Быстроразлагаемая внутрибуккально таблетка

1 Область техники Это изобретение относится к быстроразлагaемой внутрибуккально таблетке. Известный уровень техники Существуют различные виды лекарственных препаратов, вводимых перорально: таблетки, капсулы, гранулы, порошки, сиропы и так далее. Однако такие перорально вводимые лекарственные препараты имеют несколько следующих проблем. Что касается, например, таблеток и капсул, они могут оказаться твердыми для проглатывания пожилыми лицами или детьми с ослабленной силой глотания. А что касается гранул и порошков, то они могут вызвать во рту неприятное ощущение после приема или они могут случайно по ошибке попасть в дыхательные пути или легкие. Кроме того, их нельзя принять при отсутствии воды, потому что обычно для приема требуется вода. Что касается сиропов, то могут возникнуть проблемы,связанные с отмериванием дозы, и не следует ожидать, что пожилые люди или дети точно измерят их дозу. С другой стороны, твердые лекарственные препараты, которые могут быстро растворяться или распадаться в полости рта,можно принимать без измерения дозы или воды,поэтому их могут легко принимать такие пожилые люди и дети. Кстати, было разработано несколько видов лекарственных препаратов, которые могут быстро растворяться или распадаться в полости рта после приема препарата. Например, в JP-B-62-50445 раскрыты твердые лекарственные препараты, которые могут изготавливаться из водного раствора, который главным образом содержит желатин, включающий активный ингредиент путем использования метода лиофилизации. А в WО 93/12769 также раскрыты твердые лекарственные препараты, которые могут быть изготовлены с помощью сушки суспензии, включающие агар. Однако лекарственные препараты, изготовленные с помощью упомянутого выше способа предшествующего уровня техники, не обладают достаточной твердостью для того, чтобы их можно было извлекать путем продавливания из блистерных упаковок (продавливаемых упаковок), содержащих лекарственные препараты. Наряду с этим, они требуют специальной фармацевтической производственной технологии, а также требуют колоссальных капиталовложений в заводы и оборудование. JP-A-5-271054 и WO 93/15724 раскрывают способы производства таблеток, в которых таблетки, составленные из сахарида, производятся таким образом: смесь сахарида, подаваемого с соответствующим количеством воды,прессуется при низком давлении, а затем высушивается для изготовления твердых таблеток. Однако такие способы также требуют специальной фармацевтической производственной технологии и связаны с риском, что порошок, из которого составлены таблетки, в процессе прессования в условиях увлажнения может прили 001898 2 пать к поверхности металлической прессформы. Поэтому может быть трудно использовать эти способы для производства в промышленном масштабе. Описание изобретения Было проведено исследование быстроразлагаемой внутрибуккально таблетки, которая не требует специальной фармацевтической производственной технологии и может просто и легко производиться с помощью обычного оборудования. В результате было обнаружено, что прессованная таблетка, состоящая по существу из сахарного спирта или сахарида, такого как Dманнит или лактоза, имеющего средний диаметр частиц не более чем 30 мкм, в качестве основного ингредиента, активного ингредиента и дезинтегратора, и может распадаться в полости рта в пределах одной минуты, и имеет твердость,подходящую для практического применения,хотя в течение длительного времени считалось,что такую таблетку произвести невозможно. Соответственно настоящее изобретение относится к быстроразлагаемой внутрибуккально таблетке, включающей сахарный спирт или сахарид, имеющий средний диаметр частиц не более чем 30 мкм, активный ингредиент и разрыхлитель. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу производства быстроразлагаемой внутрибуккально таблетки, характеризуемому прессованием порошкообразной смеси,которая включает прессованный сахарный спирт или сахарид, имеющий средний диаметр частиц не более чем 30 мкм, активный ингредиент и разрыхлитель. В настоящем изобретении в качестве сахарного спирта могут использоваться такие соединения как D-маннит, сорбит или им подобные, которые широко применяются для производства лекарственных препаратов и пищевых продуктов, а в качестве сахарида могут использоваться лактоза и глюкоза или им подобные соединения, которые также широко применяются для производства лекарственных препаратов и пищевых продуктов. Используется, по меньшей мере, один вид сахарного спирта или сахарида. В качестве активного ингредиента используются следующие соединения, но могут также применяться другие ингредиенты для перорального введения. Препараты, действующие на центральную нервную систему Снотворные, анксиолитики: амобарбитал,алпразолам, флюразепам гидрохлорид, диазепам и т.д. Средства для лечения эпилепсии: вальпроат натрия, нитразепам, фенитоин и т.д. Нестероидные противовоспалительные препараты, обезболивающие и жаропонижающие средства: аспирин, ацетаминофен, ибупро 3 фен, диклофенак натрий, этензамид, индометацин и т.д. Препараты для лечения болезни Паркинсона: леводопа, амантадин гидрохлорид, тригексифенидил гидрохлорид, пирогептин гидрохлорид и т.д. Средства для лечения психоневроза: этизолам, амитриптилин гидрохлорид, сульпирид и т.д. Препараты, действующие на периферическую нервную систему Средства, расслабляющие скелетную мускулатуру: хлорфенезин карбамат, хлормезанон и т.д. Средства, действующие на вегетативную нервную систему: валетамат бромид, тофисопам и т.д. Спазмолитические средства: афлохалон и т.д. Препараты, действующие на систему кровообращения Сердечные средства: убидекаренон, аминофиллин, этилэфрин гидрохлорид и т.д. Антиаритмические средства: атенолол,пиндолол и т.д. Диуретические средства: спиронолактон,трихлорметиазид, фуросемид и т.д. Гипотензивные средства: тодразин гидрохлорид, никардипин гидрохлорид, гидралазин гидрохлорид и т.д. Средства, повышающие сосудистый тонус: дигидроэрготамин месилат и т.д. Сосудорасширяющие средства: бенидипин гидрохлорид, диптиазем гидрохлорид, изосорбид динитрат и т.д. Средства против гиперлипидемии: клинофибрат, никомол и т.д. Другие средства: флунаризин гидрохлорид,меклофеноксат гидрохлорид, циннаризин и т.д. Лекарственные препараты, действующие на пищеварительный тракт Препараты против диареи: лоперамид гидрохлорид, диметикон и т.д. Препараты для лечения язвенной болезни: азулен, L-глутамин, ацеглутамид алюминия,цетраксат гидрохлорид, циметидин и т.д. Желчегонные средства: анетолтритион,хенодезоксихолевая кислота и т.д. Другие препараты: домперидон, тримебутин малеат, метоклопрамид, цисаприд и т.д. Лекарственные препараты, действующие на метаболизм Витамины: альфакарцидол, тиамин гидрохлорид, кобамид, витароксин, рибофлавин бутират, аскорбиновая кислота, фитонадион и т.д. Средства, применяемые при сахарном диабете: глибузол, толбутамид и т.д. Антиаллергические средства Антигистаминные средства: гомохлорциклизин гидрохлорид, клемастин, фумарат, хлорфенирамин малеат и т.д. Другие средства: оксатомид, кетотифен фумарат, азеластин гидрохлорид и т.д. 4 Противоопухолевые средства Средства, подавляющие метаболизм: фторурацил, тегафур и т.д. Антибиотики Паромомицин сульфат, амоксициллин, цефаклор, цефалексин, ацетилспирамицин, миноциклин гидрохлорид и т.д. В этом изобретении в качестве разрыхлителя могут использоваться кроссповидон,кросскармелоза натрия, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза или им подобные, которые широко используются для лекарственных препаратов и пищевых продуктов. Используется, по меньшей мере, один вид разрыхлителя. Далее будет описан способ производства быстроразлагаемой внутрибуккально таблетки в соответствии с настоящим изобретением. Быстроразлагаемая внутрибуккально таблетка настоящего изобретения может быть получена с помощью прессования и таблетирования после гранулирования смешанного порошкообразного компонента, имеющего средний диаметр частиц не более чем 30 мкм, измельченного с помощью молотковой дробилки или струйной мельницы или им подобных, и включающего сахарный спирт или сахарид, активный ингредиент и разрыхлитель. С другой стороны, быстроразлагаемую внутрибуккально таблетку настоящего изобретения можно также получить с помощью прессования и таблетирования после гранулирования смешанного порошкообразного компонента, имеющего средний диаметр частиц не более чем 30 мкм, измельченного с помощью молотковой дробилки или струйной мельницы или им подобных, и включающего сахарный спирт или сахарид, активный ингредиент и разрыхлитель в присутствии легко испаряемой разрыхляющей присадки с последующим испарением присадки разрыхлителя. Количество сахарного спирта или сахарида составляет приблизительно от 60 до 95%, более предпочтительно - приблизительно от 80 до 95% на одну таблетку. Количество активного ингредиента различно в зависимости от вида и количественной дозы активных ингредиентов, однако, предпочтительно его содержание приблизительно от 0,01 до 30%, а более предпочтительно - от 0,01 до 10% на одну таблетку. Предпочтительно, количество присутствующего разрыхлителя составляет приблизительно от 1 до 30 мг на дозу, а более предпочтительно - приблизительно от 1 до 10% на одну таблетку. Легко испаряемая разрыхляющая присадка представляет собой такое соединение как сублимированная камфора, уретан, мочевина, бикарбонат аммония, бензойная кислота или им подобные, однако, наиболее предпочтительна камфора. Количество легко испаряемой разрыхляющей присадки предпочтительно составляет 5 от приблизительно 1 до 20%, а более предпочтительно - приблизительно от 1 до 10% на одну таблетку. Предпочтительно может применяться способ влажного гранулирования с использованием очищенной воды, этанола или им подобных. При использовании этого способа гранулирование может, например, осуществляться с помощью обычного гранулятора, такого как гранулятор с псевдоожиженным слоем, роторный смесительный гранулятор или экструзионный гранулятор. Гранулированный материал высушивается и смешивается со смазывающим веществом, а затем прессуется в заданную форму. В качестве присадки могут добавляться связующее вещество, подкисляющее средство, пенообразующее средство, подслащивающее средство,ароматизирующее средство или красящее средство. В качестве смазывающего вещества могут использоваться такие соединения как стеарат магния, стеариновая кислота, стеариловый спирт, сахарозный сложный эфир жирных кислот, тальк, легкая безводная кремниевая кислота или им подобные. Связующее вещество представляет собой, например, гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлозу, частично омыленную метилцеллюлозу-поливиниловый спирт, пуллулан или им подобные. Подкисляющее средство представляет собой лимонную кислоту, яблочную кислоту, адипиновую кислоту, аскорбиновую кислоту или им подобные. Пенообразующее средство представляет собой бикарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат кальция или им подобные. Подслащивающее средство представляет собой Аспартам(тм), сахарин, глицирризовую кислоту или им подобные. Ароматизирующее средство представляет собой лимон,апельсин, сосновую хвою, мяту, ментол или им подобное. Красящее средство представляет собой желтую полуторную окись железа, красную полуторную окись железа, красящее вещество смол или им подобные. Количество смазывающего материала предпочтительно составляет приблизительно от 0,01 до 1%, а более предпочтительно - приблизительно от 0,01 до 0,5% на одну таблетку. Хотя способ прессования в настоящем изобретении не ограничивается, более предпочтительно могут использоваться роторная таблетировочная машина, гидравлическая машина для прессования или таблетировочная машина с одним пуансоном, которые имеют высокую производительность. При использовании легко выпариваемой разрыхляющей присадки таблетка высушивается с помощью нагревания после процесса прессования. Что касается смазывающих веществ, то они могут быть исключены из порошкообразной смеси при проведении гранулирования, и в этом случае они перед процессом прессования могут предварительно распределяться на поверхностях пуансонов и пресс-форм 6 таблетировочной машины. Это повышает эффективность настоящего изобретения. Давление прессования роторной таблетировочной машины предпочтительно может быть более 300 кг. Форма быстроразлагаемой внутрибуккально таблетки, полученной в настоящем изобретении, может представлять собой драже, пилюли или другие формы, такие как обычная таблетка с круглой поверхностью, таблетка с круглой поверхностью, покрытая сахаром, таблетка с квадратными краями, таблетка с закругленными краями или таблетка с двумя круглыми поверхностями или им подобные. Кроме того, быстроразлагаемая внутрибуккально таблетка может иметь разделительную бороздку. Лучший способ реализации изобретения Настоящее изобретение будет конкретно объяснено в соответствии с примерами и контрольными примерами. Контрольный пример 1. 1890 г D-маннита (Towa Kasei Co., Ltd.: средний диаметр частиц приблизительно 60 мкм) и 100 г кроссповидона (POLYPLASDONE(Glatt Co., Ltd.: WSG-type 5), заливали очищенной водой и затем после процессов гранулирования и сушки получали гранулированный материал. 10 г стеарата магния добавляли и смешивали с гранулированным материалом и затем проводили его прессование и таблетирование с помощью роторной таблетировочной машиныCOLLECT TYPE 12). Условия таблетирования были следующими: масса таблетки 200 мг, металлическая пресс-форма плоского типа диаметром 8 мм и давление прессования менялось,составляя 150 кг, 300 кг, 450 кг, 600 кг и 800 кг. Пример 1.D-маннит (Towa Kasei Co., Ltd.: средний диаметр частиц приблизительно 60 мкм) предварительно измельчали с помощью струйной мельницы (Japan Pneumatic Co., Ltd.: type PJM1-1,5) и получали порошкообразный тонкоизмельченный D-маннит со средним диаметром частиц 20 мкм. 1890 г D-маннита тонкого помола и 100 г кроссповидона (POLYPLASDONECo., Ltd.: WSG-type 5), заливали очищенной водой и после процессов гранулирования и сушки получали гранулированный материал. 10 г стеарата магния добавляли и смешивали с гранулированным материалом и затем проводили его прессование и таблетирование с помощью роторной таблетировочной машины (KikusuiSeiko Co., Ltd., CLEAN PRESS COLLECT TYPE 12). Условия таблетирования были такими же,как в контрольном примере 1. Контрольный пример 2. 100 г домперидона, противорвотное средство, 1790 г лактозы (DMV Co., Ltd.: средний диаметр частиц приблизительно 80 мкм) и 100 г кроссповидона (POLYPLASDONE XL-10: GAFWSG-type 5), заливали очищенной водой и после процессов гранулирования и сушки получали гранулированный материал. 10 г стеарата магния добавляли и смешивали с гранулированным материалом и затем проводили его прессование и таблетирование с помощью роторной таблетировочной машины (Kikusui Seiko Co.,Ltd., CLEAN PRESS COLLECT TYPE 12). Условия таблетирования были такими же, как в контрольном примере 1. Пример 2. Лактозу (DMV Co., Ltd.: средний диаметр частиц приблизительно 80 мкм) предварительно измельчали с помощью струйной мельницы (Japan Pneumatic Co., Ltd.: type PJM-1-1,5) и получали порошкообразную тонкоизмельченную лактозу со средним диаметром частиц 15 мкм. 1790 г лактозы тонкого помола, 100 г домперидона и 100 г кроссповидона (POLYPLASDONECo., Ltd.: WSG-type 5), заливали очищенной водой и после процессов гранулирования и сушки получали гранулированный материал. 10 г стеарата магния добавляли и смешивали с гранулированным материалом, и затем проводили его прессование и таблетирование с помощью роторной таблетировочной машины (KikusuiSeiko Co., Ltd., CLEAN PRESS COLLECT TYPE 12). Условия таблетирования были такими же,как в контрольном примере 1. Пример 3. Гранулированный материал, полученный в примере 1, таблетировали в таких условиях, что масса таблетки составляла 200 мг, давление 8 прессования составляло 50 кг/см 2, и на металлическую пресс-форму (диаметром 8 мм, плоского типа) и на пуансоны гидравлической прессовочной машины (Riken Seiki Co., Ltd.: type P-1B) наносили небольшое количество стеарата магния. Пример 4. 140 г порошкообразного тонкоизмельченного D-маннита, применявшегося в примере 1,10 г домперидона, 10 г кроссповидона (POLYPLASDONE XL-10: GAF Co. Ltd) и 40 г камфоры смешивали в виниловом мешке и проводили таблетирование с помощью таблетировочной машины с одним пуансоном (Okada Seiko Co.,Ltd., N-20E type - обе таблетировочные машины для прессования порошка) при условиях, в которых масса таблетки составляла 200 мг, диаметр металлической пресс-формы - 9 мм и при давлении прессования, составляющем 1500 кг/см 2. Прессованную таблетку сушили в течение 10 мин при 80 С в условиях вакуума в вакуумной сушилке. Далее с использованием экспериментального примера будут описаны твердость и время дезинтеграции быстроразлагаемой внутрибуккально таблетки настоящего изобретения. Экспериментальный пример. Определяли твердость и время дезинтеграции быстроразлагаемых внутрибуккально таблеток, полученных в примерах 1 и 2 и в контрольных примерах 1 и 2. Твердость таблетки измеряли с помощью прибора для измерения прочности таблеток на разрушение (ToyamaSangyo Co., Ltd.: TH-20CP type). Время разрушения таблетки измеряли таким образом: таблетку помещали на проволочную сетку 10 и капали на таблетку водой со скоростью 4 мл/мин и измеряли время, прошедшее до тех пор, пока таблетка не пройдет через проволочную сетку. Это время определяли как время дезинтеграции. Результат показан в табл. 1. Таблица 1 Образец/давление прессования Контрольный Твердость пример 1 Время дезинтеграции Пример 1 Твердость Время дезинтеграции Контрольный Твердость пример 2 Время дезинтеграции Пример 2 Твердость Время дезинтеграции 150 кг достаточная для таблетирования 1,9 кгс 10 с достаточная для таблетирования 1,6 кгс 10 с В контрольных примерах 1 и 2 таблетирование было твердым до давления прессования 450 кг, и была обеспечена возможность таблетирования приблизительно при 600 кг. Однако твердость таблетки была недостаточной. В примерах 1 и 2 достаточную твердость быстроразлагаемой внутрибуккально таблетки можно бы 300 кг достаточная для таблетирования 3,9 кгс 15 с достаточная для таблетирования 4,0 кгс 16 с 450 кг достаточная для таблетирования 5,1 кгс 16 с достаточная для таблетирования 4,9 кгс 20 с ло получить при давлении прессования более 300 кг, а время дезинтеграции было очень коротким. При получении таблетки под давлением прессования 450 кг в соответствии с примером 1 быстроразлагаемая внутрибуккально таблетка распадалась в полости рта в пределах 10 с. Таким же образом измеряли твердость и время дезинтеграции быстроразлагаемых внутрибуккально таблеток, полученных в примерах 3 и 4. Таблетки, полученные в примере 3, обладали достаточной твердостью, составляющей приблизительно 6,5 кгс, а время их дезинтеграции составило приблизительно 10 с. Твердость таблетки в примере 4 составила приблизительно 4 кгс, а время ее дезинтеграции составило приблизительно 2 с, т.е. было очень коротким. Промышленная применимость В соответствии с настоящим изобретением может быть обеспечена быстроразлагаемая внутрибуккально таблетка. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Быстроразлагаемая внутрибуккально таблетка, спрессованная из гранул, полученных путем гранулирования смешанных порошкообразных компонентов, включающая лекарственный ингредиент в качестве активного ингредиента, разрыхлитель и основной ингредиент, выбранный из группы, состоящей из сахарного спирта и сахарида, каждый из которых измельчен до среднего размера частиц менее 30 мкм в диаметре. 2. Быстроразлагаемая внутрибуккально таблетка по п.1, где указанный сахарный спирт является D-маннитом. 3. Быстроразлагаемая внутрибуккально таблетка по п.1, где указанный сахарид является лактозой. 4. Быстроразлагаемая внутрибуккально таблетка по п.1, где указанный разрыхлитель является одним из кроссповидона, кросскармелозы натрия; и низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы. 5. Быстроразлагаемая внутрибуккально таблетка по п.1, где таблетка имеет скорость разложения в полости рта в пределах 1 мин. 6. Быстроразлагаемая внутрибуккально таблетка по п.1, где таблетка имеет твердость более 4 кгс и время разложения менее 30 с, при этом твердость определяют как величину давления, измеренного инструментом для измерения прочности таблетки к разрушению в испытании таблетки на разрушение, и время разложения определяют как период времени, в течение которого таблетка, помещенная на проволочную сетку сита 10, проходит через эту проволочную сетку сита при условии, что капля воды падает на таблетку, помещенную на проволочную сетку сита, со скоростью 4 мл/мин. 7. Быстроразлагаемая внутрибуккально таблетка по п.1, где указанный сахарный спирт или указанный сахарид содержатся в количестве от 60 до 95 мас.% от массы таблетки. 10 8. Быстроразлагаемая внутрибуккально таблетка по п.1, где указанный лекарственный ингредиент содержится в количестве от около 0,01 до 30 мас.% от массы таблетки, указанный разрыхлитель содержится в количестве от около 1 до 30 мас.% от массы таблетки и указанный сахарный спирт или указанный сахарид содержится в количестве от около 60 до 95 мас.% от массы таблетки. 9. Способ получения быстроразлагаемой внутрибуккально таблетки, включающий стадии приготовления смешанных порошкообразных компонентов, включающих основной ингредиент, выбранный из группы, состоящей из сахарного спирта и сахарида, каждый из которых имеет средний размер частиц менее 30 мкм в диаметре, лекарственный ингредиент в качестве активного ингредиента и разрыхлитель; получения гранул путем гранулирования указанных порошкообразных компонентов; и прессования указанных гранул. 10. Способ получения быстроразлагаемой внутрибуккально таблетки по п.9, дополнительно включающий стадию поверхностного нанесения смазочного материала на обе контактирующие с материалом поверхности штампов и пуансонов таблетирующей машины перед стадией прессования. 11. Способ получения быстроразлагаемой внутрибуккально таблетки по п.9, где указанные гранулы прессуют при давлении 800 кгс на стадии прессования указанных гранул. 12. Способ получения быстроразлагаемой внутрибуккально таблетки, включающий стадии приготовления смешанных порошкообразных компонентов, включающих основной ингредиент, выбранный из группы, состоящей из сахарного спирта и сахарида, измельченных до среднего размера частиц менее 30 мкм в диаметре,лекарственный ингредиент в качестве активного ингредиента, разрыхлитель и легкоиспаряемую разрыхляющую присадку, и прессования указанных смешанных порошкообразных компонентов. 13. Способ получения быстроразлагаемой внутрибуккально таблетки по п.12, где легкоиспаряемой разрыхляющей присадкой является камфора. 14. Способ получения быстроразлагаемой внутрибуккально таблетки по п.12, дополнительно включающий стадию нанесения снаружи смазывающего вещества на обе контактирующие с материалом поверхности штампов и пуансонов таблетирующей машины перед стадией прессования.