин. Наконец, данную смесь опудривали 1 мас.% стеаратом магния и прессовали в таблетки, имеющие форму капсулы, причем каждая содержала 500 мг гидрохлорида метформина. Когда полученные таблетки подвергали тестированию на высвобождение лекарственного средства in vitro были получены следующие результаты. Время, ч% высвободившегося метформина 1 38,1 2 56,3 3 69,5 4 79,7 5 87,4 6 93,1 7 97,7 8 100 Пример 2. Двухфазный препарат метформина НСl. 51 г Натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (Blanose 7 HF) смешивали с 500 г гидрохлорида метформина и гранулировали с 95% этанолом в небольшом планетарном смесителе. Влажную массу для гранулирования пропускали через сито с отверстиями 2 мм, а затем сушили в сушильном шкафу при 55 С в течение 1 ч. Сухой гранулят (530 г) смешивали с 344 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2208 USP (степень 28 100000 сП = 100 Пас), 9,5 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 USP (степень 5 сП = 5 мПас) и 100 г микрокристаллической целлюлозы в планетарном смесителе в течение 10 мин. Данную смесь опудривали 1 мас.% стеаратом магния и прессовали в таблетки, имеющие форму капсулы, причем каждая содержала 500 мг гидрохлорида метформина. Когда таблетки подвергали тестированию на высвобождение лекарственного средства in vitro были получены следующие результаты. Время, ч% высвободившегося метформина 1 35,3 2 51,4 3 62,6 4 70,7 5 76,7 6 82,1 7 85,3 8 88,5 10 92,6 Пример 3. Двухфазный препарат метформина HCl. Гидрохлорид метформина (502,5 г) смешивали с натриевой солью карбоксиметилцеллюлозы (Blanose 7 HF) (50 г) в течение 5 мин в небольшом планетарном смесителе и при непрерывном перемешивании добавляли достаточное количество очищенной воды с получением влажной массы для гранулирования. Влажную массу для гранулирования сушили при 60 С в течение 1 ч, а затем размер уменьшали в молотковой дробилке. Гранулят смешивали в сухом виде со смесью, полученной из 358 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2208 USP (степень 100000 сП = 100 Пас), 10 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 USP (степень 5 сП = 5 мПас) и 102 г микрокристаллической целлюлозы в планетарном смесителе в течение 10 мин. Наконец, данную смесь опудривали путем смешивания с 1 мас.% стеаратом магния и прессовали в таблетки, имеющие форму капсулы, причем каждая содержала 0,5 г гидрохлорида метформина. При тестировании на высвобождение метформина in vitro были получены следующие результаты. Время, ч% высвободившегося метформина 1 33,1 2 47,6 3 57,5 4 65,1 6 76,5 8 84,3 10 88,6 Пример 4. Двухфазный препарат метформина HCl. 200 г Моностеарата глицерина нагревали до 70 С в резервуаре смесителя с высоким сдви 29 гом и добавляли 199 г гидрохлорида метформина и смеситель работал при помощи рабочего колеса при 90 об./мин (оборотах в минуту) и измельчителя при 215 об./мин в течение 5 мин. При непрерывном перемешивании постепенно добавляли дополнительные 796 г гидрохлорида метформина, поддерживая массу для гранулирования при 70 С и с увеличением скорости измельчителя сначала до 500 об./мин в течение 13 мин, затем до 1000 об./мин в течение дополнительных 3 мин. Затем резервуар охлаждали до 60 С, скорость рабочего колеса уменьшали до 20 об./мин, а скорость измельчителя увеличивали до 2000 об./мин. Охлаждение продолжали при установленной скорости рабочего колеса и измельчителя, чтобы в итоге обеспечить охлажденную твердую массу для гранулирования. Охлажденную массу для гранулирования деагломерировали путем пропускания через 0,8 мм сито. 540,5 г Гранулята смешивали с 350 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2208 USP (степень 100000 сП = 100 Пас), 10 г гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 USP (степень 5 сП = 5 мПас) и 100 г микрокристаллической целлюлозы в планетарном смесителе в течение 10 мин. Данную смесь опудривали путем смешивания с 1 мас.% стеаратом магния, а затем прессовали в таблетки, имеющие форму капсулы, причем каждая содержала 500 мг гидрохлорида метформина. При тестировании на высвобождение метформина in vitro были получены следующие результаты. Время, ч% высвободившегося метформина 1 32,4 2 45,7 3 55,8 4 63,7 5 70,3 6 75,7 8 83,3 10 88,6 Пример 5. Двухфазный препарат метформина HCl. Таблетки, содержащие 500 мг гидрохлорида метформина, приготовленные в соответствии с примером 3, или таблетки, содержащие 500 мг гидрохлорида метформина под товарным знаком, имеющим хорошую репутацию, Glucophage дозировали (2 х 500 мг таблетки) 24 пациентам немедленно после обеда. Пробы крови отбирали в моменты времени 0; 0,5; 1; 2; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 10; 12; 14; 16; 20; 24 ч и анализировали на метформин. Средний профиль в плазме демонстрировал пригодное изменение высвобождения лекарственного средства in vivo по отношению к препарату с немедленным высвобождением и без воздействия на биодоступность по сравнению с другими препаратами метформина с дли 003101 30 тельным высвобождением, о которых сообщалось в литературе. Изменчивость среди пациентов по фармакокинетическим параметрам оказалась приемлемой, как проиллюстрировано с помощью средних параметров (% коэффициента изменчивости), приведенных в таблице. Препа- Cmax,рат нг/мл среднее (min, max) Новые препараты по изобретению представляют, таким образом, полезное преимущество при введении человеку гидрохлорида метформина при лечении диабета. Пример 6. Получение фумарата метформина (2:1). Основание метформина (8,71 моль) (полученное из соли гидрохлорида с помощью ионобменной колонки) растворяли в смеси метанол/Н 2 О [5:1]. При перемешивании добавляли раствор фумаровой кислоты (4,05 моль) в этаноле в течение периода времени 1 ч в атмосфере азота при температуре окружающей среды(20 С). Сразу началась кристаллизация. После перемешивания суспензии в течение 1 ч при температуре окружающей среды продукт отфильтровывали, промывали этанолом и сушили в вакууме с получением соли фумарата метформина (2:1) в виде сыпучего белого кристаллического твердого вещества с выходом 72 мол.% и точкой плавления 247-249 С. Полученная соль фумарат метформина(2:1) имела растворимость в воде (мг/мл) 140,гигроскопичность, измеренную при 95% относительной влажности/25 С, менее чем 7% поглощение влаги за 6 ч и низкую подверженность прессованию. Образованную таким образом соль метформина использовали для приготовления двухфазного препарата с регулируемым высвобождением, с использованием методики из примера 3. Пример 7. Получение сукцината метформина (2:1). Основание метформина (8,95 моль) (полученное из соли гидрохлорида с помощью ионообменной колонки) растворяли в смеси метанол/H2O [5:1]. При перемешивании добавляли раствор янтарной кислоты (4,42 моль) в этаноле в течение периода времени 1 ч в атмосфере азота при температуре окружающей среды (20 С). Кристаллизация соли начиналась вскоре после добавления раствора янтарной кислоты. После перемешивания суспензии в течение 1 ч при температуре окружающей среды продукт отфильтровывали, промывали этанолом и сушили в вакууме с образованием соли сукци 31 ната метформина (2:1) в виде сыпучего белого кристаллического твердого вещества с выходом 89 мол.% и точкой плавления 246-247 С. Полученная соль сукцината метформина(2:1) имела растворимость в воде (мг/мл) 95,гигроскопичность, измеренную при 95% относительной влажности/25 С, менее чем 1% поглощение влаги за 30 мин, и низкую подверженность прессованию. Образованную таким образом соль метформина использовали для приготовления двухфазного препарата с регулируемым высвобождением, с использованием методики из примера 3. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтический препарат, содержащий (1) внутреннюю твердую фазу в форме частиц и (2) наружную твердую сплошную фазу, в которой диспергированы и в которую заключены частицы внутренней твердой фазы в форме частиц, причем частицы внутренней твердой фазы в форме частиц содержат (а) фармацевтическое средство, имеющее высокую растворимость в воде, выбранное из метформина или его фармацевтически приемлемой соли, и (б) материал длительного высвобождения, а наружная твердая сплошная фаза содержит материал длительного высвобождения, причем общее содержание материала длительного высвобождения во внутренней твердой фазе в форме частиц и одновременно в наружной твердой сплошной фазе находится в диапазоне от примерно 25 до примерно 75% от массы этого фармацевтического препарата. 2. Фармацевтический препарат по п.1, который представляет собой двухфазный гетерогенный препарат с регулируемым высвобождением, который выполнен с возможностью высвобождения фармацевтического средства из частиц, образующих внутреннюю твердую фазу в форме частиц, через наружную твердую сплошную фазу в верхний отдел желудочнокишечного тракта. 3. Фармацевтический препарат по п.1, в котором фармацевтическое средство представляет собой гидрохлорид метформина. 4. Фармацевтический препарат по п.1, в котором внутренняя твердая фаза в форме частиц находится в форме дискретных отдельных частиц или гранул, а наружная твердая сплошная фаза представляет собой, по существу,сплошную матрицу, в которую заключены и в которой диспергированы отдельные частицы,образующие внутреннюю твердую фазу в форме частиц. 5. Фармацевтический препарат по п.1, в котором внутренняя твердая фаза в форме частиц присутствует в массовом отношении к наружной твердой сплошной фазе в пределах диапазона от примерно 0,5:1 до примерно 4:1. 32 6. Фармацевтический препарат по п.1, в котором фармацевтическое средство присутствует во внутренней твердой фазе в форме частиц в количестве в пределах диапазона от примерно 10 до примерно 98 мас.% от внутренней твердой фазы в форме частиц. 7. Фармацевтический препарат по п.1, в котором материал длительного высвобождения,присутствующий во внутренней твердой фазе в форме частиц, содержит один или более чем один гидрофильный полимер, один или более чем один гидрофобный полимер и/или один или более чем один гидрофобный материал другого типа, а материал длительного высвобождения в наружной твердой сплошной фазе содержит один или более чем один гидрофильный полимер, один или более чем один гидрофобный полимер и/или один или более чем один гидрофобный материал другого типа. 8. Фармацевтический препарат по п.11, в котором материал длительного высвобождения,присутствующий во внутренней твердой фазе в форме частиц, содержит один или более чем один полимер, содержащий ионогенные группы,а материал длительного высвобождения, присутствующий в наружной твердой сплошной фазе, содержит один или более чем один полимер, не содержащий ионогенных групп. 9. Фармацевтический препарат по п.12, в котором полимер, содержащий ионогенные группы, включает в себя альгинат натрия, карбомер, кальциевую соль карбоксиметилцеллюлозы или натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, а полимер, не содержащий ионогенных групп, включает в себя гидроксипропилметилцеллюлозу 2208 USP (согласно Фармакопее США) со степенью вязкости, варьирующей от примерно 4000 до примерно 100000 сП (от примерно 4 до примерно 100 Пас), и гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 USP со степенью вязкости, варьирующей от примерно 3 до примерно 150 сП (от примерно 3 мПас до примерно 0,15 Пас), и/или микрокристаллическую целлюлозу. 10. Фармацевтический препарат по п.1, в котором внутренняя твердая фаза в форме частиц имеет средний размер частиц в пределах диапазона от примерно 30 мкм до примерно 0,8 мм. 11. Фармацевтический препарат по п.1, в котором внутренняя твердая фаза в форме частиц содержит метформин, гидрохлорид метформина, соль сукцинат метформина (2:1) или соль фумарат метформина (2:1) и этилцеллюлозу, и/или натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, и/или глицерилмоностеарат, а наружная твердая сплошная фаза содержит гидроксипропилметилцеллюлозу 2208 USP (100000 сП=100 Пас), и/или гидроксипропилметилцеллюлозу 2910 USP (5 сП=5 мПас), и/или микрокристаллическую целлюлозу. 12. Фармацевтический препарат по п.1, в котором фармацевтическое средство представляет собой комбинацию метформина или его фармацевтически приемлемой соли и другого антигипергликемического агента. 13. Способ приготовления фармацевтического препарата по п.1 в форме двухфазной системы доставки с регулируемым высвобождением, при котором образуют внутреннюю твердую фазу в форме частиц, содержащую отдельные частицы, содержащие метформин или его фармацевтически приемлемую соль, и материал длительного высвобождения, и смешивают отдельные частицы, образующие внутреннюю 34 твердую фазу в форме частиц, с наружной твердой сплошной фазой, содержащей материал длительного высвобождения, чтобы посредством этого диспергировать отдельные частицы,образующие внутреннюю твердую фазу в форме частиц, в наружной твердой сплошной фазе и заключить их в нее. 14. Двухфазная система доставки с регулируемым высвобождением, образованная способом по п.13. 15. Способ лечения диабета, при котором пациенту, относящемуся к млекопитающим,нуждающемуся в лечении, вводят терапевтически эффективное количество препарата по п.1.