Раствор прукалоприда для перорального применения

1 Настоящее изобретение относится к водному раствору, содержащему прукалоприд или его фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли, обладающие хорошими органолептическими свойствами, для перорального применения. Прукалоприд, который является общим названием для (1:1) аддитивной соли янтарной кислоты 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-[1-(3-метоксипропил)-4-пиперидинил]-7-бензофуранкарбоксамидом, проявляет энтерокинетические свойства, т.е. он обладает сильной прокинетической активностью в желудочно-кишечном тракте. Прукалоприд способствует как холинэргической, так и нехолинэргической неадренэргической (NANC) передаче по нерву возбуждающего сигнала и стимулирует перистальтику толстой кишки и дефекацию у животных. Он не обладает сродством к 5-НТ 2A и 5-НТ 3 рецепторам, но является сильным и селективным агонистом 5-НТ 4 рецепторов. Прукалоприд вызывает чрезмерные сокращения в толстой кишке, которые распространяются по всей длине кишки, как перистальтическая волна, и поэтому в значительной степени увеличивает сократительную способность толстой кишки. Полагают, что композиции, содержащие прукалоприд, можно использовать в лечении состояний, связанных с плохой работой мочевого пузыря, таких как, например, недержание мочи или задержка мочи. Прукалоприд в общем описан в ЕР 0445862-А 1, опубликованном 11 сентября 1991,и конкретно раскрыт в WO-96/16060, опубликованной 30 мая 1996. Введение пероральной дозированной формы является предпочтительным способом введения для многих фармацевтических препаратов, поскольку он обеспечивает легкое введение с низкой себестоимостью. Однако некоторые больные, такие как дети или люди старческого возраста, сталкиваются с проблемами, которые возникают при необходимости проглотить твердую форму, такую как таблетка или капсула. Следовательно, разработка жидкой пероральной композиции является желательной, т.к. она способствует улучшению соблюдения больным режима и схемы лечения. ЕР-0445862-А 1 описывает раствор для перорального применения,который содержит прукалоприд, только в общем виде. Когда водный раствор для перорального применения, содержащий прукалоприд, был приготовлен в соответствии с примером 22, стр. 36 ЕР-0445862-А 2 и предложен испытуемой группе из 24 добровольцев в слепом методе исследования, то было обнаружено, что этот рас 003904 2 твор имеет нежелательные органолептические свойства, в частности большинство добровольцев испытывало ощущение анестезии на языке. Неожиданно было найдено, что предназначенные для перорального применения растворы прукалоприда согласно настоящему изобретению, содержащие бензойную кислоту, не дают ощущения анестезии действия на языке и,таким образом, имеют приемлемые органолептические свойства. Кроме того, общее ощущение сладкого привкуса и вкусовые качества были улучшены. Употребляемый в данном тексте термин прукалоприд представляет собой свободное основание и его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли. Соответствующие кислоты включают в себя, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористо-водородную или бромисто-водородную кислоту, серную, азотную, фосфорную и тому подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например,уксусную, пропановую, гидроксиуксусную, молочную, пировиноградную, щавелевую, малоновую, янтарную, малеиновую, фумаровую,яблочную, винную, лимонную, метансульфокислоту, этансульфокислоту, бензолсульфокислоту, п-толуолсульфокислоту, цикламовую, салициловую, п-аминосалициловую, памовую и тому подобные кислоты. Употребляемый в данном тексте термин аддитивная соль также включает сольваты, которые прукалоприд, а также его соли способны образовывать. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми кислотно-аддитивными солями 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-[1-(3-метоксипропил)-4 пиперидинил]-7-бензофуранкарбоксамида являются соли присоединения хлористо-водородной кислоты (1:1) и янтарной кислоты (1:1). Растворы согласно настоящему изобретению имеют рН от 2 до 5, предпочтительно от 3,5 до 4,5,более предпочтительно приблизительно 4. рН композиций поддерживается с помощью буферной системы. Буферные системы представляют собой смеси кислоты, такой как фосфорная, янтарная, винная, молочная или лимонная кислота, и основания, в частности гидроокиси натрия или кислого динатрийфосфата натрия в соответствующих количествах. В идеальном случае буфер обладает достаточной емкостью для того, чтобы поддержать рН в заданном диапазоне при разбавлении нейтральным, слабокислым или слабощелочным напитком. Консерванты вводят в препараты для уничтожения микроорганизмов или ингибирования их роста, которые случайно попадают в них в процессе получения или использования, и поэтому являются существенными ингредиентами. Выбор подходящего консерванта для препарата зависит от рН, совместимости с другими 3 ингредиентами, способа введения, дозы и частоты введения препарата, коэффициентов распределения в зависимости от ингредиентов и упаковок или контейнеров, степени и типа загрязнения, требуемой концентрации и скорости противомикробного действия. Бензойная кислота, помимо своих благоприятных органолептических свойств, также оказывает консервирующее действие и применяется для предотвращения порчи микробами растворов прукалоприда, предназначенных для перорального применения, в концентрации от 0,5 до 3 мг/мл, предпочтительно от 1 до 2 мг/мл,наиболее предпочтительно 1,5 мг/мл. Фармацевтически приемлемые подсластители включают в себя предпочтительно, по крайней мере, один сильный подсластитель, такой как сахарин, натрий или кальций сахарин, аспартам, ацесульфам калия, цикламат натрия, алитам, дигидрохальконовый подсластитель, монеллин, светиосид или сукралоза (4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридеоксигалактосахароза), предпочтительно сахарин,сахарин натрия или кальция и необязательно объемный подсластитель, такой как сорбит, маннит,фруктоза, сахароза, мальтоза, изомальт, глюкоза,гидрогенированный глюкозный сироп, ксилит,карамель или мед. Сильный подсластитель применяют в низких концентрациях. Например, в случае сахарина натрия концентрация может варьироваться от 0,01 до 0,1% (маc./об.) на основании общего объема конечной композиции и предпочтительно составляет приблизительно 0,05% (маc./об.). Объемный подсластитель, такой как сорбит, может быть эффективно использован в больших количествах, варьирующих от приблизительно 10 до 35% (мас./об.), предпочтительно от 15 до 30% (мас./об.), более предпочтительно приблизительно 30% (мас./об.). Когда применяют в качестве объемного подсластителя сорбитол, то его предпочтительно используют в виде водного раствора, содержащего 70% (мас./об.) сорбита. Фармацевтически приемлемые ароматизаторы, которые могут маскировать горькие на вкус ингредиенты в композициях с низкими дозами, предпочтительно являются фруктовыми ароматизаторами, такими как вишневый, малиновый, черносмородиновый, клубничный, шоколадно-карамельный,мятно-охлаждающий ароматизатор, ароматизатор "фэнтази" и подобные фармацевтически приемлемые сильные ароматизаторы. Такой ароматизатор может присутствовать в конечной композиции в концентрации, варьирующейся от 0,05 до 1% (мас./об.). Комбинации вышеуказанных сильных ароматизаторов являются благоприятными для использования. Предпочтительным для использования является такой ароматизатор, который не подвергается какому-либо изменению или потере вкуса и цвета под действием кислых условий композиции. 4 Растворы по изобретению могут быть представлены в известных в данной области емкостях,таких как бутылочки, пульверизаторы, пакеты-саше и тому подобное. Предпочтительны контейнеры со стандартной дозой, такие как саше или бутылочки. Кроме того, настоящее изобретение относится к приготовлению желаемых растворов. Приготовление включает тщательное перемешивание активного ингредиента с ингредиентами-носителями. Обычно считается, что терапевтически эффективное количество прукалоприда должно составлять приблизительно от 0,001 до 1 мг/кг веса тела, предпочтительно от 0,01 до 0,5 мг/кг веса тела. Способ лечения также может включать введение прукалоприда в режиме от двух до четырех приемов в день. Количество прукалоприда или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли,требуемое как ежедневная доза для лечения, будет изменяться не только в зависимости от способа введения, природы состояния, которое подвергается лечению, возраста, веса, но и состояния больного и в конечном счете будет определяться врачом. Однако, подходящая ежедневная доза находится в диапазоне приблизительно от 0,05 до 50 мг в день, в частности, приблизительно от 0,1 до 20 мг в день,особенно от 0,5 до 10 мг в день, предпочтительно от 2 до 4 мг в день. Подходящая ежедневная доза для профилактики находится в таком же диапазоне. Может быть удобно вводить требуемую дозу в виде двух, трех, четырех или более порций, вводимых при соответствующих интервалах в течение дня. Введение может быть осуществлено до или после принятия пищи (т.е. до обеда или после обеда). Экспериментальная часть Пример 1. Сравнительное исследование. Оценивают ощущение вкуса и послевкусия для 2 ароматизаторов (вишневый ароматизатор 2 и клубничный ароматизатор) в комбинации с 2 подсластителями (сорбитол 70% (мас./об.) и дигидрат сахарина натрия). Таким образом пероральные жидкие композиции, содержащие один из двух ароматизаторов, оценивают в отношении сладкости, фруктового вкуса, анестезирующего ощущения на языке и общего ощущения с помощью 24 добровольцев в слепом методе исследования. Таблица 1. Состав испытуемых композиций Концентрация Соединение композиций 1 2 Вишневый ароматизатор 2Y2 Дигидрат сахарина натрия Х 3Y3 Метиловый эфир парагид- 1,8 мг 1,8 мг роксибензойной кислоты Пропиловый эфир пара 0,2 мг 0,2 мг гидроксибензойной кислоты В обеих композициях (1) и (2) гидроокись натрия добавляют для того, чтобы довести рН до 4, и также добавляют очищенную воду до общего объема 1 мл. Два трехфакторных обследования, двухуровневых скрининговых обследования с полным набором факторов проводят для оценки сладкого привкуса, фруктового привкуса, анестезирующего ощущения на языке и восприятия. Таблица 1 а. Независимые параметры и экспериментальные факторы первой серии композиций Фактор Концентрация Концентрация привкуса и анестезирующего ощущения на языке и общего восприятия с помощью 6 добровольцев в слепом методе исследования. Таблица 2. Состав испытуемых композиций Концентрация комСоединение позиции 3 4 Клубничный ароматизатор 3 мг 3 мг Сорбит (70% мас./об.)Z1 Дигидрат сахарина натрия 0,5 мг 0,5 мг Метиловый эфир парагид- 1,8 мг роксибензойной кислоты Пропиловый эфир пара 0,2 мг гидроксибензойной кислоты Бензойная кислота 2 мгZ1: концентрация сорбита 70% (мас./об.) составляет 150 мг/мл или 300 мг/мл. В обеих композициях (3) и (4) гидроокись натрия добавляют для того, чтобы довести рН до 4, и также добавляют очищенную воду до общего объема 1 мл. Заданную модель эксперимента применяют для того, чтобы оценить степень сладкого привкуса, фруктового привкуса и анестезирующего ощущения на языке и общего восприятия. Зависимые (ответы) параметры (сладкий привкус, фруктовый привкус, анестезирующее ощущение на языке и общее восприятие) отсчитывают по шкале от 1 до 10. Данные анализируют, используя метод ANOVA, чтобы определить значительные различия между отдельными значениями. В целом, анестезирующее ощущение не наблюдают в присутствии бензойной кислоты, в то время как его всегда наблюдают в растворах для перорального назначения, содержащих парабены (т.е. метиловый эфир парагидроксибензойной кислоты и пропиловый эфир парагидроксибензойной кислоты). В табл. 3 приведена композиция, которая получила наибольшее одобрение и рекомендована группой добровольцев. Таблица 3. Предпочтительный состав ра 2 Х 2: концентрация сорбита 70% (мас./об.) Х 3: концентрация дигидрата сахарина натрия Таблица 1b. Независимые параметры и экспериментальные факторы второй серии композиций Фактор Концентрация КонцентрацияY3: концентрация дигидрата сахарина натрия Т.о. две композиции (1) и две композиции(2) предоставляют испытуемой группе из 24 добровольцев. Зависимые (ответы) параметры (сладкий привкус, фруктовый привкус, анестезирующее ощущение на языке и общий показатель) отсчитывают по шкале от 1 до 10. В целом найдено, что дигидрат сахарина натрия лучше использовать в концентрации 0,5 мг/мл, сорбит 70% (мас./об.) в концентрации 300 мг/мл. Клубничный ароматизатор имеет преимущество над вишневым ароматизатором 2. Клубничный ароматизатор влияет на сладкий привкус в меньшей степени, чем вишневый ароматизатор 2,и фруктовый привкус является более ощутимым. Однако анестезирующее ощущение на языке воспринимается со всеми композициями. Из-за анестезирующего ощущения на языке, вероятно вследствие применения парагидроксибензоатов (парабенов) в качестве консерванта, проводят другой эксперимент с бензойной кислотой в качестве консерванта. Пример 2. Сравнительное исследование. Пероральные жидкие композиции, содержащие один из двух консервантов (парагидроксибензоаты или бензойная кислота) оценивают в отношении сладкого привкуса, фруктового Концентрация композиции (3) Клубничный аромати- 3 мг 0,3% (мас./об.) затор Сорбит (70% мас./об.) 300 мг 30% (мас./об.) Дигидрат сахарина 0,5 мг 0,05% (мас./об.) натрия Бензойная кислота 2 мг 0,2% (мас./об.) Гидроокись натрия добавляют для того,чтобы довести рН до 4, и также добавляют очищенную воду до общего объема 1 мл. Пример 3. Раствор для перорального применения (0,2 мг/мл прукалоприда). Следующий раствор содержит 0,2 мг/мл прукалоприда в виде свободного основания в качестве активного ингредиента или 0,264 мг/мл прукалоприда в виде соли присоединения янтарной кислоты (1:1). Соль присоединения (1:1) прукалоприда с янтарной кислотой 264 мг Бензойная кислота 1500 мг Сорбит (70% мас./об.) 230 мл Сахарин натрия 500 мг Клубничный ароматизатор 3000 мг+ гидроокись натрия, чтобы довести рН до величины 4+ очищенная вода до общего объема 1000 мл. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Водный раствор, предназначенный для перорального применения, имеющий рН в интервале от 2 до 5 и содержащий в качестве активного ингредиента прукалоприд (4-амино-5 хлоро-2,3-дигидро-N-[1-(3-метоксипропил)-4 пиперидинил]-7-бензофурана карбоксамид) или его фармацевтически приемлемую кислотноаддитивную соль и дополнительно бензойную кислоту. 2. Раствор по п.1, в котором количество бензойной кислоты варьируется от 0,5 до 3 мг/мл. 3. Раствор по любому из пп.1 или 2, в котором фармацевтически приемлемой солью присоединения прукалоприда является (1:1) аддитивная соль янтарной кислоты. 4. Раствор по любому из пп.1-3, в котором фармацевтически приемлемой аддитивной солью прукалоприда является (1:1) соль присоединения хлористо-водородной кислоты. 8 5. Раствор по любому из пп.1-4, в котором рН варьируется от 3,5 до 4,5. 6. Раствор по любому из пп.1-5, дополнительно содержащий объемный подсластитель в диапазоне концентрации от 10 до 35% (мас./об.) и сильный подсластитель в диапазоне концентрации от 0,01 до 0,1% (мас./об.). 7. Раствор по п.6, в котором объемным подсластителем является сорбит и сильным подсластителем является натриевая соль сахарина. 8. Раствор, предназначенный для перорального применения, по п.1, содержащий следующие ингредиенты, мг: Аддитивная соль (1:1) прукалоприда и янтарной кислоты 264 Бензойная кислота 1500 Сорбит (70% мас./об.), мл 230 Натриевая соль сахарина 500 Клубничный ароматизатор 3000+ гидроокись натрия, чтобы довести рН до величины 4+ очищенная вода до общего объема 1000 мл. 9. Способ приготовления органолептически приемлемого и предназначенного для перорального применения водного раствора, содержащего в качестве активного ингредиента прукалоприд или его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, включающий введение бензойной кислоты в указанный раствор и доведения его рН в диапазоне приблизительно от 2 до 5.