Таблетка меченной изотопом мочевины

1 Область техники Настоящее изобретение касается таблетки,которая содержит меченную изотопом мочевину и применяется для диагностики инфекции, вызванной бактериями, вырабатывающими уреазу,преимущественно Helicobacter pylori. Уровень техники Вследствие того, что Helicobacter pyroli обладает в высокой степени способностью вырабатывать уреазу для диагностики желудочных инфекций, вызванных ею, используют мочевину, меченную 13 С или 14 С. Мочевину, меченную 13 С или 14 С, изготавливают в виде порошка,предпочтительно порошка, высушенного вымораживанием, содержащего только мочевину и предназначенного для орального введения в виде водного раствора. Меченная 13 С или 14 С мочевина разлагается в желудке уреазой, вырабатываемой Helicobacter pyroli, с образованием диоксида углерода, меченного 13 С или 14 С, который затем выпускается в окружающий воздух. Таким образом, путем измерения концентрации диоксида углерода, меченного 13 С или 14 С, можно диагностировать наличие или отсутствие инфекции, вызванной Helicobacter pyroli. При оральном введении водного раствора, полученного из порошка, мочевина, меченная 13 С или 14 С, разлагается уреазой, вырабатываемой бактериальной флорой в полости рта, что создает трудности в правильной диагностики инфекции,вызванной Helicobacter pyroli. В качестве препаратов для диагностики инфекции, вызванной Helicobacter pyroli, известны мочевина-14 С в капсуле см. журнал"The American Journal of Gastroenterology", т. 91,стр. 233 (1996 г.) и твердый состав, обладающий значительной растворимостью в воде и содержащий мочевину, меченную изотопом (см.WO 96/14091). Мочевина имеет сильную когезионную способность и поэтому прилипает к поверхности таблетирующих машин в течение всего процесса таблетирования, результатом чего является низкая производительность при осуществлении промышленного производства. Таблетки,содержащие мочевину, обладают малой твердостью, что затрудняет изготовление из мочевины высококачественных таблеток. Описание сущности изобретения Было обнаружено, что таблетки мочевины с подходящим временем разложения и достаточной твердостью можно получить путем смешивания мочевины с одной или несколькими добавками, выбранными из числа различных неорганических соединений, с последующей переработкой смеси в таблетки; при этом предотвращается прилипание, обусловленное когезионной способностью мочевины. Настоящее изобретение касается таблетки,которая содержит меченную изотопом мочевину и неорганическое соединение, выбранное из группы, состоящей из неорганического соеди 000913 2 нения, содержащего кремний, неорганического соединения, содержащего кальций и неорганического соединения, содержащего алюминий, и может также содержать органическое соединение или средство для разложения. Мочевина, в не меченном виде, содержит атомы углерода с массовым числом 12, атомы кислорода с массовым числом 16, атомы азота с массовым числом 14 и атомы водорода с массовым числом 1. В настоящем описании изобретения мочевина, меченная изотопом означает мочевину, которая мечена изотопом, по меньшей мере, одного атома углерода, атома кислорода, атома азота и атома водорода, причем изотоп имеет массовое число, отличное от вышеуказанного массового числа соответствующего атома, или смесь мочевины, меченной изотопом, с не меченной мочевиной. Меченная мочевина предпочтительно является мочевиной, меченной 13 С, 14 С или 18 О и, более желательно 13 С или 14 С. В настоящем описании изобретения мочевина, меченная 13 С, указана как 13 Смочевина. Неорганическое соединение может быть выбрано, например, из неорганических соединений, содержащих кремний, таких, как ангидрид кремниевой кислоты, кремниевая кислота и силикат; содержащих кальций неорганических соединений и содержащих алюминий неорганических соединений. Кремниевая кислота является, например, орто-кремниевой кислотой, метакремниевой кислотой, мезо-трикремниевой кислотой и мезо-тетракремниевой кислотой. Силикат представляет собой, например, соль металла и кремниевой кислоты. Металлы, образующие силикаты, включают в себя, например,алюминий, цинк, калий, кальций и натрий. Содержащими кальций неорганическими соединениями являются, например, соли кальция. Конкретными примерами являются, в частности,карбонат кальция, кислый фосфат кальция, гидроокись кальция, хлорид кальция, сульфат кальция и нитрат кальция. Содержащими алюминий неорганическими соединениями являются, например, соли алюминия, в частности, например,гидроокись алюминия и хлорид алюминия. Среди этих неорганических соединений предпочтительными являются соединения, содержащие кремний, и соединения, содержащие алюминий, а более предпочтительными - неорганические соединения, содержащие кремний. В качестве кремнийсодержащих неорганических соединений предпочтителен ангидрид кремниевой кислоты, преимущественно светлой безводной кремниевой кислоты. Органическое соединение может быть выбрано, например, из cахаров, аминокислот, белков, нуклеиновых кислот и органических кислот. В качестве cахаров могут быть использованы, к примеру, полисахариды, такие как крахмал, целлюлоза, хитин и хитозан; олигосахариды, такие как лактозы и сукрозы; моноса 3 хариды, такие как маннитол и глюкоза. Из целлюлоз предпочтительна кристаллическая целлюлоза. В качестве аминокислоты могут быть использованы натуральные -аминокислоты,такие как глицин, глютамовая кислота, глютамин, лизин, аспартовая кислота и аспарагин. Белок является, например, глобулином и альбумином. Нуклеиновая кислота представляет собой, к примеру, инозиновую кислоту, адениловую кислоту, тилидиновую кислоту, гуаниловую кислоту и цитидиловую кислоту. В качестве органических кислот могут быть использованы, например, молочная кислота, уксусная кислота и лимонная кислота. В качестве органического соединения предпочтительны сахара,такие как маннитол, лактоза и кристаллическая целлюлоза. По одному из примеров выполнения настоящего изобретения таблетка содержит мочевину, меченную изотопом, и неорганическое соединение. Содержание мочевины, меченной изотопом, составляет от 2 до 2000 мг, предпочтительно от 20 до 350 мг на одну таблетку. Содержание неорганического соединения составляет от 0,1 до 200 вес. ч., преимущественно от 0,5 до 100 вес. ч. и более и желательно от 1 до 500 вес. ч. на 100 вес. ч. мочевины, меченной изотопом. Таблетка по настоящему изобретению может, при желании, содержать органическое соединение. Более предпочтительно, чтобы таблетка содержала мочевину, меченную изотопом,неорганическое соединение и органическое соединение. Содержание органического соединения составляет от 0 до 100 вес. ч., преимущественно от 10 до 500 вес. ч. и более и предпочтительно от 100 до 300 вес. ч. на 100 вес. ч. в таблетке мочевины, меченной изотопом. Таблетка по настоящему изобретению может, при желании, содержать средство для разложения. Для того, чтобы уменьшить время разложения после введения таблетки, целесообразно, чтобы таблетка содержала мочевину, меченную изотопом, неорганическое соединение и средство для разложения или чтобы она содержала мочевину, меченную изотопом, неорганическое соединение, органическое соединение и средство для разложения. Время разложения таблетки, включающей в себя средство для разложения, можно регулировать количеством добавляемого средства. Время разложения в желудке таблетки по настоящему изобретению составляет от 5 с до 10 мин, предпочтительно от 10 с до 2 мин и наиболее предпочтительно от 15 до 60 с. Время разложения может быть измерено методом в соответствии с Disintegration Testof the Japanese Pharmacopoeia. В препарате можно использовать любое средство для разложения без каких-либо специфических ограничений, включая, например, полиплаздон, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, натриевую соль кроскармелозы, 000913 4 карбокси-метилцеллюлозу и ее кальциевую соль, гидроксипропиловый крахмал и т. п.; предпочтительными примерами являются полиплаздон и низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза. Содержание в таблетке средства разложения составляет от 0 до 500 вес. ч., предпочтительно от 1 до 100 вес. ч. и, наиболее целесообразно от 3 до 20 вес. ч. на 100 вес. ч. меченной изотопом мочевины. Дополнительно таблетка по настоящему изобретению может, при необходимости, содержать другие добавки, часто используемые в составах других таблеток, такие как смазочные вещества, красители, подсластители, антиоксиданты и связующие. Смазочными веществами являются, например, стеарат магния: стеарат кальция, стеарат цинка, стеариновая кислота, гидрогенезированное растительное масло и тальк. Примерами красителя являются желтый оксид железа, сесквиоксид железа, различные пищевые красители и натрий-медь-хлорофиллин. В качестве подсластителей могут быть использованы, например, сукроза, сахарин, аспартам, маннитол, декстран, ароматизатор с запахом лимона, ментол и лимонная кислота. Примерами антиоксидантов являются аскорбиновая кислота и глютатион раскисленного типа. В состав связующих могут входить, например, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза крахмал, декстрин, крахмал -типа, пуллулан, гуммиарабик, агар, желатин, и очищенный сахар; предпочтительным связующим является гидроксипропилцеллюлоза. Твердость таблетки в форме линзы (диаметром 8,5 мм ), изготовленной в ротационной таблетирующей машине (Correct 12HUK, выпускаемой фирмой-изготовителем Kikusui Seisakusho) и демонстрирующей при тестировании на разложение в тест-растворе 1 (искусственная гастроэнтерологическая среда с рН 1,2) в соответствии с методом Disintegration Test of theJapanese Pharmacopoeia время разложения 120 секунд, измеряют в приборе для измерения прочности таблетки на разрыв (ТН-203 СР, выпускаемой фирмой-изготовителем Toyama Industry). Таблетка по настоящему изобретению имеет твердость преимущественно 5 кгс или более предпочтительно 10 кгс. Если время разложения таблетки составляет 60 с, таблетка имеет твердость преимущественно 4 кгс или выше, более предпочтительно 8 кгс или выше. Если время разложения таблетки - 30 с, таблетка имеет твердость преимущественно 3 кгс или выше, а предпочтительно 6 кгс или выше. 5 Способ производства таблетки по настоящему изобретению описан ниже. Таблетку по настоящему изобретению, которая характеризуется тем, что можно избежать клейкости мочевины, получают путем ее смешивания с неорганическим соединением и, если необходимо, с органическим соединением и,при необходимости, измельчения полученной смеси. Смешивание можно осуществлять обычными способами с помощью смесителя, например, V-типа. Измельчение также проводят обычными способами в мельницах, например мельнице для проб. Средний размер частиц измельченного продукта составляет преимущественно не более 100 мкм, особенно предпочтительно не более 50 мкм. Путем смешивания мочевины с неорганическим соединением и, если необходимо, с органическим соединением и, при необходимости,измельчения полученной смеси, эту смесь или смесь после измельчения формуют в таблетку обычным промышленным способом таблетирования, не используя каких-либо специфических способов. Особенностью является также то, что смешиванием мочевины с неорганическим соединением можно устранить когезионную способность мочевины и, как результат этой способности, прилипание мочевины к поверхностям формующих машин, таких как таблетирующая машина, что приводит к увеличению производительности при промышленном выпуске таблеток. Таблетку можно изготовить путем смешивания мочевины, меченной изотопом, с неорганическим соединением и, при необходимости, с добавками, такими как органическое соединение, средство для разложения и смазочные вещества, в смесителе и, если необходимо, измельчения в мельнице для того, чтобы сразу таблетировать полученную смесь в виде порошка с помощью таблетирующей или подобной ей машины, либо прессовать смесь в гидравлическом прессе. Предпочтительно таблетку, содержащую органическое соединение или средство для разложения, получают, смешивая их предварительно со связующим сухим или мокрым способом,если необходимо, измельчая смесь и затем таблетируя ее. Например, таблетку можно изготовить путем соединения вместе мочевины, меченной изотопом, неорганического соединения и органического соединения или средства для разложения в смесителе, при необходимости измельчения полученной смеси, затем добавления связующего в водном растворе или в этанольном растворе с целью грануляции, сушки и, если нужно, добавления смазочного или подобного ему вещества. Концентрация связующего в этанольном растворе составляет преимущественно 20 вес. % или меньше. 6 На полученную таблетку можно нанести различные покрытия и, при желании, слой сахара. Чтобы диагностировать инфекцию, вызванную Helicobacter pylori, с применением таблетки по настоящему изобретению, определяют меченное изотопом вещество, выделяемое в качестве метаболита из введенной орально таблетки, например, в окружающую атмосферу. Обычно 13 СО 2 или 14 СO2 в окружающем воздухе измеряют в инфракрасном анализаторе или в масс-анализаторе. Когда меченное изотопом вещество является радиоактивным, например,как 14 СО 2, можно применять счетчик радиации. Преимущества настоящего изобретения будут понятны из нижеследующих примеров испытаний. Пример испытаний 1. Мочевину, вместе с соединениями, приведенными в таблице 1, измельчили и смешали в ступке. Результаты показаны в таблице 1. Соединение Нет Кристаллическая целлюлоза Безводная кремниевая кислота Светлая безводная кремниевая кислота Светлая безводная кремневая кислота Карбонат кальция Магний-алюминатгидрофосфат Гидроокись алюминия Таблица 1 Весовое отношеКогезия ние к мочевине Наблюдается 1,0 Благодаря смешиванию с мочевиной этих органических или неорганических соединений предотвращается когезия мочевины, обусловленная клейкостью. Пример испытаний 2. Как показано в таблице 2, 100 г мочевины смешали с различными неорганическими соединениями и полученную смесь измельчили в мельнице (мельнице для проб типа KEWG-1F,выпускаемой фирмой - изготовителем Fuji Paudal). Затем исследовали наличие когезии. Результаты представлены в таблице 2. Таблица 2 Состав (г) мочевина светлая кристалбезводная лическая кремневая целлюлоза кислота 100 150 5 8 10 50 3 100 3X - наблюдалась сильная когезия порошка,отвержденного после измельчения; О - наблюдалась слабая когезия порошка после измельчения;- не наблюдалась когезия порошка после измельчения. Сильная когезия наблюдалась по сравнению с измельченным продуктом, состоящим только из мочевины; продукт был отвержден до такого состояния, что он не распадался даже при сильном давлении. Однако в продукте,смешанном с неорганическими или органическими соединениями, когезию мочевины можно подавить. Если продукт, состоящий только из мочевины, измельчать в мельнице в течение продолжительного времени, мельница забьется вследствие налипания мочевины. Вывод, таким образом, состоит в том, что предотвращается клейкость мочевины при промышленном производстве таблеток, содержащих мочевину. Пример испытаний 3. В соответствии с методом DisintegrationTest of the Japanese Pharmacopoeia, таблетки,полученные по примерам 4-8, подвергли испытанию на разложение в тест-растворе 1 (искусственный желудочный сок с рН 1,2). Твердость таблеток измерили с помощью прибора для измерения прочности таблеток на разрыв(ТН-203 СР, выпускаемого фирмой-изготовителем Toyama Industry). Диаметр таблетки и ее толщину определили с помощью калибратора с циферблатом (SM-528, выпускаемого фирмойизготовителем Teclock). Результаты показаны в таблице 3. Изделие Диаметр таблетки (мм ) Толщина таблетки (мм) Твердость таблетки (кгс) Время разложения (сек) Таблица 3 Пример Пример Пример Пример Пример 4 5 6 7 8 8,5 Полученные таблетки имеют твердость 4 кгс или более при времени разложения в пределах 1 мин. Таким образом, таблетки обладают отличными свойствами. Для того, чтобы определить твердость таблетки и время ее разложения, по 250 мг таких же порошкообразных смесей, как в индивидуальных примерах, превратили в таблетки с помощью гидравлического пресса (Р-1 В, выпускаемого фирмой-изготовителем Riken Instru 8ments, Со), при различных давлениях - 10 кгс, 15 кгс и 20 кгс. Состав таблетки Пример 4 Пример 4 Пример 4 Пример 5 Пример 5 Пример 5 Пример 6 Пример 6 Пример 6 Пример 7 Пример 7 Пример 7 Пример 8 Пример 8 Пример 8 Эти данные подвергли статистической обработке. Если задавали время разложения каждой таблетки в 30 с, таблетки по примерам 4, 5,6, 7 и 8 имели индивидуальные значения твердости в 5,5 кгс, 7,8 кгс, 3,2 кгс, 6,9 кгс и 5,4 кгс соответственно. Следовательно, можно рассчитывать на выпуск очень твердых таблеток. Если же задавали время разложения каждой таблетки в 120 с, таблетки по примерам 4, 5, 6, 7 и 8 имели индивидуальную твердость в 13,0 кгс, 14,4 кгс, 9,7 кгс, 11,7 кгс и 15,0 кгс соответственно. Следовательно, можно также рассчитывать на выпуск очень твердых таблеток. Пример испытаний 4. Таблетку, полученную по примеру 7, и контрольный водный раствор смеси, имеющей тот же состав [13 С - мочевина (75 мг), кристаллическая целлюлоза (75 мг), светлая безводная кремниевая кислота (2,5 мг), D-маннитол (81,25 мг), полиплаздон (12,5 мг), гидроксипропилцеллюлоза (2,5 мг) и стеарат магния (1,25 мг)], ввели в организм людей. Предварительно людей проверили с помощью биопсии, взятой эндоскопом, на то, как каждый из них реагирует (позитивно или негативно) на Helicobacter pylory. Таблетку ввели вместе с водой в таком же объеме, как и объем вышеупомянутого водного раствора. Сразу после введения на протяжении определенного отрезка времени в выдыхаемом воздухе измеряли содержание 13 СО 2. Его измеряли с помощью масс-анализатора, специфичного для тестирования 13 СО 2 - мочевины в выдыхаемом воздухе [VG Isochrom - G, фирма Форма диагностических агентов Водный раствор Водный раствор Таблетка Таблетка Инфекция Нет инфекции Инфекция есть Нет инфекции Инфекция есть Данные в таблице относятся к количеству СО 2 (%) во всем диоксиде углерода, содержащемся в выдыхаемом воздухе. Показано с очевидностью, что при изменении количества 13 СО 2 в окружающем воздухе на протяжении времени,указанного в таблице 5, у людей, реагирующих как позитивно, так и негативно на инфекцию,вызванную Helicobacter pyroli, после введения водного раствора 13 СО 2-мочевины содержание 13CO2 в выдыхаемом воздухе сначала на ранней стадии - от 5 до 10 мин - увеличивается, но после введения таблеток 13 СО 2-мочевины у людей,13 Состав таблетки Пример 9 Пример 9 Пример 9 Пример 10 Пример 10 Пример 10 Сравнительный пример 1 Сравнительный пример 1 Сравнительный пример 1 Время после введения (мин) 10 15 20 25 30 3,5 1,5 0,5 14,5 12,0 13,5 11,0 12,8 0,5 0,9 0,1 1,6 1,8 10,5 11,0 12,5 13,0 13,8 реагирующих негативно на инфекцию, вызванную Helicobakter pyroli, это содержание в окружающем воздухе на начальной стадии не увеличивается. Соответственно, влияние бактериальной флоры в полости рта на таблетку 13 СО 2 мочевины можно подавить так, чтобы поставить точный и быстрый диагноз наличия инфекции. Пример испытаний 5. Таблетки, полученные по примерам 9 и 10 и сравнительному примеру 1, испытали тем же методом, как и в примере испытаний 3. Результаты представлены в таблице 6. Таблица 6 Толщина табВремя разлоТвердость (кгс) летки (мм) жения (с) 3,3 22,2 82 3,0 31,1 93 2,9 32,2 166 3,0 20,0 222 3,0 23,5 341 2,9 26,6 358 Эти данные статистически обработаны. Если задавали время разложения каждой таблетки в 30 с, таблетки по примерам 9 и 10 имели индивидуальные показатели твердости 13,6 кгс и 10,1 кгс соответственно, что расценивается как повышенная твердость, а таблетка по сравнительному примеру 1 имела показатель твердости 2,7 кгс, что указывает на мягкость таблетки. Если задавали время разложения каждой таблетки в 60 с, таблетки по примерам 9 и 10 имели индивидуальные показатели твердости 19,0 кгс и 11,6 кгс, соответственно, что расценивается как повышенная твердость, а таблетка по сравнительному примеру 1 имела показатель твердости 3,2 кгс, что указывает на ее мягкость. Если задавали время разложения каждой таблетки в 120 с, таблетки по примерам 9 и 10 имели индивидуальные показатели твердости 29,6 кгс и 14,4 кгс соответственно, что расценивается как повышенная твердость, а таблетка по сравнительному примеру 1 имела показатель твердости 4,3 кгс, что указывает на мягкость таблетки. Пример испытаний 6. Таблетки, полученные по примерам 11 и 12 и сравнительному примеру 2, испытали тем же методом, что и в примере испытаний 3. Результаты представлены в таблице 7. Состав таблетки Пример 11 Пример 11 Пример 11 Пример 11 Пример 12 Пример 12 Пример 12 Пример 12 Сравнительный пример 2 Сравнительный пример 2 Сравнительный пример 2 Эти данные статистически обработаны. Если задавали время разложения каждой таблетки в 30 с, таблетки по примерам 11 и 12 имели индивидуальные показатели твердости 11,0 кгс и 8,5 кгс, соответственно, что расценивается 11 как повышенная твердость таблетки, а таблетка по сравнительному примеру 2 имела показатель твердости 1,4 кгс, что означает мягкость таблетки. Если задавали время разложения каждой таблетки в 60 с, таблетки по примерам 11 и 12 имели индивидуальные показатели твердости 12,3 кгс и 8,8 кгс, соответственно, что расценивается как повышенная твердость таблетки, а таблетка по сравнительному примеру 2 имела показатель твердости 1,7 кгс, что означает мягкость таблетки. Если задавали время разложения таблетки в 120 с, таблетки по примерам 11 и 12 имели индивидуальный показатель твердости 14,9 кгс и 9,6 кгс, соответственно, а таблетка по сравнительному примеру 2 имела показатель твердости 2,2 кгс, что указывает на мягкость таблетки. Сравнительный пример 1. 13 С-мочевину (50 г), кристаллическую целлюлозу (60 г), ангидрид лимонной кислоты (63 г), натриевую соль кроскармелозы (24 г) и стеарат магния (3 г) смешали вместе и полученную смесь затем измельчили в мельнице (мельница для проб, выпускаемая фирмой-изготовителемFuji Paudal, тип KE-1FWG) до получения частиц с конечным средним диаметром 100 мкм или менее. После этого 200 мг порошкообразной смеси подвергли прессованию при различных давлениях: 10, 15 и 20 кгс на гидравлическом прессе (Р-1 В, выпускаемом фирмой Ricen Instruments, Co) для получения таблеток. Сравнительный пример 2. 13 С-мочевину (500 г), кристаллическую целлюлозу (600 г), ангидрид лимонной кислоты(630 г), натриевую соль кроскармелозы (240 г) и стеарат магния (30 г) загрузили в смеситель Vтипа для перемешивания в нем в течение 5 мин,а полученную смесь затем измельчили в мельнице (мельница для проб, выпускаемая фирмойизготовителем Fuji Paudal, тип KEWG-1F) до получения частиц с конечным средним диаметром 100 мкм или менее. Затем таблетировали в ротационной таблетирующей машине (Correct 12HUK, выпускаемой фирмой-изготовителемKikusui Seisakusho) с использованием 8,5 миллиметровой формы для получения таблетки массой 200 мг. Если смесь оставить без таблетирования, наблюдается агрегирование мочевины. В процессе таблетирования имеет также место слабое налипание. Примеры выполнения изобретения Ниже даны примеры осуществления способа по изобретению. Пример 1. 13 С-мочевину (1100 г) и светлую безводную кремниевую кислоту (100 г) смешали вместе и полученную смесь измельчили в мельнице(мельница для проб, выпускаемая фирмой- изготовителем Fuji Paudal, типа KEWG-1F) до получения частиц с конечным средним диаметром 100 мкм или менее. Затем 300 мг порошкообразной смеси подвергли прессованию в гидрав 000913 12 лическом прессе (Р-1 В, выпускаемый фирмойизготовителем Ricen Instruments, Co.) с получением таблетки с массой 300 мг (в состав которой входит 275 мг 13 С-мочевины). Пример 2. 13 С-мочевину (1000 г) и светлую безводную кремниевую кислоту (200 г) смешали вместе и полученную смесь измельчили в мельнице(мельница для проб, выпускаемая фирмойизготовителем Fuji Paudal, тип KEWG-1F) с получением частиц среднего диаметра 100 мкм или менее. Затем 300 мг порошкообразной смеси подвергли прессованию в гидравлическом прессе (Р-1 В, выпускаемый фирмой-изготовителем Ricen Instruments, Co.) с получением таблетки массой 300 мг (в состав которой входит 250 мг 13 С-мочевины). Пример 3. 13 С-мочевину (1000 г), кристаллическую целлюлозу (900 г) и светлую безводную кремниевую кислоту (100 г) смешали вместе и полученную смесь измельчили в мельнице (мельница для проб, выпускаемая фирмой-изготовителем Fuji Paudal типа KEWG-1F) с получением частиц с конечным средним диаметром 100 мкм или менее. Затем 300 мг порошкообразной смеси подвергли прессованию в гидравлическом прессе (Р 1-В, выпускаемый фирмой-изготовителем Ricen Instruments, Со.) с получением таблетки массой 300 мг (в состав которой входит 150 мг 13 С-мочевины). Пример 4. 13 С-мочевину(1000 г), кристаллическую целлюлозу (1000 г), и светлую безводную кремниевую кислоту (30 г) загрузили в смеситель Vтипа (тип VI-20, выпускаемый фирмой-изготовителем Tokuju Kosakusco), перемешали в нем в течение 5 мин и полученную смесь затем измельчили в мельнице (мельница для проб, выпускаемая фирмой-изготовителем Fuji Paudal,тип KWG-1F) с получением частиц с конечным средним диаметром 100 мкм или менее. Измельченный продукт поместили в таблетирующую машину с высокооборотной мешалкой (типа FM-VG-25P, выпускаемую фирмой-изготовителем Fuji Industry, Co.), после чего добавили зерновой крахмал (307,5) и полиплаздон (125 г) и вспрыснули раствор гидроксипропилцеллюлозы в этаноле концентрацией 5 вес.% (500 г) для осуществления гранулирования. Гранулированный продукт сушили в сушилке-грануляторе(типа WSG-5, выпускаемой фирмой-изготовителем Glatt Co.) в псевдоожиженном слое при температуре подаваемого воздуха 60 С в течение 30 мин. Высушенный порошок превратили в одинаковые гранулы путем пропуска его через металлическую сетку 24 с последующим добавлением стеарата магния и перемешиванием в течение 3 мин с помощью смесителя V-типа. Перемешанный порошок таблетировали в ротационной таблетирующей машине (Correct 12HUK, выпускаемой фирмой-изготовителемKikusui Seisakusho) с применением металлической 8,5-миллиметровой формы, в результате чего получили таблетку массой 250 мг (в состав которой входит 100 мг 13 С-мочевины). Пример 5. 13 С-мочевину (1000 г) и светлую безводную кремниевую кислоту (80 г) загрузили в смеситель V-типа (тип VI-5, выпускаемый фирмой-изготовителем Tokuju Kosakusho) для смешивания в течение 5 мин, а полученную смесь затем измельчили в мельнице (мельница для проб, выпускаемая фирмой-изготовителем FujiPaudal, тип KWG-1F) до получения частиц с конечным средним диаметром 100 мкм или менее. Измельченный продукт помещали в таблетирующую машину с высокооборотной мешалкой (типа FM-VG-25P, выпускаемую фирмойизготовителем Fuji Industry, Со) с последующим добавлением лактозы (835 г), кристаллической целлюлозы (535 г) и гидроксипропилцеллюлозы(25 г) и вспрыскиванием раствором этанола (500 г) для осуществления гранулирования. Полученный гранулированный продукт сушили в сушилке-грануляторе (тип WSG-5, выпускаемой фирмой-изготовителем Glatt, Co.) в псевдоожиженном слое в течение 30 мин при температуре подаваемого воздуха 60 С. Высушенный порошок превратили в одинаковые гранулы путем его пропускания через металлическую сетку 24 и затем добавления стеарата магния (25 г) и перемешивания в смесителе V-типа ( VI-20, выпускаемом фирмой-изготовителем Tokuju Kosakusho) в течение 3 мин. Перемешанный порошок таблетировали в ротационной таблетирующей машине (Correct 12HU, выпускаемой фирмой-изготовителем Kikusui Seisakusho) с применением 8,5-миллиметровой металлической формы, в результате чего получили таблетку массой 250 мг (соответствующую 100 мг 13 С-мочевины). Пример 6. Порошок, смешанный так, как описано в примере 4 (2030 г), зерновой крахмал (307,5 г) и полиплаздон (125 г) загрузили в сушилкугранулятор с псевдоожиженным слоем (типаGlatt, Со.), после чего распылили водный раствор гидроксипропилцеллюлозы концентрацией 5 вес.% с получением гранул обычными методами. Гранулированное вещество получили в виде одинаковых гранул путем пропуска через металлическую сетку 24 с последующим добавлением стеарата магния (12,5 г) и перемешиванием с помощью смесителя V-типа (типа VI20, выпускаемого фирмой-изготовителем TokujuKosakusho) в течение 3 мин. Перемешанный порошок таблетировали в ротационной таблетирующей машине (Correct 12HUK, выпускаемой фирмой-изготовителем Kikusui Seisakusho) с применением 8,5-миллимитровой металлической формы, в результате чего получили таб 000913 14 летку массой 250 мг (содержащую 100 мг 13 Смочевины). Пример 7. 13 С-мочевину (750 г), кристаллическую целлюлозу (750 г) и светлую безводную кремниевую кислоту (25 г) загрузили в смеситель Vтипа (типа VI-20, выпускаемый фирмойизготовителем Tokuji Kosakusho) для перемешивания в течение 5 мин, а полученную смесь затем измельчили в мельнице (мельница для проб, выпускаемая фирмой-изготовителем FujiPaudal, тип KWG-1F) с получением частиц с конечным средним диаметром 100 мкм или менее. Измельченный продукт поместили в таблетирующую машину с высокооборотной мешалкой (типа FM-VG-25P, выпускаемую фирмойизготовителем Fuji Industry, Co) с последующим добавлением D-маннитола (812,5 г) и полиплаздона (125 г) и вспрыскиванием раствора гидроксипропилцеллюлозы в эталоне с концентрацией 5 вес.% для осуществления гранулирования. Полученный гранулированный продукт высушили в сушилке - грануляторе в ожиженном слое (типа WSG-5, выпускаемом фирмойизготовителем Glatt, Co) в течение 30 мин при температуре подаваемого воздуха 60 С. Высушенный порошок превратили в одинаковые гранулы путем пропуска через металлическую сетку 24, затем добавления стеарата магния (12,5 г) и перемешивания с помощью смесителя Vтипа в течение 3 мин. Перемешанный порошок таблетировали в ротационной таблетирующей машине (Correct 12HUK, выпускаемой фирмойизготовителем Kikusui Seisakusho) с применением 8,5-миллиметровой металлической формы, в результате чего получили таблетку массой 250 мг соответствующей 75 мг 13 С-мочевины. Пример 8. 13 С-мочевину (1000 г) и гидроокись алюминия (1000 г) загрузили в смеситель V-типа,где их перемешивали в течение 5 мин и полученную смесь измельчили в мельнице (мельница для проб, выпускаемая фирмой-изготовителем Fuji Paudal, тип KWG-1F) с получением частиц с конечным средним диаметром 100 мкм или менее. Измельченный продукт поместили в таблетирующую машину с высокооборотной мешалкой, затем добавили кристаллическую целлюлозу (805 г) и полиплаздон (150 г) и вспрыснули раствор гидроксипропилцеллюлозы в этаноле концентрацией 5 вес.% (600 г) для осуществления гранулирования. Гранулированный продукт высушили в сушилке-грануляторе с псевдоожиженным слоем в течение 30 мин при температуре подаваемого воздуха 60 С. Из высушенного порошка получали одинаковые гранулы путем его пропускания через металлическую сетку 24, добавления стеарата магния- типа в течение 3 мин. Перемешанный порошок таблетировали в ротационной таблетирующей машине с применением 9-миллиметровой ме 15 таллической формы, в результате чего получили таблетку массой 300 мг (содержащей 100 мг 13 Смочевины). Пример 9. 13 С-мочевину (167 г) и светлую безводную кремниевую кислоту (33 г) смешали вместе и полученную смесь измельчили в мельнице(мельница для проб, выпускаемая фирмойизготовителем Fuji Paudal, тип KEWG-1F) до получения частиц с конечным средним диаметром 100 мкм или менее. Затем 200 мг порошкообразной смеси отпрессовали в гидравлическом прессе(Р-1 В,выпускаемом фирмойизготовителем Riken Instalments, Co.) при различных давлениях прессования - 10, 15 и 25 кгс с получением таблеток. Пример 10. С-мочевину (100 г), кристаллическую целлюлозу (90 г) и светлую безводную кремниевую кислоту (10 г) смешали вместе и полученную смесь измельчили в мельнице (мельница для проб, выпускаемая фирмой-изготовителем FujiPaudal, тип KEWG-1F) до получения частиц с конечным средним диаметром 100 мкм или менее. Затем 200 мг порошкообразной смеси отпрессовали в гидравлическом прессе (Р-1 В, выпускаемом фирмой-изготовителем Riken Instruments, Co) при давлениях прессования 10,15 и 20 кгс с получением таблеток. Пример 11. 13 С-мочевину (1000 г) и светлую безводную кремниевую кислоту (200 г) загрузили в смеситель V -типа для смешивания в течение 5 мин. Полученную смесь измельчили в мельнице(мельница для проб, выпускаемая фирмойизготовителем Fuji Paudal, тип KEWG-1F) с получением частиц с конечным средним диаметром 100 мкм или менее, после чего таблетировали в таблетирующей машине ротационного типа (Correct 12 HUK, выпускаемой фирмойизготовителем Kikusui Seisakusho) с применением 8,5-миллиметровой формы для получения таблетки массой 200 мг. Пример 12. 13 С-мочевину (1000 г), кристаллическую целлюлозу (900 г) и светлую безводную кремниевую кислоту (100 г) загрузили в смесительV- типа для перемешивания в течение 5 мин. Полученную смесь измельчили в мельнице(мельница для проб, выпускаемая фирмой 16 изготовителем Fuji Paudal, тип KEWG-1F) с получением частиц с конечным средним диаметром 100 мкм или менее, а затем таблетировали в таблетирующей машине ротационного типа(Correct 12HUK, выпускаемой фирмой-изготовителем Kikusui Seisakusho), с применением 8,5 миллиметровой формы для получения таблетки массой 200 мг. Промышленное применение Таблетку, меченную изотопом мочевины,согласно настоящему изобретению используют в качества агента при диагностике инфекции,вызванной бактериями, вырабатывающими мочевину, преимущественно Helicobacter pyroli. С помощью способа по настоящему изобретению можно предотвратить клейкость мочевины, так что из мочевины можно получить таблетки в промышленном масштабе. Таблетка по настоящему изобретению имеет такую твердость, что только слегка повреждается при ударах в процессе производства или употреблении, или такую, что таблетка менее подвержена воздействию уреазы, вырабатываемой бактериальной флорой в полости рта. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Таблетка, содержащая мочевину, меченную изотопом, и неорганическое соединение,выбранное из группы, состоящей из неорганического соединения, содержащего кремний, неорганического соединения, содержащего кальций, и неорганического соединения, содержащего алюминий. 2. Таблетка по п.1, содержащая дополнительно органическое соединение. 3. Таблетка по п.1, содержащая дополнительно средство для разложения. 4. Таблетка по п.1, содержащая дополнительно органическое соединение и средство для разложения. 5. Таблетка по пп.2 и 4, в которой органическое соединение представляет собой сахар. 6. Таблетка по пп.3 и 4, в которой средство для разложения выбрано из группы, состоящей из полиплаздона, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, натриевой соли кроскармелозы, карбоксиметилцеллюлозы или ее кальциевой соли и гидроксипропилового крахмала.