Быстрорастворимый гранулированный состав азаперона

БЫСТРОРАСТВОРИМЫЙ ГРАНУЛИРОВАННЫЙ СОСТАВ АЗАПЕРОНА Изобретение относится к быстрорастворимому гранулированному составу для введения азаперона сельскохозяйственным животным, содержащему азаперон, кислоту, выбранную из винной кислоты или лимонной кислоты, наполнитель, выбранный из лактозы, моногидрата лактозы или маннита, и связующее, выбранное из мальтодекстрина, ГПМЦ или повидона, а также к способам введения и применения указанного гранулированного состава. Амейе Дитер Берт Леен, Меертс Питер, Ван Беек Геер Луис Ф., Ван Воорден Ливен, Йеккала Раджа Сатянараяна (US) Лыу Т.Н., Угрюмов В.М., Кондакова Е.В. (RU)(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЭЛАНКО ЭНИМАЛ ХЕЛС АЙЕЛЕНД ЛИМИТЕД (IE) Заявка на данный патент испрашивает приоритет на основании европейской заявки на патент 11171263.4, поданной 24 июня 2011 г., полное содержание которой включено в настоящее изобретение посредством ссылки. Настоящее изобретение относится к быстрорастворимому гранулированному составу, содержащему ветеринарное лекарственное средство азаперон, и к способу получения указанного гранулированного состава. Азаперон представляет собой нейролептик бутирофенонового ряда, открытый в начале 1960-х годов в лабораториях Janssen Pharmaceutica, и в настоящее время доступен в виде 4% стерильного раствора для инъекций, называемого Стреснил. Химически азаперон представляет собой 4'-фтор-4-(4-(2 пиридил)-1-пиперазинил)бутирофенон и имеет следующую структуру: Инъекции Стреснила (азаперона) показаны для предотвращения агрессивности и стресса путем индуцирования различной степени седации. После одной дозы Стреснила свиней можно помещать вместе, при этом драки исключаются или значительно уменьшаются. В WO 2010/031805 предложен способ улучшения показателей роста животных без вызывания седации путем перорального введения азаперона в низкой дозе совместно с пищей или питьевой водой. Улучшение показателей роста включает улучшение скорости роста за определенный промежуток времени. В WO 2010/031809 предложен способ уменьшения применения антибиотиков у животных путем перорального введения азаперона в низкой дозе совместно с пищей или питьевой водой. В WO 2010/031805 и WO 2010/031809 описан следующий концентрированный раствор, разбавляемый водой, для введения азаперона с питьевой водой или через систему водоснабжения: Предпочтительный путь введения для перорального введения азаперона в низкой дозировке, непрерывно обеспечиваемого вместе с пищей или питьевой водой, как предложено в WO 2010/031805 и WO 2010/031809, представляет собой введение азаперона через систему водоснабжения, такую как система подачи питьевой воды. Многие животноводческие фермы уже оборудованы необходимыми приспособлениями для введения лекарственных препаратов с питьевой водой, поэтому не требуется никаких модификаций для введения азаперона с питьевой водой через систему водоснабжения. Дозировку азаперона можно регулировать в зависимости от потребления воды животными. Гранулированные составы легче перевозить, и они часто имеют больший срок хранения и повышенную химическую стабильность активного компонента по сравнению с концентрированными жидкими составами. Комиссия по ветеринарным лекарственным препаратам (CVMP), подразделение Европейского агентства по лекарственным средствам, выпустила руководство по "Аспектам качества ветеринарных лекарственных препаратов для введения с питьевой водой" ("Quality aspects of pharmaceutical veterinary medicines for administration via drinking water") в EMEA/CVMP/540/03 Rev. 1, от 15 апреля 2005 г.(см. www.ema.europa.eu/docs/enGB/documentlibrary/Scientificguideline/2009/10/WC500004462.pdf), в котором указаны требования к качеству и включены указания по испытаниям стабильности во время применения. Основным требованием является требование полного растворения ветеринарного продукта в течение 10 мин в жесткой и мягкой воде при температуре от 5 до 20C. Был разработан быстрорастворимый гранулированный состав, который растворяется менее чем за 10 мин в жесткой и мягкой воде при проведении испытаний согласно требованиям, установленным в Руководстве EMEA/CVMP/540/03 Rev. 1 от 15 апреля 2005 г. Указанный быстрорастворимый гранулированный состав содержит азаперон; кислоту, выбранную из винной или лимонной кислоты; наполнитель, выбранный из лактозы, моногидрата лактозы или маннита; связующее, выбранное из мальтодекстрина, ГПМЦ или повидона; необязательно, краситель,-1 024030 причем отношение азаперона к кислоте варьируется от 1:2 до 1:4 (мас./мас.)."Винная кислота", применяемая в быстрорастворимых гранулированных составах согласно настоящему изобретению, включает все известные формы винной кислоты, такие как L-винная кислота, Dвинная кислота, мезо-винная кислота и смесь 1:1 левовращающей и правовращающей форм 35 DLвинной кислоты. На практике применяют природную форму винной кислоты, L-винную кислоту, также известную как правовращающая винная кислота, поскольку она является самой дешевой формой винной кислоты."Лимонная кислота", применяемая в быстрорастворимых гранулированных составах согласно настоящему изобретению, включает безводную лимонную кислоту и моногидрат лимонной кислоты. На практике применяют безводную лимонную кислоту, поскольку быстрорастворимые гранулы согласно настоящему изобретению проявляют меньшую склонность к липкости при применении безводной лимонной кислоты, а не моногидрата лимонной кислоты. Подходящие наполнители для применения в быстрорастворимых гранулах азаперона согласно настоящему изобретению выбраны из лактозы, моногидрата лактозы или маннита. На практике предпочтительным является применение в качестве наполнителя моногидрата лактозы. Подходящие связующие для применения в быстрорастворимых гранулах азаперона согласно настоящему изобретению выбраны из мальтодекстрина, ГПМЦ (гидроксипропилметилцеллюлозы) или повидона. На практике предпочтительно применение в качестве связующего ГПМЦ. Коммерчески доступны различные виды ГПМЦ, такие как, например, ГПМЦ 2910 15 мПас. Коммерчески доступны различные виды повидона, такие как, например, повидон K30. Быстрорастворимые гранулы азаперона согласно настоящему изобретению предназначены для введения азаперона сельскохозяйственным животным через систему водоснабжения, такую как система обеспечения питьевой водой. Термин "сельскохозяйственные животные" относится к любым теплокровным животным, кроме человека, в частности животным, разводимым для потребления, таким как птица(цыплята, индейки, утки, страусы, эму, перепела и т.д.) и жвачные животные (козы, овцы и крупный рогатый скот), свиньи и кролики. Вначале гранулы азаперона растворяют в воде для получения концентрированного исходного раствора с целевой дозировкой до разбавления от 600 до 1200 мг/л. Указанный концентрированный исходный раствор затем соединяют дозирующим насосом системы водоснабжения для получения целевой конечной дозировки в питьевой воде в диапазоне от 6 до 12 мг/л. Для получения видимого различия между концентрированным исходным раствором и итоговым разведением в питьевой воде в гранулы азаперона вводят краситель. Дозировка красителя в гранулах азаперона и тип красителя таковы, что исходный раствор обладает видимым цветом, а итоговое разведение в системе питьевой воды прозрачно. Подходящими красителями являются, например, патентованный синий V (E131), индиготин (E132, также известный как синий FDC2) или синий блестящий FCF (E133, также известный как синий FDC1). Количества азаперона, кислоты, наполнителя, связующего и необязательного красителя выбирают так, чтобы получить желаемую скорость растворения в пределах 10 мин, как указано в РуководствеEMEA/CVMP/540/03 Rev. 1 от 15 апреля 2005 г. Кроме того, отношение азаперона к кислоте находится в диапазоне от 1:2 до 1:4 (мас./мас.) для достижения быстрого растворения в определенных предварительно концентрированных растворах. Подходящие быстрорастворимые гранулированные составы азаперона содержат азаперон в количестве от 5 до 15% (мас./мас.); кислоту, выбранную из винной или лимонной кислоты, в количестве от 10 до 60% (мас./мас.) с обеспечением отношения азаперона к кислоте от 1:2 до 1:4 (мас./мас.); связующее, выбранное из мальтодекстрина, ГПМЦ или повидона, в количестве от 0,5 до 5%; необязательно, краситель в количестве от 0,01 до 0,10% (мас./мас.); наполнитель, выбранный из лактозы, моногидрата лактозы или маннита, в количестве, необходимом для доведения до 100% (мас./мас.). Количество азаперона в быстрорастворимых гранулированных составах согласно настоящему изобретению варьируется от 5 до 15% (мас./мас.). Практическое количество составляет 10% (мас./мас.). Количество кислоты, применяемое в быстрорастворимых гранулированных составах, таково, что отношение азаперона к кислоте варьируется от 1:2 до 1:4 (мас.). Это означает, что количество кислоты варьируется от 10 до 60% (мас./мас.) от количества азаперона. В одном из вариантов реализации отношение между азапероном и лимонной кислотой в быстрорастворимых гранулированных составах составляет 1:3. В другом варианте реализации отношение между азапероном и винной кислотой составляет 1:2. Быстрорастворимые гранулированные составы получают путем смешивания связующего с водой до получения однородного раствора, после чего следует введение необязательного красителя и распыление указанного раствора на порошкообразную смесь азаперона, кислоты и наполнителя в подходящем грануляторе с кипящим слоем. После распыления влажный гранулят высушивают в кипящем слое, высушенные гранулы просеивают, собирают в подходящий смеситель и перемешивают до однородности. Затем гранулят расфасовывают в подходящий контейнер. Быстрорастворимые гранулированные составы азаперона также можно получить с использованием методики влажной грануляции с большим усилием сдвига: смесь азаперона, кислоты и наполнителя смешивают при помощи сухого смешивания в грануляторе с большим усилием сдвига, после чего следует добавление по каплям водного раствора, содержащего связующее и необязательный краситель, и последующее смешивание в грануляторе с большим усилием сдвига до получения желаемых гранул. Затем указанные гранулы высушивают и просеивают. Примеры. 1) Составы. Состав 1: 2) Подготовка мягкой/жесткой воды. В исследованиях растворения применяли следующие два вида воды: мягкая вода/низкий рН с рН от 5,0 до 7,0 и 60 мг/л или менее карбоната кальция; жесткая вода/высокий рН с рН от 8,0 до 9,0 и от 180 до 350 мг/л карбоната кальция. Подготовку как мягкой, так и жесткой воды осуществляли в соответствии с руководствами, выпущенными CVMP в ЕМЕА/CVMP/540/03 Rev. 1, дата выпуска 15 апреля 2005 г. 3) Испытание на растворение. Испытание на растворение проводили следующим образом: 3 г гранул азаперона помещали в пустой лабораторный стакан объемом 1 л. Добавляли такое количество (т.е. 500 мл) мягкой или жесткой воды, чтобы получить концентрацию 600 мг/л азаперона (это концентрация до разбавления). Содержимое стакана перемешивали вручную при помощи стеклянной палочки со скоростью примерно 60 об/мин до полного растворения гранул, наблюдаемого невооруженным глазом. Растворение всех составов, описанных в части 1, наблюдалось в течение 5 мин как в мягкой, так и в жесткой воде. Величина рН растворяющей среды после полного растворения составляла от 3,1 до 3,6. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Быстрорастворимый гранулированный состав для введения азаперона сельскохозяйственным животным, содержащий азаперон; кислоту, выбранную из винной или лимонной кислоты; наполнитель, выбранный из лактозы, моногидрата лактозы или маннита; связующее, выбранное из мальтодекстрина, ГПМЦ или повидона,причем отношение азаперон:кислота составляет примерно от 1:2 и до примерно 1:4 (мас./мас.). 2. Состав по п.1, отличающийся тем, что указанная кислота представляет собой винную кислоту. 3. Состав по п.1 или 2, отличающийся тем, что указанный наполнитель представляет собой моногидрат лактозы. 4. Состав по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что указанное связующее представляет собой ГПМЦ. 5. Состав по любому из пп.1-4, дополнительно содержащий краситель. 6. Состав по п.1, содержащий азаперон в количестве примерно от 5 до примерно 15% (мас./мас.); кислоту, выбранную из винной или лимонной кислоты, в количестве примерно от 10 до примерно 60% (мас./мас.) таким образом, что отношение азаперон:кислота составляет примерно от 1:2 и до примерно 1:4 (мас./мас.); связующее, выбранное из мальтодекстрина, ГПМЦ или повидона, в количестве примерно от 0,5 до примерно 5% (мас./мас.); наполнитель, выбранный из лактозы, моногидрата лактозы или маннита, в количестве, необходимом для доведения до 100% (мас./мас.). 7. Состав по п.6, дополнительно содержащий краситель в количестве примерно от 0,01 до примерно 0,10% (мас./мас.). 8. Состав по п.7, содержащий азаперон в количестве примерно 10% (мас./мас.); винную кислоту в количестве примерно 20% (мас./мас.); моногидрат лактозы в количестве примерно 68,95% (мас./мас.); ГПМЦ 2910 15 мПас в количестве примерно 1% (мас./мас.); синий блестящий (133) в количестве примерно 0,05% (мас./мас.). 9. Способ введения животному состава по п.1, причем указанное введение осуществляют через систему подачи воды. 10. Способ предотвращения агрессивности и стресса у животного, включающий введение указанному животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества состава по п.1. 11. Способ улучшения показателей роста у животного, включающий введение животному, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества состава по п.1. 12. Способ уменьшения применения антибиотика у животного, включающий введение животному,нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества состава по п.1.